Trisekvens

Novo Nordisk


Østrogen-progestogen sekvenspreparat.

G03F B05 (Noretisteron, Østradiol)



TABLETTER, filmdrasjerte: Hver pakning inneholder 12 blå, 10 hvite og 6 røde tabletter. Hver blå tablett inneh.: Østradiolhemihydrat tilsv. østradiol 2 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Indigotin (E 132), titandioksid (E 171). Hver hvit tablett inneh.: Østradiolhemihydrat tilsv. østradiol 2 mg, noretisteronacetat 1 mg, laktose, hjelpestoffer. Hver rød tablett inneh.: Østradiolhemihydrat tilsv. østradiol 1 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Hormonell substitusjonsbehandling (HRT) mot symptomer på østrogenmangel hos postmenopausale kvinner minst 6 måneder etter siste menstruasjon. Osteoporoseprofylakse hos postmenopausale kvinner som har høy risiko for frakturer, og som ikke tåler andre legemidler godkjent for osteoporoseprofylakse eller der slike legemidler er kontraindisert. Erfaring med behandling av kvinner >65 år er begrenset.

Dosering

1 tablett pr. dag kontinuerlig i følgende rekkefølge: Østrogenbehandling (blå tabletter) i 12 dager etterfulgt av 10 dager med østrogen/progestogenbehandling (hvite tabletter) og 6 dager med østrogenbehandling (røde tabletter). Ved oppstart og ved fortsatt behandling av postmenopausale symptomer bør laveste effektive dose og korteste varighet brukes. En menstruasjonslignende blødning opptrer vanligvis når de røde tablettene tas. Etter inntak av den siste røde tabletten skal behandlingen fortsette neste dag med den første blå tabletten i ny pakning. Hos kvinner som ikke får HRT eller kvinner som går over fra et kontinuerlig kombinasjons-HRT-preparat, kan behandlingen starte på en hvilken som helst passende dag. Kvinner som går over fra en annen sekvensiell HRT-behandling bør starte dagen etter at forrige behandlingsregime er ferdig. Effekten på benmineraltettheten er doserelatert og beskyttelsen synes å være effektiv så lenge behandlingen fortsettes.
Glemt dose: Hvis pasienten har glemt å ta 1 tablett bør tabletten tas så snart som mulig innen de neste 12 timene. Hvis det har gått >12 timer, bør tabletten kastes. Forglemmelse av en dose kan øke sannsynligheten for gjennombruddsblødning og sporblødning.
Administrering: Tas oralt, fortrinnsvis på samme tid hver dag. Tas med et glass vann.

Kontraindikasjoner

Kjent, tidligere eller mistenkt brystkreft. Kjente, tidligere eller mistenkte østrogenavhengige maligne tumorer (f.eks. endometriekreft). Udiagnostisert genitalblødning. Ubehandlet endometriehyperplasi. Tidligere eller pågående venøs tromboembolisme (dyp venetrombose, lungeemboli). Aktiv eller tidligere arteriell tromboembolisk sykdom (f.eks. angina, hjerteinfarkt). Kjente trombofile sykdommer (f.eks. protein C-mangel, protein S-mangel eller antitrombinmangel). Akutt eller tidligere leversykdom der leverfunksjonstester ikke er normalisert. Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Porfyri.

Forsiktighetsregler

Ved behandling av postmenopausale symptomer, bør HRT bare startes hvis symptomene har negativ innvirkning på livskvaliteten. I alle tilfeller bør risiko kontra nytte vurderes grundig minst én gang pr. år og HRT bør bare fortsettes så lenge nytten oppveier risikoen. Informasjon vedrørende risikoen knyttet til HRT-behandling av prematur menopause er begrenset. Pga. lav absolutt risiko hos yngre kvinner kan likevel nytte-/risikobalansen være mer fordelaktig hos yngre enn hos eldre kvinner. En fullstendig anamnese (inkl. familieanamnese) og en nøye generell klinisk undersøkelse (inkl. underliv og bryst) bør foretas før behandlingen initieres eller gjeninnsettes. Under behandlingen bør pasienten følges opp rutinemessig. Kvinner bør rådes om hva slags forandringer i brystene som bør rapporteres til legen. Undersøkelser, inkl. egnet billeddiagnostikk, f.eks. mammografi, bør utføres iht. gjeldende screeningpraksis, og tilpasses den enkelte. Hvis noen av følgende tilstander er tilstede, har forekommet tidligere og/eller forverret seg under svangerskap eller tidligere hormonbehandling bør pasienten overvåkes nøye: Leiomyomer (uterine fibroider), endometriose, risikofaktorer for tromboembolisk sykdom, risikofaktorer for østrogenavhengige tumorer, f.eks. 1. grads arvelig disposisjon for brystkreft, hypertensjon, leversykdom (f.eks. leveradenom), diabetes mellitus med eller uten karkomplikasjoner, cholelithiasis, migrene eller sterk hodepine, systemisk lupus erythematosus, tidligere endometriehyperplasi, epilepsi, astma, otosklerose. Behandlingen bør avsluttes umiddelbart hvis en kontraindikasjon oppdages og i følgende situasjoner: Gulsott eller nedsatt leverfunksjon, signifikant økt blodtrykk, nye anfall av migrenelignende hodepine og graviditet. Endometriehyperplasi og karsinom: Langtids behandling med østrogener alene ved intakt uterus øker risikoen for endometriehyperplasi og karsinom. Tillegg av et progestogen syklisk i minst 10 dager pr. måned/28 dagers syklus eller kontinuerlig kombinert østrogen-progestogen-behandling hos ikke-hysterektomerte kvinner hindrer den økte risikoen som er forbundet med behandling med østrogen alene. Gjennombruddsblødning og sporblødning kan forekomme i løpet av de første behandlingsmånedene. Hvis gjennombruddsblødning eller sporblødning fortsetter etter de første behandlingsmånedene, begynner etter en tid med behandling, eller hvis blødningen vedvarer etter seponering av behandlingen, bør årsaken avklares. Dette kan inkludere endometriebiopsi for å utelukke endometriemalignitet. Brystkreft: Samlet informasjon viser økt risiko for brystkreft hos kvinner som tar østrogen-progestogenkombinasjoner eller HRT med østrogen alene, og at risikoen er avhengig av varighet av HRT. Studier er overensstemmende mht. økt risiko for brystkreft hos kvinner som får østrogen-progestogenkombinasjoner som HRT. Den økte risikoen viser seg etter ca. 3 (1-4) års bruk, og reduseres etter avsluttet behandling. Tid til baseline avhenger av varighet av tidligere HRT-bruk. Ved varighet >5 år kan risikoen vedvare i ≥10 år. HRT, spesielt østrogen-progestogen kombinasjonsbehandling, øker tettheten på mammografibildene, noe som kan ha negativ påvirkning på den radiologiske påvisningen av brystkreft. Ovariekreft: Epidemiologiske funn fra en stor metaanalyse antyder noe økt risiko hos kvinner som bruker HRT med østrogen alene eller østrogen-progestogen i kombinasjon. Økt risiko vises innen 5 års bruk, og avtar over tid etter at behandlingen er avsluttet. Noen andre studier antyder at bruk av kombinasjons-HRT kan være forbundet med lik eller noe lavere risiko. Venøs tromboembolisme: HRT er forbundet med en høyere risiko (1,3-3 ganger) for å utvikle venøs tromboembolisme (VTE), dvs. dyp venetrombose eller lungeemboli. Forekomsten av et slikt tilfelle er mer sannsynlig i det første behandlingsåret. Pasienter med kjente trombofile tilstander har økt risiko for VTE, og HRT kan øke risikoen ytterligere. HRT er derfor kontraindisert hos disse. Hvis pasienten må immobiliseres i lengre tid etter elektiv kirurgi, anbefales midlertidig avbrudd i HRT-behandlingen, i 4-6 uker før inngrepet. Behandlingen bør ikke gjenopptas før kvinnen er fullstendig mobil igjen. HRT er kontraindisert ved familiær trombofil tilstand, som har gitt seg utslag i venøs tromboembolisme hos et familiemedlem, eller ved alvorlig koagulasjonsdefekt (f.eks. antitrombinmangel, protein S-mangel, protein C-mangel eller kombinasjon av defekter). For kvinner som allerede får kronisk antikoagulasjonsbehandling kreves grundig nytte-/risikovurdering ved bruk av HRT. Pasienten bør rådes til umiddelbart å kontakte lege ved mulige symptomer på tromboemboli (f.eks. smertefull hevelse i et ben, plutselig brystsmerte, dyspné). Koronar arteriesykdom: Det foreligger ingen bevis fra studier mht. beskyttelse mot hjerteinfarkt hos kvinner med eller uten eksisterende koronar arteriell sykdom, som fikk østrogen-progestogenkombinasjoner eller østrogen alene. Relativ risiko for koronar arteriesykdom ved bruk av østrogen-progestogenkombinasjoner er svakt økt. Absolutt risiko for koronar arteriesykdom ved basislinje er svært aldersavhengig, og antall ekstra tilfeller av koronar arteriesykdom pga. østrogen-progestogenbruk er svært lav hos friske kvinner nær menopausen, men vil øke med økende alder. Iskemisk slag: Østrogen-progestogenkombinasjoner og behandling med østrogen alene er forbundet med opptil 1,5 × økt risiko for iskemisk slag. Relativ risiko forandres ikke med alder eller tid etter menopause. Risiko for slag ved basislinje er likevel svært aldersavhengig, og total risiko for slag ved HRT-bruk vil øke med alderen. Andre tilstander: Østrogener kan gi væskeretensjon, og pasienter med kardial eller renal dysfunksjon bør derfor overvåkes nøye. Kvinner med tidligere hypertriglyseridemi bør følges nøye, da sjeldne tilfeller av forhøyede plasmatriglyseridnivåer har ført til pankreatitt. Østrogener øker tyreoidbindende globulin (TBG), som gir økt sirkulerende totalt thyreoideahormon. Opptak av T3-resin reduseres, noe som reflekterer forhøyet TGB. Konsentrasjonene av fritt T4 og T3 er uforandret. Andre bindende proteiner, som kortikoidbindende globulin (CBG) og kjønnshormonbindende globulin (SHBG), kan være forhøyet i serum, og gi økte konsentrasjoner av hhv. sirkulerende kortikosteroider og kjønnshormoner. Andre plasmaproteiner kan økes (angiotensinogen-/reninsubstrat, α1-antitrypsin, ceruloplasmin). HRT-bruk forbedrer ikke kognitiv funksjon. Det er noe evidens for økt risiko for sannsynlig demens hos kvinner som starter behandling med kontinuerlig kombinert HRT eller HRT med østrogen alene etter fylte 65 år. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (lapp-laktasemangel) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Metabolismen av østrogener og progestogener kan økes ved samtidig inntak av substanser som induserer legemiddelmetaboliserende enzymer, spesielt CYP450, slik som antiepileptika (f.eks. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) og antiinfektiver (f.eks. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir, telaprevir og nelfinavir har induserende virkning på steroider. Urtepreparater som inneholder johannesurt (prikkperikum) kan indusere metabolismen av østrogener og progestogener. Klinisk kan en økt metabolisme av østrogener og progestogener gi nedsatt effekt og forandringer av den uterine blødningsprofil. Det er sett redusert østradiolnivå ved samtidig bruk av antibiotika (f.eks. penicilliner og tetrasykliner). Legemidler som hemmer aktiviteten til mikrosomale leverenzymer, f.eks. ketokonazol, kan øke de sirkulerende nivåene av de aktive substansene i preparatet. Samtidig administrering av ciklosporin kan gi økte blodnivåer av ciklosporin, kreatinin og transaminaser, pga. redusert ciklosporinmetabolisme i lever. Visse laboratorietester kan påvirkes av østrogenbehandling, slik som glukosetoleransetest eller thyreoideafunksjonstest.

Graviditet, amming og fertilitet

Preparatet er ikke indisert ved graviditet eller amming. Ved graviditet skal behandlingen avsluttes umiddelbart.

 

Bivirkninger

Vanligst rapportert (10-20%) er vaginale blødninger og smerter/ømhet i brystene.

Observert i kliniske studier

Organklasse Bivirkning
Gastrointestinale
Vanlige Abdominal distensjon/magebesvær, kvalme, magesmerte
Mindre vanlige Flatulens/oppblåsthet
Generelle
Vanlige Perifert ødem
Mindre vanlige Ineffektivt legemiddel
Hud
Mindre vanlige Alopesi, hirsutisme/akne, kløe/urticaria
Immunsystemet
Mindre vanlige Overfølsomhet
Infeksiøse
Vanlige Genital candidiasis/vaginitt
Kar
Mindre vanlige Overflatisk tromboflebitt
Sjeldne Dyp tromboflebitt, lungeembolus
Kjønnsorganer/bryst
Svært vanlige Smerter/ømhet i brystene1, uregelmessig menstruasjon/menoragi1
Vanlige Brystødem/forstørrede bryster, forstørrelse/tilbakefall av uterine leiomyomer, uterint leiomyom
Mindre vanlige Dysmenoré, endometriehyperplasi
Muskel-skjelettsystemet
Vanlige Kramper i leggene, ryggsmerter
Nevrologiske
Vanlige Hodepine, migrene/forverret migrene
Psykiske
Vanlige Depresjon/forverring av depresjon
Mindre vanlige Nervøsitet
Stoffskifte/ernæring
Vanlige Væskeretensjon
Undersøkelser
Vanlige Økt vekt

1Forekommer fortrinnsvis de første behandlingsmånedene.

Observert i kliniske studier

Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Kjønnsorganer/bryst Smerter/ømhet i brystene1, uregelmessig menstruasjon/menoragi1
Vanlige
Gastrointestinale Abdominal distensjon/magebesvær, kvalme, magesmerte
Generelle Perifert ødem
Infeksiøse Genital candidiasis/vaginitt
Kjønnsorganer/bryst Brystødem/forstørrede bryster, forstørrelse/tilbakefall av uterine leiomyomer, uterint leiomyom
Muskel-skjelettsystemet Kramper i leggene, ryggsmerter
Nevrologiske Hodepine, migrene/forverret migrene
Psykiske Depresjon/forverring av depresjon
Stoffskifte/ernæring Væskeretensjon
Undersøkelser Økt vekt
Mindre vanlige
Gastrointestinale Flatulens/oppblåsthet
Generelle Ineffektivt legemiddel
Hud Alopesi, hirsutisme/akne, kløe/urticaria
Immunsystemet Overfølsomhet
Kar Overflatisk tromboflebitt
Kjønnsorganer/bryst Dysmenoré, endometriehyperplasi
Psykiske Nervøsitet
Sjeldne
Kar Dyp tromboflebitt, lungeembolus

1Forekommer fortrinnsvis de første behandlingsmånedene.

Erfaring etter markedsføring

Organklasse Bivirkning
Gastrointestinale
Svært sjeldne Dyspepsi, oppkast
Hjerte
Svært sjeldne Hjerteinfarkt
Hud
Svært sjeldne Angioødem, seboré, utslett
Immunsystemet
Svært sjeldne Generaliserte overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. anafylaktisk reaksjon/sjokk)
Kar
Svært sjeldne Forverret hypertensjon
Kjønnsorganer/bryst
Svært sjeldne Vulvovaginal kløe
Lever/galle
Svært sjeldne Galleblæresykdom, gallestein (inkl. forverring/tilbakefall av gallestein)
Nevrologiske
Svært sjeldne Hjerneslag, svimmelhet
Psykiske
Svært sjeldne Angst, insomni, redusert/økt libido
Svulster/cyster
Svært sjeldne Endometriekreft
Undersøkelser
Svært sjeldne Redusert vekt, økt blodtrykk
Øye
Svært sjeldne Synsforstyrrelse

Erfaring etter markedsføring

Frekvens Bivirkning
Svært sjeldne
Gastrointestinale Dyspepsi, oppkast
Hjerte Hjerteinfarkt
Hud Angioødem, seboré, utslett
Immunsystemet Generaliserte overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. anafylaktisk reaksjon/sjokk)
Kar Forverret hypertensjon
Kjønnsorganer/bryst Vulvovaginal kløe
Lever/galle Galleblæresykdom, gallestein (inkl. forverring/tilbakefall av gallestein)
Nevrologiske Hjerneslag, svimmelhet
Psykiske Angst, insomni, redusert/økt libido
Svulster/cyster Endometriekreft
Undersøkelser Redusert vekt, økt blodtrykk
Øye Synsforstyrrelse
Andre bivirkninger rapportert ved østrogen-/progestogenbehandling Kloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulær purpura, mulig demens >65 år.
Chloasma, erythema multiforme, erythema nodusum, vaskulær purpura, mulig demens >65 år.
Andre bivirkninger rapportert ved østrogen-/progestogenbehandling Kloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulær purpura, mulig demens >65 år.
Chloasma, erythema multiforme, erythema nodusum, vaskulær purpura, mulig demens >65 år.

Økning i risiko

Brystkreft: I gjennomsnitt vil 13-17 av 1000 kvinner (50-54 år) som ikke bruker HRT få diagnosen brystkreft i løpet av en 5-årsperiode; for kvinner 50 år som bruker HRT med østrogen-progestogen i 5 år er det sett 4-8 ekstra tilfeller. I gjennomsnitt vil 27 av 1000 kvinner (50-59 år) som ikke bruker HRT få diagnosen brystkreft i løpet av en 10-årsperiode; for kvinner 50 år som bruker HRT med østrogen-progestogen i 10 år er det sett 21 ekstra tilfeller. Se for øvrig SPC. Endometriekreft: Risikoen er ca. 5 for hver 1000 kvinner med uterus, som ikke bruker HRT. Ved intakt uterus anbefales ikke bruk av østrogen alene pga. økt risiko for endometriekreft. Det er ikke sett økt risiko i studier ved bruk av kombinasjons-HRT i 5 år. Venøs tromboembolisme: 4-7 av 1000 kvinner (50-59 år) som ikke bruker HRT, kan få VTE over en periode på 5 år. Av 1000 kvinner (50-59 år) som bruker østrogen-progestogen kombinasjons-HRT er det sett 5 ekstra tilfeller i løpet av en 5 års periode. Se Forsiktighetsregler. Iskemisk slag: 8 av 1000 kvinner (50-59 år) som ikke bruker HRT kan få slag. Av 1000 kvinner (50-59 år) som bruker HRT er det sett 3 ekstra tilfeller i løpet av en 5 års periode. Se Forsiktighetsregler. Ovariekreft: 2 av 2000 kvinner (50-54 år) som ikke bruker HRT kan få ovariekreft over en 5 års periode. Av 2000 kvinner (50-54 år) som bruker HRT er det sett 1 ekstra tilfelle over en 5 års periode. Se Forsiktighetsregler. Koronar arteriesykdom: Risikoen er svakt økt hos brukere av østrogen-progestogen kombinasjons-HRT >60 år. Se Forsiktighetsregler.

Økning i risiko

Brystkreft: I gjennomsnitt vil 13-17 av 1000 kvinner (50-54 år) som ikke bruker HRT få diagnosen brystkreft i løpet av en 5-årsperiode; for kvinner 50 år som bruker HRT med østrogen-progestogen i 5 år er det sett 4-8 ekstra tilfeller. I gjennomsnitt vil 27 av 1000 kvinner (50-59 år) som ikke bruker HRT få diagnosen brystkreft i løpet av en 10-årsperiode; for kvinner 50 år som bruker HRT med østrogen-progestogen i 10 år er det sett 21 ekstra tilfeller. Se for øvrig SPC. Endometriekreft: Risikoen er ca. 5 for hver 1000 kvinner med uterus, som ikke bruker HRT. Ved intakt uterus anbefales ikke bruk av østrogen alene pga. økt risiko for endometriekreft. Det er ikke sett økt risiko i studier ved bruk av kombinasjons-HRT i 5 år. Venøs tromboembolisme: 4-7 av 1000 kvinner (50-59 år) som ikke bruker HRT, kan få VTE over en periode på 5 år. Av 1000 kvinner (50-59 år) som bruker østrogen-progestogen kombinasjons-HRT er det sett 5 ekstra tilfeller i løpet av en 5 års periode. Se Forsiktighetsregler. Iskemisk slag: 8 av 1000 kvinner (50-59 år) som ikke bruker HRT kan få slag. Av 1000 kvinner (50-59 år) som bruker HRT er det sett 3 ekstra tilfeller i løpet av en 5 års periode. Se Forsiktighetsregler. Ovariekreft: 2 av 2000 kvinner (50-54 år) som ikke bruker HRT kan få ovariekreft over en 5 års periode. Av 2000 kvinner (50-54 år) som bruker HRT er det sett 1 ekstra tilfelle over en 5 års periode. Se Forsiktighetsregler. Koronar arteriesykdom: Risikoen er svakt økt hos brukere av østrogen-progestogen kombinasjons-HRT >60 år. Se Forsiktighetsregler.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Kvalme og oppkast.
Behandling: Symptomatisk.

Egenskaper

Klassifisering: Trefasisk kontinuerlig sekvensielt kombinasjonspreparat. Preparatet består av 17-β-østradiol som er kjemisk og biologisk identisk med endogent humant østradiol samt progestogenet noretisteronacetat i behandlingens annen fase.
Virkningsmekanisme: Substituerer redusert østrogenproduksjon, forebygger bentap etter menopausen. Noretisteronacetat reduserer risikoen for østrogenindusert endometriehyperplasi. Lindring av menopausale symptomer oppnås i løpet av de første få ukers behandling.
Absorpsjon: Mikronisert østradiol absorberes raskt, Tmax nås innen 6 timer. Noretisteronacetat absorberes raskt, Tmax nås innen 1 time.
Proteinbinding: Ca. 37% bindes til kjønnshormonbindende globulin (SHBG), 61% til albumin.
Halveringstid: Ca. 18 timer for østradiol i plasma, terminal t1/2 for noretisteronacetat ca. 10 timer.
Metabolisme: Østradiol: Hovedsakelig i lever og tarm, men også i målorganene. Noretisteronacetat: Lever og tarm.
Utskillelse: Østrogener: Via galle (enterohepatisk sirkulasjon), hovedsakelig i urin (inaktiv form). Noretisteronacetat: I urin (som sulfat- eller glukuronidkonjugater).

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Trisekvens, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
3 × 28 stk. (kalenderpakn.)
511303
Blå resept
-
182,80 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 21.12.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

04.09.2020