PULVER TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 1 g og 5 g: Hvert hetteglass inneh.: Treosulfan 1 g, resp. 5 g.
Indikasjoner
I kombinasjon med fludarabin som del av forbehandling (kondisjonering) før allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (alloHSCT) hos voksne med malign eller ikke‑malign sykdom, og hos pediatriske pasienter >1 måned med malign sykdom.Dosering
Administrering av treosulfan skal overvåkes av lege med erfaring med forbehandling etterfulgt av alloHSCT.Malign sykdom: Voksne: Treosulfan gis i kombinasjon med fludarabin. Anbefalt dose og administreringsplan: Treosulfan 10 g/m2 kroppsoverflate (BSA) pr. døgn gis som en 2 timers i.v. infusjon, i 3 påfølgende dager (dag ‑4, ‑3, ‑2) før stamcelleinfusjon (dag 0). Total treosulfandose er 30 g/m2. Fludarabin 30 mg/m2 pr. døgn gis som en 0,5 timers i.v. infusjon, i 5 påfølgende dager (dag -7, -6, -5, -4, -3) før stamcelleinfusjon (dag 0). Total fludarabindose er 150 mg/m2. Treosulfan skal gis før fludarabin på dag ‑4, ‑3, ‑2 (FT10-regime). Barn og ungdom: Treosulfan gis i kombinasjon med fludarabin, med tiotepa (intensivert regime; FT10‑14TT-regime) eller uten tiotepa (FT10‑14-regime). Anbefalt dose og administreringsplan: Treosulfan 10‑14 g/m2 pr. døgn gis som en 2 timers i.v. infusjon, i 3 påfølgende dager (dag ‑6, ‑5, ‑4) før stamcelleinfusjon (dag 0). Total treosulfandose er 30‑42 g/m2. Treosulfandosen skal tilpasses pasientens kroppsoverflate som følger:
Kroppsoverflate (m2) | Treosulfandose (g/m2) |
|---|---|
≤0,5 | 10 |
>0,5-1 | 12 |
>1 | 14 |
Ikke-malign sykdom: Voksne: Treosulfan gis i kombinasjon med fludarabin med eller uten tiotepa. Anbefalt dose og administreringsplan: Treosulfan 14 g/m2 pr. døgn gis som en 2 timers i.v. infusjon, i 3 påfølgende dager (dag ‑6, ‑5, ‑4) før stamcelleinfusjon (dag 0). Total treosulfandose er 42 g/m2. Fludarabin 30 mg/m2 pr. døgn gis som en 0,5 timers i.v. infusjon, i 5 påfølgende dager (dag ‑6, ‑5, ‑4, ‑3, ‑2) før stamcelleinfusjon (dag 0). Total fludarabindose er 150 mg/m2. Treosulfan skal gis før fludarabin på dag ‑6, ‑5, ‑4 (FT14-regime). Tiotepa 5 mg/kg gis 2 ganger daglig, som 2 i.v. infusjoner over 2-4 timer på dag ‑2 før stamcelleinfusjon (dag 0).
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt
funksjon, men treosulfan er kontraindisert ved alvorlig nedsatt funksjon. Spedbarn <1 måned: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre: Ingen dosejustering nødvendig.
Tilberedning/Håndtering: For instruksjon om rekonstituering, se pakningsvedlegg.
Inhalasjon og kontakt med hud/slimhinner skal unngås. Gravide skal
ikke håndtere dette legemidlet. En sikker teknikk for i.v. administrering
skal brukes for å unngå ekstravasasjon.
Administrering: Treosulfan er til i.v. bruk som en 2 timers infusjon. Skal
ikke blandes med andre legemidler, da uforlikelighet ikke er studert.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet for virkestoffet. Aktiv, ikke-kontrollert infeksjonssykdom. Alvorlig samtidig nedsatt hjerte-, lunge-, lever- eller nyrefunksjon. Fanconis anemi og andre DNA-reparasjonsforstyrrelser. Graviditet (se Graviditet, amming og fertilitet). Administrering av levende vaksiner.Forsiktighetsregler
Benmargshemming: Uttalt benmargshemming med pancytopeni er ønsket terapeutisk effekt av treosulfanbasert forbehandling, og oppstår hos alle pasienter. Det er derfor anbefalt å overvåke blodbildet hyppig inntil bedring av det hematopoetiske systemet. I faser med alvorlig nøytropeni (median varighet av nøytropen periode er 14‑17,5 dager hos voksne og 21‑24 dager hos barn og ungdom) er risikoen for infeksjon økt. Profylaktisk eller empirisk antiinfeksjonsbehandling (bakteriell, viral, mykotisk) bør derfor overveies. Vekstfaktorer (G‑CSF, GM‑CSF), trombocytter og/eller erytrocytter bør gis hvis indisert. Sekundær malignitet: Sekundær malignitet er en velkjent komplikasjon hos langtidsoverlevende etter alloHSCT. I hvilken grad treosulfan bidrar til dette er ukjent. Risiko for sekundær malignitet bør forklares til pasienten. Treosulfan er klassifisert som et humant karsinogen. Mukositt: Oral mukositt (inkl. høy alvorlighetsgrad) er en svært vanlig bivirkning av treosulfanbasert forbehandling etterfulgt av alloHSCT. Bruk av mukosittprofylakse (f.eks. topikale antimikrobielle midler, barrierebeskyttelse, is og adekvat oralhygiene) er anbefalt. Vaksiner: Se Interaksjoner. Fertilitet: Se Graviditet, amming og fertilitet. Barn: Krampeanfall: Krampeanfall er sett hos spedbarn (≤4 måneder) med primær immunsvikt etter forbehandling med treosulfan i kombinasjon med fludarabin eller syklofosfamid. Spedbarn ≤4 måneder skal derfor overvåkes for tegn på nevrologiske bivirkninger. Selv om det ikke kan bevises at treosulfan var årsaken, kan bruk av klonazepamprofylakse vurderes hos barn <1 år. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Det er en signifikant sammenheng mellom alder og respirasjonstoksisitet hos barn som får treosulfanbasert forbehandling. Barn <1 år (hovedsakelig ikke‑malign sykdom, spesielt immunsvikt) fikk mer respirasjonstoksisitet av grad 3/4, muligens pga. lungeinfeksjoner som allerede forelå før oppstart av forbehandling. Bleieutslett: Bleieutslett kan forekomme hos små barn pga. utskillelse av treosulfan i urin. Bleier skal derfor byttes ofte de første 6-8 timene etter hver treosulfaninfusjon. Ekstravasasjon: Treosulfan kan gi irritasjon. I.v. administrering skal foretas ved bruk av en sikker teknikk. Ved mistanke om ekstravasasjon skal generelle sikkerhetstiltak iverksettes. Ingen spesifikke tiltak er vist å kunne anbefales. Bilkjøring og bruk av maskiner: Moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det er sannsynlig at visse bivirkninger, slik som kvalme, oppkast og svimmelhet, kan påvirke disse funksjonene.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Seksuelt aktive menn og kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og opptil 6 måneder etter behandling.Graviditet: Ingen humane data. Dyrestudier er utilstrekkelige
mht. reproduksjonstoksisitet. Kontraindisert ved graviditet.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Amming skal
opphøre ved treosulfanbehandling.
Fertilitet: Treosulfan kan redusere fertilitet hos menn
og kvinner. Det anbefales at menn som behandles med treosulfan ikke
forsøker å bli fedre under og opptil 6 måneder etter behandling,
og at de får rådgivning om kryokonservering av sædceller før behandling,
pga. mulighet for irreversibel infertilitet. Treosulfan kan medføre
ovariehemming og amenoré med menopausale symptomer hos premenopausale
kvinner.
Bivirkninger
Voksne
| Organklasse | Bivirkning |
| Blod/lymfe | |
| Svært vanlige | Benmargssuppresjon, febril nøytropeni, pancytopeni |
| Gastrointestinale | |
| Svært vanlige | Abdominalsmerte, diaré, kvalme, oppkast, stomatitt/mukositt |
| Vanlige | Dysfagi, dyspepsi, forstoppelse, gastritt, orale smerter |
| Mindre vanlige | Abdominal distensjon, blødning i munnen, munntørrhet, øsofageal eller gastrointestinal smerte |
| Ukjent frekvens | Anal inflammasjon, gastrointestinal blødning, nøytropen kolitt, sår i munnen, øsofagitt |
| Generelle | |
| Svært vanlige | Astenitilstander (fatigue, asteni, letargi) |
| Vanlige | Feber5, frysninger, ødem |
| Mindre vanlige | Ikke-kardiell brystsmerte, smerte |
| Ukjent frekvens | Kuldefølelse, reaksjon på injeksjonsstedet |
| Hjerte | |
| Vanlige | Arytmi (f.eks. atrieflimmer, sinusarytmi) |
| Ukjent frekvens | Hjerteinfarkt, hjertestans, hjertesvikt, perikardeffusjon |
| Hud | |
| Vanlige | Alopesi, erytem, kløe, makulopapuløst utslett, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, purpura |
| Mindre vanlige | Akneiform dermatitt, erythema multiforme, hyperhidrose, utslett |
| Ukjent frekvens | Dermatitt, generalisert erytem, hudnekrose eller sår, hyperpigmentering av hud4, tørr hud |
| Immunsystemet | |
| Vanlige | Overfølsomhet |
| Infeksiøse | |
| Svært vanlige | Infeksjoner (bakterie, virus, sopp) |
| Vanlige | Sepsis1 |
| Ukjent frekvens | Septisk sjokk3 |
| Kar | |
| Vanlige | Flushing, hypertensjon |
| Mindre vanlige | Hematom, hypotensjon |
| Ukjent frekvens | Blødning, embolus |
| Lever/galle | |
| Mindre vanlige | Hepatotoksisitet, venookklusiv leversykdom |
| Ukjent frekvens | Hepatomegali, leversmerte, leversvikt |
| Luftveier | |
| Vanlige | Dyspné, epistakse |
| Mindre vanlige | Faryngeal eller laryngeal inflammasjon, hikke, hoste, larynkssmerter, pleuraeffusjon, pneumonitt |
| Ukjent frekvens | Dysfoni, hypoksi, orofaryngeal smerte |
| Muskel-skjelettsystemet | |
| Vanlige | Artralgi, myalgi, ryggsmerter, skjelettsmerter, smerte i ekstremitet |
| Ukjent frekvens | Muskelsvakhet |
| Nevrologiske | |
| Vanlige | Hodepine, svimmelhet |
| Mindre vanlige | Perifer sensorisk nevropati |
| Ukjent frekvens | Ekstrapyramidale forstyrrelser, encefalopati, intrakraniell blødning, parestesi, synkope |
| Nyre/urinveier | |
| Vanlige | Akutt nyreskade, hematuri |
| Ukjent frekvens | Cystitt3, dysuri, nyresvikt |
| Psykiske | |
| Vanlige | Insomni |
| Mindre vanlige | Forvirringstilstand |
| Ukjent frekvens | Agitasjon |
| Stoffskifte/ernæring | |
| Vanlige | Redusert appetitt |
| Mindre vanlige | Hyperglykemi |
| Ukjent frekvens | Acidose2, elektrolyttubalanse, nedsatt glukosetoleranse |
| Svulster/cyster | |
| Ukjent frekvens | Behandlingsrelatert sekundær malignitet |
| Undersøkelser | |
| Svært vanlige | Økt bilirubin |
| Vanlige | Redusert vekt, økt CRP, økt alkalisk fosfatase i blod, økt vekt, økt γ-GT, økte transaminaser (ALAT/ASAT) |
| Ukjent frekvens | Økt kreatinin i blod, økt laktatdehydrogenase i blod |
| Øye | |
| Ukjent frekvens | Tørre øyne |
Voksne
| Frekvens | Bivirkning |
| Svært vanlige | |
| Blod/lymfe | Benmargssuppresjon, febril nøytropeni, pancytopeni |
| Gastrointestinale | Abdominalsmerte, diaré, kvalme, oppkast, stomatitt/mukositt |
| Generelle | Astenitilstander (fatigue, asteni, letargi) |
| Infeksiøse | Infeksjoner (bakterie, virus, sopp) |
| Undersøkelser | Økt bilirubin |
| Vanlige | |
| Gastrointestinale | Dysfagi, dyspepsi, forstoppelse, gastritt, orale smerter |
| Generelle | Feber5, frysninger, ødem |
| Hjerte | Arytmi (f.eks. atrieflimmer, sinusarytmi) |
| Hud | Alopesi, erytem, kløe, makulopapuløst utslett, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, purpura |
| Immunsystemet | Overfølsomhet |
| Infeksiøse | Sepsis1 |
| Kar | Flushing, hypertensjon |
| Luftveier | Dyspné, epistakse |
| Muskel-skjelettsystemet | Artralgi, myalgi, ryggsmerter, skjelettsmerter, smerte i ekstremitet |
| Nevrologiske | Hodepine, svimmelhet |
| Nyre/urinveier | Akutt nyreskade, hematuri |
| Psykiske | Insomni |
| Stoffskifte/ernæring | Redusert appetitt |
| Undersøkelser | Redusert vekt, økt CRP, økt alkalisk fosfatase i blod, økt vekt, økt γ-GT, økte transaminaser (ALAT/ASAT) |
| Mindre vanlige | |
| Gastrointestinale | Abdominal distensjon, blødning i munnen, munntørrhet, øsofageal eller gastrointestinal smerte |
| Generelle | Ikke-kardiell brystsmerte, smerte |
| Hud | Akneiform dermatitt, erythema multiforme, hyperhidrose, utslett |
| Kar | Hematom, hypotensjon |
| Lever/galle | Hepatotoksisitet, venookklusiv leversykdom |
| Luftveier | Faryngeal eller laryngeal inflammasjon, hikke, hoste, larynkssmerter, pleuraeffusjon, pneumonitt |
| Nevrologiske | Perifer sensorisk nevropati |
| Psykiske | Forvirringstilstand |
| Stoffskifte/ernæring | Hyperglykemi |
| Ukjent frekvens | |
| Gastrointestinale | Anal inflammasjon, gastrointestinal blødning, nøytropen kolitt, sår i munnen, øsofagitt |
| Generelle | Kuldefølelse, reaksjon på injeksjonsstedet |
| Hjerte | Hjerteinfarkt, hjertestans, hjertesvikt, perikardeffusjon |
| Hud | Dermatitt, generalisert erytem, hudnekrose eller sår, hyperpigmentering av hud4, tørr hud |
| Infeksiøse | Septisk sjokk3 |
| Kar | Blødning, embolus |
| Lever/galle | Hepatomegali, leversmerte, leversvikt |
| Luftveier | Dysfoni, hypoksi, orofaryngeal smerte |
| Muskel-skjelettsystemet | Muskelsvakhet |
| Nevrologiske | Ekstrapyramidale forstyrrelser, encefalopati, intrakraniell blødning, parestesi, synkope |
| Nyre/urinveier | Cystitt3, dysuri, nyresvikt |
| Psykiske | Agitasjon |
| Stoffskifte/ernæring | Acidose2, elektrolyttubalanse, nedsatt glukosetoleranse |
| Svulster/cyster | Behandlingsrelatert sekundær malignitet |
| Undersøkelser | Økt kreatinin i blod, økt laktatdehydrogenase i blod |
| Øye | Tørre øyne |
Barn og ungdom
| Organklasse | Bivirkning |
| Blod/lymfe | |
| Svært vanlige | Benmargssuppresjon, pancytopeni |
| Ukjent frekvens | Febril nøytropeni |
| Gastrointestinale | |
| Svært vanlige | Abdominalsmerte, diaré, kvalme, oppkast, stomatitt/mukositt |
| Vanlige | Dysfagi, orale smerter |
| Ukjent frekvens | Anal inflammasjon, dyspepsi, forstoppelse, gastrointestinal smerte, nøytropen kolitt, proktitt |
| Generelle | |
| Svært vanlige | Feber3 |
| Ukjent frekvens | Fatigue, frysninger, smerte |
| Hud | |
| Svært vanlige | Kløe |
| Vanlige | Alopesi, eksfoliativ dermatitt, erytem, hudsmerte, hyperpigmentering av hud2, makulopapuløst utslett, utslett |
| Ukjent frekvens | Akneiform dermatitt, bleieutslett1, bulløs dermatitt, erythema multiforme, hudsår, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, urticaria |
| Infeksiøse | |
| Svært vanlige | Infeksjoner (bakterie, virus, sopp) |
| Kar | |
| Ukjent frekvens | Hypertensjon, hypotensjon, kapillærlekkasjesyndrom |
| Kjønnsorganer/bryst | |
| Ukjent frekvens | Skrotalt erytem |
| Lever/galle | |
| Ukjent frekvens | Hepatomegali, hepatotoksisitet, venookklusiv leversykdom |
| Luftveier | |
| Vanlige | Epistakse, orofaryngeal smerte |
| Ukjent frekvens | Hypoksi |
| Muskel-skjelettsystemet | |
| Ukjent frekvens | Smerte i ekstremitet |
| Nevrologiske | |
| Ukjent frekvens | Hodepine, krampeanfall, parestesi |
| Nyre/urinveier | |
| Ukjent frekvens | Akutt nyreskade, ikke-infeksiøs cystitt, nyresvikt |
| Stoffskifte/ernæring | |
| Ukjent frekvens | Alkalose, elektrolyttubalanse, hypomagnesemi |
| Svulster/cyster | |
| Ukjent frekvens | Behandlingsrelatert sekundær malignitet1 |
| Undersøkelser | |
| Vanlige | Økt bilirubin, økte transaminaser (ALAT/ASAT) |
| Ukjent frekvens | Økt γ-GT |
| Øye | |
| Ukjent frekvens | Konjunktival blødning, tørre øyne |
Barn og ungdom
| Frekvens | Bivirkning |
| Svært vanlige | |
| Blod/lymfe | Benmargssuppresjon, pancytopeni |
| Gastrointestinale | Abdominalsmerte, diaré, kvalme, oppkast, stomatitt/mukositt |
| Generelle | Feber3 |
| Hud | Kløe |
| Infeksiøse | Infeksjoner (bakterie, virus, sopp) |
| Vanlige | |
| Gastrointestinale | Dysfagi, orale smerter |
| Hud | Alopesi, eksfoliativ dermatitt, erytem, hudsmerte, hyperpigmentering av hud2, makulopapuløst utslett, utslett |
| Luftveier | Epistakse, orofaryngeal smerte |
| Undersøkelser | Økt bilirubin, økte transaminaser (ALAT/ASAT) |
| Ukjent frekvens | |
| Blod/lymfe | Febril nøytropeni |
| Gastrointestinale | Anal inflammasjon, dyspepsi, forstoppelse, gastrointestinal smerte, nøytropen kolitt, proktitt |
| Generelle | Fatigue, frysninger, smerte |
| Hud | Akneiform dermatitt, bleieutslett1, bulløs dermatitt, erythema multiforme, hudsår, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, urticaria |
| Kar | Hypertensjon, hypotensjon, kapillærlekkasjesyndrom |
| Kjønnsorganer/bryst | Skrotalt erytem |
| Lever/galle | Hepatomegali, hepatotoksisitet, venookklusiv leversykdom |
| Luftveier | Hypoksi |
| Muskel-skjelettsystemet | Smerte i ekstremitet |
| Nevrologiske | Hodepine, krampeanfall, parestesi |
| Nyre/urinveier | Akutt nyreskade, ikke-infeksiøs cystitt, nyresvikt |
| Stoffskifte/ernæring | Alkalose, elektrolyttubalanse, hypomagnesemi |
| Svulster/cyster | Behandlingsrelatert sekundær malignitet1 |
| Undersøkelser | Økt γ-GT |
| Øye | Konjunktival blødning, tørre øyne |
For beskrivelse av utvalgte bivirkninger, se SPC.
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: Viktigste toksiske effekt er uttalt myeloablasjon og pancytopeni.
I tillegg kan acidose, hudtoksisitet, kvalme, oppkast og gastritt
oppstå. I fravær av hematopoetisk stamcelletransplantasjon vil anbefalt
treosulfandose utgjøre en overdosering.
Behandling: Hematologisk status skal overvåkes nøye og intensive symptomatiske
tiltak iverksettes hvis klinisk indisert.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Treosulfan er et prodrug til et bifunksjonelt alkyleringsmiddel
med cytotoksisk aktivitet overfor forstadier til hematopoetiske celler.
Treosulfan omdannes spontant til et monoepoksidintermediat og L‑diepoksybutan.
Epoksidene som dannes alkylerer nukleofile sentre i DNA, og kan indusere
DNA-kryssbindinger som gir stamcellereduserende og antineoplastisk
effekt. Immunsuppressiv effekt skyldes toksisitet overfor primitive
og kompromitterte progenitorceller, T- og NK-celler, reduksjon av
cellularitet i primære og sekundære lymfatiske organer og en forebyggende
effekt på cytokinstormen som kommer i forkant av utvikling av transplantat-mot-vert-sykdom
(GVHD) og er involvert i patogenesen ved venookklusiv sykdom.
Proteinbinding: Treosulfan bindes ikke til plasmaproteiner.
Fordeling: Distribueres raskt i kroppen, men begrenset penetrasjon gjennom
blod‑hjerne-barrieren. Vd hos voksne er ca. 20-30 liter. Ingen
doseakkumulering ble sett ved anbefalt daglig behandling 3 påfølgende
dager.
Halveringstid: Treosulfans plasmakonsentrasjon faller eksponentielt og beskrives
best ved en førsteordens eliminasjonsprosess tilpasset med en tokompartmentmodell.
Terminal t1/2 er ca. 2 timer for voksne, og 1,3-1,6
timer hos barn og ungdom.
Utskillelse: Omtrent 25-40% utskilles uendret i urin innen 24 timer,
hvorav nesten 90% de første 6 timene etter administrering.
Sist endret: 24.04.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
03/2020