Talvey

Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff.

INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 2 mg/ml og 40 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Talkvetamab 3 mg, resp. 40 mg, EDTA dinatriumsaltdihydrat, konsentrert eddiksyre, polysorbat 20, natriumacetattrihydrat, sukrose, vann til injeksjonsvæsker.

Indikasjoner

Voksne: Som monoterapi til behandling av pasienter med residiverende og refraktær myelomatose, som har fått minst 3 tidligere behandlinger, inkl. et immunmodulerende legemiddel, en proteasomhemmer og et anti-CD38-antistoff, og har vist sykdomsprogresjon under siste behandling.

Dosering

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Behandling skal innledes under veiledning og tilsyn av lege med erfaring innen behandling av myelomatose. Skal gis av helsepersonell med tilstrekkelig medisinsk opplæring og tilgang til nødvendig medisinsk utstyr for å håndtere alvorlige reaksjoner, se Forsiktighetsregler. Legemidler til forbehandling skal gis før hver talkvetamabdose i opptrappingsfasen (se nedenfor).

Forbehandling

Følgende legemidler til forbehandling skal gis 1-3 timer før hver talkvetamabdose i opptrappingsfasen, for å redusere risikoen for CRS. Kortikosteroid (oral eller i.v. deksametason 16 mg eller tilsv.). Antihistamin (oral eller i.v. difenhydramin 50 mg eller tilsv.). Antipyretikum (oral eller i.v. paracetamol 650-1000 mg eller tilsv.). Legemidler til forbehandling skal gis før påfølgende doser hos pasienter som gjentar doser av talkvetamab i opptrappingsfasen pga. doseutsettelser (se tabell 2) eller hos pasienter som får CRS (se tabell 3).

Forebygging av infeksjon

Før behandlingsoppstart skal profylakse vurderes til forebygging av infeksjoner, iht. retningslinjer.

Dosering

Skal gis s.c. hver eller annenhver uke (hver 2. uke) iht. doseringsplanen i tabell 1. For pasienter som får talkvetamab iht. doseringsplan med 0,4 mg/kg kroppsvekt ukentlig og har oppnådd tilstrekkelig klinisk respons bekreftet ved minst 2 påfølgende sykdomsvurderinger, kan bytte til doseringsplan med 0,8 mg/kg kroppsvekt annenhver uke vurderes.
Tabell 1. Anbefalt talkvetamabdose:

Doseringsplan	Fase	Dag	Talkvetamabdose^a
Ukentlig doseringsplan	Opptrappingsfase	Dag 1	0,01 mg/kg
		Dag 3^b	0,06 mg/kg
	Behandlingsfase	Dag 5^b	0,4 mg/kg
		Deretter 1 gang ukentlig^c	0,4 mg/kg
Doseringsplan annenhver uke (hver 2. uke)	Opptrappingsfase	Dag 1	0,01 mg/kg
		Dag 3^b	0,06 mg/kg
		Dag 5^b	0,4 mg/kg
		Dag 7^b	0,8 mg/kg
	Behandlingsfase	Deretter 1 gang hver 2. uke^c	0,8 mg/kg

^aBasert på faktisk kroppsvekt. ^b Dosen kan gis mellom 2-4 dager etter forrige dose, og kan gis i opptil 7 dager etter forrige dose i påvente av opphør av bivirkninger. ^cOppretthold minst 6 dager mellom ukentlige doser og minst 12 dager mellom doser annenhver uke (hver 2. uke).Pasienten skal instrueres om å oppholde seg i nærheten av et legesenter, og overvåkes for tegn/symptomer på CRS og ICANS i 48 timer etter administrering av alle dosene i opptrappingsfasen.

Behandlingsvarighet

Frem til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Doseutsettelse

Dersom en dose utsettes, skal behandling gjenopptas basert på anbefalingene i tabell 2, og dosering ukentlig eller annenhver uke gjenopptas som anvist (se Dosering ovenfor). Legemidler til forbehandling skal gis før talkvetamab gjenopptas, og pasienten skal overvåkes som anvist.
Tabell 2. Anbefalinger for å gjenoppta talkvetamab etter doseutsettelse:

Doseringsplan	Siste administrerte dose	Tid fra siste administrerte dose	Talkvetamabanbefaling^a
Ukentlig doseringsplan	0,01 mg/kg	>7 dager	Gjenoppta med 0,01 mg/kg
	0,06 mg/kg	8-28 dager	Gjenta 0,06 mg/kg
	0,06 mg/kg	>28 dager	Gjenoppta med 0,01 mg/kg
	0,4 mg/kg	8-35 dager	Gjenta 0,4 mg/kg
		36-56 dager	Gjenoppta med 0,06 mg/kg
		>56 dager	Gjenoppta med 0,01 mg/kg
Doseringsplan annenhver uke (hver 2. uke)	0,01 mg/kg	>7 dager	Gjenoppta med 0,01 mg/kg
	0,06 mg/kg	8-28 dager	Gjenta 0,06 mg/kg
	0,06 mg/kg	>28 dager	Gjenoppta med 0,01 mg/kg
	0,4 mg/kg	8-35 dager	Gjenta 0,4 mg/kg
		36-56 dager	Gjenoppta med 0,06 mg/kg
		>56 dager	Gjenoppta med 0,01 mg/kg
	0,8 mg/kg	14-35 dager	Gjenta 0,8 mg/kg
		36-56 dager	Gjenoppta med 0,4 mg/kg
		>56 dager	Gjenoppta med 0,01 mg/kg

^aAdministrer legemidler til forbehandling før talkvetamab gjenopptas. Etter at talkvetamab er gjenopptatt, fortsett med dosering ukentlig eller annenhver uke (hver 2. uke) som anvist.

Dosejustering ved bivirkninger

Doseutsettelse kan være nødvendig for håndtering av toksisitet relatert til talkvetamab. Se tabell 2 for anbefalinger for å gjenoppta talkvetamab etter en doseutsettelse. Se tabell 3 og 4 for anbefalte tiltak for håndtering av CRS og ICANS. Se tabell 6 for anbefalte dosejusteringer ved andre bivirkninger.

Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS)

CRS skal identifiseres basert på kliniske funn. Andre årsaker til feber, hypoksi og hypotensjon skal evalueres og behandles. Ved mistanke om CRS skal talkvetamab utsettes til CRS opphører, og håndteres iht. anbefalingene i tabell 3. Det skal gis støttebehandling for CRS, som kan omfatte intensivbehandling ved alvorlig eller livstruende CRS. Laboratorieprøver for å overvåke for disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), hematologiske parametre, samt lunge-, hjerte-, nyre- og leverfunksjon, skal overveies.
Tabell 3. Anbefalinger for håndtering av CRS:

CRS-grad^a	Talkvetamab	Tocilizumab^b	Kortikosteroider^c
Grad 1 Temperatur ≥38°C^d	Utsett talkvetamab til CRS opphører. Gi legemidler til forbehandling før neste talkvetamabdose.	Kan vurderes.	Ikke relevant.
Grad 2 Temperatur ≥38°C^d med enten: - Hypotensjon som responderer på væsketilførsel og ikke krever vasopressorer, eller - Behov for oksygen via nesekateter med lav luftstrøm^e eller innblåsing	Utsett talkvetamab til CRS opphører. Gi legemidler til forbehandling før neste talkvetamabdose. Overvåk pasienten i 48 timer etter neste talkvetamabdose. Instruer pasienter om å oppholde seg i nærheten av et legesenter i forbindelse med overvåkning.	Gi tocilizumab^c 8 mg/kg i.v. i løpet av 1 time (skal ikke overstige 800 mg). Gjenta tocilizumab hver 8. time etter behov ved manglende respons på i.v. væsketilførsel eller økt oksygentilførsel. Begrens til maks. 3 doser i løpet av 24 timer, maks. totalt 4 doser.	Dersom ingen bedring i løpet av 24 timer etter oppstart med tocilizumab, gi metylprednisolon 1 mg/kg i.v. 2 ganger daglig, eller deksametason 10 mg i.v. hver 6. time. Forsett med kortikosteroider til hendelsen er ≤ grad 1, nedtrapp deretter over 3 dager.
Grad 3 Temperatur ≥38°C^d med enten: - Hypotensjon som krever 1 vasopressor med eller uten vasopressin, eller - Behov for oksygen via nesekateter med høy luftstrøm^e, ansiktsmaske, ikke-rebreather-maske eller venturimaske	Varighet <48 timer: Som ved grad 2. Tilbakefall eller varighet ≥48 timer: Seponer talkvetamab permanent.	Gi tocilizumab 8 mg/kg i.v. i løpet av 1 time (skal ikke overstige 800 mg). Gjenta tocilizumab hver 8. time etter behov ved manglende respons på i.v. væsketilførsel eller økt oksygentilførsel. Begrens til maks. 3 doser i løpet av 24 timer, maks. totalt 4 doser.	Dersom ingen bedring, gi metylprednisolon 1 mg/kg i.v. 2 ganger daglig eller deksametason (f.eks. 10 mg i.v. hver 6. time). Forsett med kortikosteroider til hendelsen er ≤ grad 1, nedtrapp deretter over 3 dager.
Grad 4 Temperatur ≥38°C^d med enten: - Hypotensjon som krever flere vasopressorer (unntatt vasopressin), eller - Behov for oksygen via positivt trykk (f.eks. kontinuerlig positivt lufttrykk (CPAP), 2-nivås positivt lufttrykk (BiPAP), intubering og mekanisk pustestøtte)	Seponer talkvetamab permanent.	Gi tocilizumab 8 mg/kg i.v. i løpet av 1 time (skal ikke overstige 800 mg). Gjenta tocilizumab hver 8. time etter behov ved manglende respons på i.v. væsketilførsel eller økt oksygentilførsel. Begrens til maks. 3 doser i løpet av 24 timer, maks. totalt 4 doser.	Som ovenfor, eller gi metylprednisolon 1000 mg i.v. daglig i 3 dager, iht. legens vurdering. Dersom ingen bedring eller dersom tilstanden forverres, vurder andre immunsuppressiver^c.

^aBasert på ASTCT-gradering for CRS (Lee et. al 2019). ^bSe preparatomtale for tocilizumab for nærmere opplysninger. ^cIkke-responderende CRS behandles iht. institusjonens retningslinjer. ^dForbundet med CRS. Feber foreligger ikke alltid samtidig med hypotensjon eller hypoksi da det kan maskeres av intervensjoner som antipyretika eller anti-cytokinbehandling (f.eks. tocilizumab eller kortikosteroider). ^eNesekateter med lav luftstrøm gir ≤6 liter/minutt, og nesekateter med høy luftstrøm gir >6 liter/minutt.

Nevrologisk toksisitet, inkl. ICANS

Ved første tegn på nevrologisk toksisitet, inkl. ICANS, skal talkvetamab utsettes og nevrologisk utredning vurderes. Andre årsaker til nevrologiske symptomer skal utelukkes. Ved alvorlig eller livstruende ICANS skal det skal gis støttebehandling, som kan omfatte intensivbehandling.
Tabell 4. Anbefalinger for håndtering av ICANS:

ICANS-grad^a,b	Samtidig CRS	Ingen samtidig CRS
Grad 1 ICE^c-skår 7-9 eller nedsatt bevissthetsnivå^d: Våkner spontant	Håndtering av CRS som angitt i tabell 3. Overvåk nevrologiske symptomer og vurder nevrologisk konsultasjon og utredning, iht. legens vurdering.	Overvåk nevrologiske symptomer og vurder nevrologisk konsultasjon og utredning, iht. legens vurdering.
	Utsett talkvetamab til ICANS opphører. Vurder ikke-sederende antiepileptika (f.eks. levetiracetam) som anfallsprofylakse.
Grad 2 ICE^c-skår 3-6 eller nedsatt bevissthetsnivå^d: Våkner av stemmer	Gi tocilizumab som angitt i tabell 3 for behandling av CRS. Dersom ingen bedring etter oppstart med tocilizumab, gi deksametason^e 10 mg i.v. hver 6. time, hvis ikke det allerede gis andre kortikosteroider. Fortsett med deksametason til bedring til ≤ grad 1, deretter nedtrapping.	Gi deksametason^e 10 mg i.v. hver 6. time. Fortsett med deksametason til bedring til ≤ grad 1, deretter nedtrapping.
	Utsett talkvetamab til ICANS opphører. Vurder ikke-sederende antiepileptika (f.eks. levetiracetam) som anfallsprofylakse. Vurder nevrologisk konsultasjon og andre spesialister for videre utredning, etter behov. Overvåk pasienten i 48 timer etter neste talkvetamabdose. Instruer pasienten om å oppholde seg i nærheten av et legesenter i forbindelse med overvåkning.
Grad 3 ICE^c-skår 0-2 (hvis ICE-skår er 0, men pasienten kan vekkes (f.eks. våken med total afasi) og er i stand til å gjennomføre vurdering) eller nedsatt bevissthetsnivå^d: Våkner av berøringsstimuli, eller krampeanfall, enten: - Ethvert klinisk krampeanfall, fokalt eller generalisert, som opphører raskt, eller - Ikke-konvulsive anfall på EEG som opphører ved intervensjon, eller økt intrakranielt trykk: Fokalt/lokalt ødem på nevroskanning^d	Gi tocilizumab som angitt i tabell 3 for behandling av CRS. Gi deksametason^e 10 mg i.v. sammen med 1. dose tocilizumab og gjenta dosering hver 6. time. Forsett med deksametason til bedring til ≤ grad 1, deretter nedtrapping.	Gi deksametason^e 10 mg i.v. hver 6. time. Fortsett med deksametason til bedring til ≤ grad 1, deretter nedtrapping.
	Vurder ikke-sederende antiepileptika (f.eks. levetiracetam) som anfallsprofylakse. Vurder nevrologisk konsultasjon og andre spesialister for videre utredning, etter behov. 1. forekomst: Utsett talkvetamab til ICANS opphører. Overvåk pasienten i 48 timer etter neste talkvetamabdose. Instruer pasienten om å oppholde seg i nærheten av et legesenter i forbindelse med overvåkning. Tilbakefall: Seponer talkvetamab permanent.
Grad 4 ICE^c-skår 0 (pasienten kan ikke vekkes og er ikke i stand til å gjennomføre ICE-vurdering) eller nedsatt bevissthetsnivå^d enten: - Pasient som ikke kan vekkes eller som krever kraftige eller gjentatte berøringsstimuli for å våkne, eller - Stupor eller koma, eller krampeanfall^d, enten: - Livstruende, langvarig krampeanfall (>5 minutter), eller - Gjentatte kliniske eller elektriske krampeanfall uten at baseline nås mellom anfallene, eller motoriske funn^d: - Dyp fokal motorisk svakhet, slik som hemiparese eller paraparese, eller økt intrakranielt trykk/cerebralt ødem^d, med tegn/symptomer som: - Diffust cerebralt ødem på nevroskanning, eller - Decerebral eller dekortikal posisjon, eller - Kranienerve VI-lammelse, eller - Papillødem, eller - Cushings triade	Gi tocilizumab som angitt i tabell 3 for behandling av CRS. Gi deksametason^e 10 mg i.v. og gjenta dosering hver 6. time. Fortsett med deksametason til bedring til ≤ grad 1, deretter nedtrapping. Alternativt, vurder å gi metylprednisolon 1000 mg daglig i.v. sammen med 1. dose tocilizumab, og fortsett med metylprednisolon 1000 mg daglig i.v. i 2 eller flere dager.	Administrer deksametason^e 10 mg i.v. hver 6. time. Fortsett med deksametason til bedring til ≤ grad 1, deretter nedtrapping. Alternativt, vurder å gi metylprednisolon 1000 mg daglig i.v. i 3 dager; hvis bedring, behandles som ovenfor.
	Seponer talkvetamab permanent. Vurder ikke-sederende antiepileptika (f.eks. levetiracetam) som anfallsprofylakse. Vurder nevrologisk konsultasjon og andre spesialister for videre utredning, etter behov. Ved økt intrakranielt trykk/cerebralt ødem, se institusjonens retningslinjer for behandling.

^a Behandling er avhengig av den mest alvorlige hendelsen som ikke kan tilskrives en annen årsak. ^bASTCT 2019-gradering for ICANS. ^cHvis pasienten kan vekkes og er i stand til å gjennomføre immuneffektorcelle-assosiert encefalopati (ICE)-vurdering, vurderes: Orientering (orientert om år, måned, by, sykehus = 4 poeng); navnsetting (navngi 3 objekter, f.eks. peke på klokke, penn, knapp = 3 poeng); følge kommandoer (f.eks. «vis meg 2 fingre» eller «lukk øynene og rekk ut tungen» = 1 poeng); skriving (evne til å skrive en standardsetning = 1 poeng); og konsentrasjon (tell baklengs fra 100 med 10 om gangen = 1 poeng). Hvis pasienten ikke kan vekkes og ikke er i stand til å gjennomføre ICE-vurdering (ICANS av grad 4) = 0 poeng. ^dKan ikke tilskrives en annen årsak. ^eAlle henvisninger til administrering av deksametason gjelder deksametason eller tilsv.Tabell 5: Anbefalinger for håndtering av nevrologisk toksisitet (unntatt ICANS):

Bivirkning	Alvorlighetsgrad^a	Tiltak
Nevrologisk toksisitet^a (unntatt ICANS)	Grad 1	Utsett talkvetamab til symptomer på nevrologisk toksisitet opphører eller stabiliseres.^b
	Grad 2 eller grad 3 (1. forekomst)	Utsett talkvetamab til symptomer på nevrologisk toksisitet bedres til grad 1 eller bedre.^b Gi støttebehandling.
	Grad 3 (tilbakefall) eller grad 4	Seponer talkvetamab permanent. Gi støttebehandling, som kan omfatte intensivbehandling.

^aBasert på NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), versjon 4.03. ^bSe tabell 2 for anbefalinger for å gjenoppta talkvetamab etter doseutsettelse.

Dosejustering ved andre bivirkninger

Tabell 6: Anbefalte dosejusteringer ved andre bivirkninger:

Bivirkning	Alvorlighetsgrad	Dosejustering
Alvorlige infeksjoner	Alle grader	Talkvetamab opptrappingsdoser skal ikke gis til pasienter med aktiv infeksjon. Utsett talkvetamab i opptrappingsfasen til infeksjon opphører.
Alvorlige infeksjoner	Grad 3-4	Utsett talkvetamab i behandlingsfasen til infeksjon bedres til ≤ grad 2.
Cytopenier	Absolutt nøytrofiltall <0,5 × 10⁹/liter	Utsett talkvetamab til absolutt nøytrofiltall er ≥0,5 × 10⁹/liter.
	Febril nøytropeni	Utsett talkvetamab til absolutt nøytrofiltall er ≥1 × 10⁹/liter og feber opphører.
	Hemoglobin <8 g/dl	Utsett talkvetamab til hemoglobin er ≥8 g/dl.
	Trombocyttall <25 000/µl Trombocyttall mellom 25 000/µl og 50 000/µl med blødning	Utsett talkvetamab til trombocyttall er ≥25 000/µl og ingen tegn på blødning.
Oral toksisitet, inkl. vekttap	Toksisitet som ikke responderer på støttebehandling	Avbryt talkvetamab til stabilisering eller bedring, og vurder å gjenoppta med modifisert plan som følger: - Dersom dosen er 0,4 mg/kg hver uke, endre til 0,4 mg/kg annenhver uke - Dersom dosen er 0,8 mg/kg annenhver uke, endre til 0,8 mg/kg hver 4. uke
Hudreaksjoner, inkl. neglesykdommer	Grad 3-4	Utsett talkvetamab til bivirkning bedres til grad 1 eller baseline.
Andre ikke-hematologiske bivirkninger^a	Grad 3-4	Utsett talkvetamab til bivirkning bedres til grad 1 eller baseline.

^aBasert på NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), versjon 4.03.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering anbefales ved lett nedsatt leverfunksjon. Begrensede/ingen data ved moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering anbefales ved lett/moderat nedsatt nyrefunksjon.
Barn og ungdom: Bruk er ikke relevant.
Eldre: Ingen dosejustering nødvendig.

Tilberedning/Håndtering Se pakningsvedlegget for instruksjoner for klargjøring og administrering. Disse skal følges nøye for å minimere risiko for doseringsfeil. Injeksjonsvæsken skal ikke fortynnes før administrering. Hetteglass med ulike konsentrasjoner skal ikke kombineres for å oppnå behandlingsdose.

Administrering Kun til s.c. bruk. Skal gis av helsepersonell med tilgang til relevant medisinsk personell og nødvendig medisinsk utstyr for å håndtere alvorlige reaksjoner som CRS og nevrologisk toksisitet (inkl. ICANS). For informasjon og tabeller for korrekt injeksjonsvolum, se pakningsvedlegget. Nødvendig volum injiseres s.c. i abdomen (foretrukket injeksjonssted). Alternativt kan talkvetamab injiseres s.c. andre steder (f.eks. lår). Ved behov for flere injeksjoner skal injeksjonene ha minst 2 cm mellomrom. Skal ikke injiseres i tatoveringer eller arr eller i områder hvor huden er rød, har blåmerker, er øm, hard eller ikke er intakt.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS): CRS, inkl. livstruende eller fatale reaksjoner, kan oppstå. Kliniske tegn/symptomer på CRS kan omfatte, men er ikke begrenset til feber, hypotensjon, frysninger, hypoksi, hodepine, takykardi og økte transaminaser. Potensielt livstruende komplikasjoner av CRS kan omfatte hjertedysfunksjon, akutt lungesviktsyndrom, nevrologisk toksisitet, nyre- og/eller leversvikt og disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC). Behandling med talkvetamab skal innledes med opptrappingsfase og legemidler til forbehandling (kortikosteroider, antihistaminer og antipyretika) skal gis før hver talkvetamabdose i opptrappingsfasen for å redusere risiko for CRS. Pasienten skal overvåkes etter administrering som anvist. Hos pasienter som har fått CRS etter forrige dose, skal legemidler til forbehandling gis før neste talkvetamabdose. Personer som har fått CRS ≥ grad 3 ved tidligere behandling med omdirigerende målstyrte T-celler ble ekskludert fra kliniske studier. Det kan ikke utelukkes at tidligere alvorlig CRS ved kimerisk antigenreseptor (CAR) T-cellebehandling eller annen T-cellerelatert behandling kan påvirke sikkerheten ved bruk av talkvetamab. Mulige fordeler ved behandling skal veies nøyes mot risikoen for nevrologiske hendelser, og det skal utvises økt forsiktighet ved administrering av talkvetamab til disse pasientene. Pasienten skal instrueres til å oppsøke helsepersonell ved tegn/symptomer på CRS. Ved første tegn på CRS skal pasienten umiddelbart evalueres for sykehusinnleggelse, og støttebehandling og behandling med tocilizumab og/eller kortikosteroider skal innledes basert på alvorlighetsgrad. Bruk av myeloide vekstfaktorer, særlig granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), bør unngås ved CRS. Talkvetamab skal utsettes til CRS opphører. Nevrologisk toksisitet, inkl. ICANS: Alvorlig eller livstruende nevrologisk toksisitet, inkludert ICANS og fatale reaksjoner, er sett. ICANS kan oppstå samtidig med CRS, etter opphør av CRS eller i fravær av CRS. Kliniske tegn/symptomer på ICANS kan omfatte, men er ikke begrenset til, forvirringstilstand, nedsatt bevissthetsnivå, desorientering, somnolens, letargi og bradyfreni. Pasienten skal overvåkes for tegn/symptomer på nevrologisk toksisitet og behandles umiddelbart hvis dette oppstår. Pasienten skal instrueres om å oppsøke helsepersonell ved tegn/symptomer på nevrologisk toksisitet, inkl. ICANS. Ved første tegn på nevrologisk toksisitet, inkl. ICANS, skal pasienter umiddelbart evalueres og støttebehandling gis basert på alvorlighetsgrad. Pasienter som har fått ICANS av grad ≥2, skal instrueres om å oppholde seg i nærheten av et legesenter og overvåkes for tegn/symptomer i 48 timer etter neste talkvetamabdose. Ved ICANS og annen nevrologisk toksisitet skal talkvetamab utsettes eller seponeres basert på alvorlighetsgrad, og behandlingsanbefalinger skal følges som anvist i tabell 4. Det foreligger ingen data på bruk av talkvetamab hos pasienter med myelomatose med CNS-involvering eller annen klinisk relevant CNS-patologi. Ved første tegn på nevrologisk toksisitet, inkl. ICANS, skal nevrologisk utredning vurderes. Andre årsaker til nevrologiske symptomer skal utelukkes. Talkvetamab skal utsettes til bivirkningen opphører, se tabell 4. Det skal gis intensiv- og støttebehandling ved alvorlig eller livstruende nevrologisk toksisitet. Oral toksisitet, inkl. dysgeusi, munntørrhet, dysfagi og stomatitt er svært vanlig etter behandling med talkvetamab. Pasienten skal overvåkes for tegn/symptomer på oral toksisitet og rådes til å oppsøke helsepersonell dersom dette oppstår, og støttebehandling skal da gis. Støttebehandling kan omfatte spyttstimulerende midler, munnskylling med steroider eller konsultasjon med ernæringsfysiolog. Talkvetamab skal avbrytes eller mindre hyppig dosering vurderes. Over tid kan det oppstå betydelig vekttap. Vektendring skal overvåkes regelmessig under behandling. Klinisk signifikant vekttap skal utredes. Talkvetamab skal avbrytes eller mindre hyppig dosering vurderes. Alvorlige infeksjoner (inkl. livstruende eller fatale): Er sett. Pasienten skal overvåkes for tegn/symptomer på infeksjon før og under behandling med talkvetamab, og hensiktsmessig behandling gis om dette oppstår. Profylaktiske antimikrobielle legemidler skal gis iht. lokale retningslinjer. Talkvetamab skal ikke gis til pasienter med aktiv alvorlig infeksjon, og skal utsettes som anvist. Pasienten skal instrueres om å rådføre seg med helsepersonell ved tegn/symptomer på infeksjon. Hypogammaglobulinemi: Er sett. Immunglobulinnivået skal overvåkes under behandling. I.v. eller s.c. immunglobulinbehandling er brukt til behandling av pasienter med hypogammaglobulinemi. Pasienten skal behandles iht. lokale retningslinjer, inkl. infeksjonsforebygging, antibiotika- eller antiviral profylakse og administrering av immunglobulinerstatning. Cytopeni: Behandlingsrelatert nøytropeni, febril nøytropeni og trombocytopeni av grad 3 eller 4 er sett. De fleste cytopenier oppsto de første 8-10 ukene. Komplett blodcelletelling skal foretas ved baseline og regelmessig under behandling. Støttebehandling skal gis iht. lokale retningslinjer. Pasienter med nøytropeni skal overvåkes for tegn på infeksjon og talkvetamab skal utsettes som anvist. Hudreaksjoner: Talkvetamab kan forårsake hudreaksjoner, inkl. utslett, makulopapuløst utslett, erytem, erytematøst utslett, samt neglesykdommer. Hudreaksjoner, inkl. forverring av utslett, skal overvåkes for tidlig intervensjon og behandling med kortikosteroider. Ved utslett av grad ≥3, eller forverring av utslett av grad 1/2, skal det også gis orale kortikosteroider. Ved hudreaksjoner uten utslett kan dosejustering vurderes, se tabell 6. Ved hudreaksjoner og neglesykdommer skal talkvetamab utsettes basert på alvorlighetsgrad iht. lokale retningslinjer. Vaksiner: Immunrespons på vaksiner kan reduseres ved bruk av talkvetamab. Sikkerhet ved immunisering med levende virusvaksiner under eller etter talkvetamabbehandling er ikke undersøkt. Vaksinering med levende virusvaksiner er ikke anbefalt i minst 4 uker før behandlingsoppstart, under behandling og i minst 4 uker etter behandling. Ved uventet eksponering under graviditet, se Graviditet, amming og fertilitet. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. dose, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Talkvetamab har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pga. potensialet for ICANS er det risiko for nedsatt bevissthetsnivå. Pasienten skal instrueres om å unngå å kjøre bil og håndtere maskiner under og i 48 timer etter fullføring av doseringsplan for opptrapping av talkvetamab, samt ved ev. ny forekomst av nevrologiske symptomer.

Interaksjoner

Gå til interaksjonssøk

Ingen interaksjonsstudier er utført. Talkvetamab gir frigjøring av cytokiner som kan hemme aktiviteten til CYP450-enzymer, og potensielt gi økt eksponering av CYP-substrater. Den høyeste risikoen for legemiddelinteraksjon forventes fra oppstart av opptrappingsfasen med talkvetamab og opptil 9 dager etter 1. behandlingsdose, samt under og etter CRS. Toksisitet eller legemiddelkonsentrasjon skal overvåkes for legemidler som er CYP-substrater (f.eks. CYP2C9-, CYP2C19-, CYP3A4-, CYP3A5-, CYP2D6-substrater) hvor minimale konsentrasjonsendringer kan gi alvorlige bivirkninger. Dosen av CYP-substratlegemidler som brukes samtidig skal justeres ved behov.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetAnbefales ikke hos gravide og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Data mangler. Det er kjent at humant IgG passerer placenta etter 1. trimester. Talkvetamab har derfor potensial til å overføres fra mor til foster under utvikling, effekten er ukjent. Dersom talkvetamab brukes under graviditet, kan det forventes redusert immunrespons på vaksiner hos nyfødte. Følgelig skal nyfødtvaksinering med levende vaksiner som BCG-vaksine, utsettes til 4 ukers alder. Graviditetsstatus hos fertile kvinner skal bekreftes før behandlingsoppstart. Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon under behandling og i 3 måneder etter siste dose.

AmmingUtskillelse i morsmelk er ukjent. Pga. potensialet for alvorlige bivirkninger hos spedbarn som ammes, skal pasienten ikke amme under behandling og i minst 3 måneder etter siste dose.

FertilitetData mangler.

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Anemi, leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Vanlige	Blødning³, febril nøytropeni
Gastrointestinale
Svært vanlige	Abdominalsmerter, diaré, dysfagi, dysgeusi¹^,⁸, forstoppelse, kvalme, munntørrhet¹, oppkast, stomatitt⁹
Generelle
Svært vanlige	Feber, frysninger, reaksjon på injeksjonsstedet¹¹, redusert vekt, smerter, utmattelse, ødem¹⁰
Hud
Svært vanlige	Hudlidelse, kløe, neglelidelse, utslett, xerose (inkl. tørre øyne og tørr hud)
Vanlige	Alopesi
Immunsystemet
Svært vanlige	Cytokinfrigjøringssyndrom, hypogammaglobulinemi (inkl. IgG <500 mg/dl)
Infeksiøse
Svært vanlige	Bakteriell infeksjon, covid-19², soppinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon
Vanlige	Pneumoni, sepsis², virusinfeksjon
Luftveier
Svært vanlige	Dyspné²^,⁷, hoste, orale smerter
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanlige	Muskel-skjelettsmerter
Nevrologiske
Svært vanlige	Encefalopati⁴, hodepine, immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom, motorisk dysfunksjon⁵, sensorisk nevropati⁶, svimmelhet
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige	Hypofosfatemi, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt
Undersøkelser
Svært vanlige	Forlenget APTT, redusert fibrinogen i blod, økt GGT, økt INR, økte transaminaser (inkl. økt ALAT og økt ASAT)

¹Basert på CTCAE v4.03, maks. toksisitetsgrad for dysgeusi er 2 og maks. toksisitetsgrad for munntørrhet er 3.

²Inkl. fatale utfall.

³Inkl. konjunktival blødning, epistakse, hematom, hematuri, nedre gastrointestinal blødning, periorbital blødning, petekkier, rektal blødning, subduralt hematom og vaginalblødning.

⁴Inkl. uro, amnesi, afasi, bradyfreni, forvirringstilstand, delirium, desorientering, hallusinasjon, letargi, svekket hukommelse, rastløshet, søvnforstyrrelse og somnolens.

⁵Inkl. dysgrafi, dysfoni, ganglagsforsyrrelser, muskelspasmer, muskelsvakhet og tremor.

⁶Inkl. dysestesi, hypoestesi, oral hypoestesi, nevralgi, perifer sensorisk nevropati, isjias og vestibulær nevronitt.

⁷Inkl. akutt respirasjonssvikt, anstrengelsesdyspné, respirasjonssvikt og takypné.

⁸Inkl. ageusi, hypogeusi og smakssanslidelse.

⁹Inkl. keilitt, glossitt, glossodyni, orale sår, oralt ubehag, oralt slimhinneerytem, orale smerter, hevelse i tungen, tungeubehag, tungeerytem, tungeødem og tungeulcerasjon.

¹⁰Inkl. væskeretensjon, gingival hevelse, hypervolemi, hevelse i ledd, hevelse i leppene, perifert ødem, periorbitalt ødem, perifer hevelse og hevelse.

¹¹Inkl. ubehag på injeksjonsstedet, erytem på injeksjonsstedet, blødning på injeksjonsstedet, inflammasjon på injeksjonsstedet, irritasjon på injeksjonsstedet, plakk på injeksjonsstedet, kløe på injeksjonsstedet og utslett på injeksjonsstedet.

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Anemi, leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Gastrointestinale	Abdominalsmerter, diaré, dysfagi, dysgeusi¹^,⁸, forstoppelse, kvalme, munntørrhet¹, oppkast, stomatitt⁹
Generelle	Feber, frysninger, reaksjon på injeksjonsstedet¹¹, redusert vekt, smerter, utmattelse, ødem¹⁰
Hud	Hudlidelse, kløe, neglelidelse, utslett, xerose (inkl. tørre øyne og tørr hud)
Immunsystemet	Cytokinfrigjøringssyndrom, hypogammaglobulinemi (inkl. IgG <500 mg/dl)
Infeksiøse	Bakteriell infeksjon, covid-19², soppinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon
Luftveier	Dyspné²^,⁷, hoste, orale smerter
Muskel-skjelettsystemet	Muskel-skjelettsmerter
Nevrologiske	Encefalopati⁴, hodepine, immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom, motorisk dysfunksjon⁵, sensorisk nevropati⁶, svimmelhet
Stoffskifte/ernæring	Hypofosfatemi, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt
Undersøkelser	Forlenget APTT, redusert fibrinogen i blod, økt GGT, økt INR, økte transaminaser (inkl. økt ALAT og økt ASAT)
Vanlige
Blod/lymfe	Blødning³, febril nøytropeni
Hud	Alopesi
Infeksiøse	Pneumoni, sepsis², virusinfeksjon

¹Basert på CTCAE v4.03, maks. toksisitetsgrad for dysgeusi er 2 og maks. toksisitetsgrad for munntørrhet er 3.

²Inkl. fatale utfall.

³Inkl. konjunktival blødning, epistakse, hematom, hematuri, nedre gastrointestinal blødning, periorbital blødning, petekkier, rektal blødning, subduralt hematom og vaginalblødning.

⁴Inkl. uro, amnesi, afasi, bradyfreni, forvirringstilstand, delirium, desorientering, hallusinasjon, letargi, svekket hukommelse, rastløshet, søvnforstyrrelse og somnolens.

⁵Inkl. dysgrafi, dysfoni, ganglagsforsyrrelser, muskelspasmer, muskelsvakhet og tremor.

⁶Inkl. dysestesi, hypoestesi, oral hypoestesi, nevralgi, perifer sensorisk nevropati, isjias og vestibulær nevronitt.

⁷Inkl. akutt respirasjonssvikt, anstrengelsesdyspné, respirasjonssvikt og takypné.

⁸Inkl. ageusi, hypogeusi og smakssanslidelse.

⁹Inkl. keilitt, glossitt, glossodyni, orale sår, oralt ubehag, oralt slimhinneerytem, orale smerter, hevelse i tungen, tungeubehag, tungeerytem, tungeødem og tungeulcerasjon.

¹⁰Inkl. væskeretensjon, gingival hevelse, hypervolemi, hevelse i ledd, hevelse i leppene, perifert ødem, periorbitalt ødem, perifer hevelse og hevelse.

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Maks. tolerert dose er ikke fastslått. I kliniske studier er det gitt doser opptil 1,2 mg/kg 1 gang hver 2. uke og 1,6 mg/kg 1 gang i måneden.

BehandlingPasienten overvåkes for tegn/symptomer på bivirkninger og egnet symptomatisk behandling iverksettes umiddelbart.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeTalkvetamab er et immunglobulin G4-prolin, alanin, alanin (IgG4-PAA) bispesifikt antistoff rettet mot GPRC5D- og CD3-reseptoren på T-celler. Talkvetamab bidrar til økt T-cellemediert cytotoksisitet via rekruttering av T-celler som uttrykker CD3 til celler som uttrykker GPRC5D. Dette medfører aktivering av T-celler og induserer påfølgende lysis av celler som uttrykker GPRC5D, mediert av utskilt perforin og ulike granzymer lagret i de sekretoriske vesiklene til cytotoksiske T-celler. Basert på uttrykk av GPRC5D på plasmaceller med minimal til ingen uttrykk påvist på B-celler og B-celleforstadier, er talkvetamab spesielt rettet mot myelomatoseceller.

AbsorpsjonBiotilgjengelighet er 62% ved s.c. administrering. Ved doseringsregime med 0,4 mg/kg ukentlig er median (variasjonsbredde) T_max etter 1. og 7. behandlingsdose hhv. 3 (1-8) dager og 2 (1-6) dager. Ved doseringsregime med 0,8 mg/kg annenhver uke er median (variasjonsbredde) T_max etter 1. og 5. behandlingsdose hhv. 3 (2-14) dager og 3 (1-8) dager.

FordelingVd er 4,3 liter (22% CV) for det sentrale kompartment og 5,8 liter (83% CV) for det perifere kompartment.

HalveringstidBåde lineær tidsuavhengig og tidsavhengig clearance. Median total clearance er 1,64 liter/døgn ved behandlingsstart og 0,8 liter/døgn ved steady state. Tidsavhengig clearance tilsv. 48,8% av total clearance ved behandlingsstart og faller deretter eksponensielt til <5% rundt uke 16. Konsentrasjon-tid-profilen i uke 16 vil nå 90% av steady state-konsentrasjonen for regimer med 0,4 mg/kg ukentlig eller 0,8 mg/kg annenhver uke. Median t_¹/₂ i terminalfasen er 7,56 dager ved behandlingsstart og 12,2 dager ved steady state.

Oppbevaring og holdbarhet

Før anbrudd: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Etter tilberedning/klargjøring: Den klargjorte sprøyten skal oppbevares beskyttet mot lys. Av mikrobiologiske hensyn bør oppløsningen brukes umiddelbart. Kjemisk og fysikalsk stabilitet er vist i opptil 24 timer ved 2-8°C etterfulgt av opptil 24 timer ved 15-30°C. Legemiddel som har vært oppbevart >24 timer i kjøleskap eller romtemperatur (15-30°C), skal kastes. Dersom oppløsningen ikke brukes umiddelbart er bruker ansvarlig for oppbevaringstid og -betingelser før bruk, som vanligvis ikke er >24 timer ved 2-8°C, hvis ikke tilberedning er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

Pakninger, priser og refusjon

Talvey, INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon	Pris (kr)	R.gr.
2 mg/ml	1,5 ml (hettegl.) 373625	-	6 385,50	C
40 mg/ml	1 ml (hettegl.) 406195	-	80 777,70	C

SPC (preparatomtale)

Talvey INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 2 mg/ml

Talvey INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 40 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

06/2024

Sist endret: 22.05.2024
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)

Talvey

Reseptgruppe C Reseptbelagt legemiddel.

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking

Står ikke på WADAs dopingliste.

Indikasjoner

Dosering

Kontraindikasjoner

Forsiktighetsregler

Interaksjoner

Graviditet, amming og fertilitet

Bivirkninger

Overdosering​/​Forgiftning

Egenskaper og miljø

Oppbevaring og holdbarhet

Pakninger, priser og refusjon

SPC (preparatomtale)

Overdosering/Forgiftning