Stivarga

Bayer AG


Proteinkinasehemmer.

L01E X05 (Regorafenib)



TABLETTER, filmdrasjerte 40 mg: Hver tablett inneh.: Regorafenib 40 mg, soyalecitin 1,68 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Monoterapi til behandling av voksne med: Metastaserende kolorektalkreft (CRC) som tidligere er behandlet med eller som ikke er vurdert for tilgjengelige behandlinger. Dette omfatter fluorpyrimidinbasert kjemoterapi, en anti-VEGF-behandling og en anti-EGFR-behandling. Ikke-operable eller metastaserende gastrointestinale stromale tumorer (GIST) som har progrediert på, eller er intolerante overfor tidligere behandling med imatinib og sunitinib. Hepatocellulært karsinom (HCC) som tidligere er behandlet med sorafenib.

Dosering

Skal kun forskrives av lege med erfaring i kreftbehandling.
Voksne: Anbefalt dose: 160 mg (4 tabletter) 1 gang daglig i 3 uker, etterfulgt av 1 uke uten behandling. Dette utgjør 1 behandlingssyklus. Behandling skal fortsette så lenge kliniske fordeler sees eller inntil uakseptabel toksisitet. Doseringsavbrudd og/eller dosereduksjon kan være nødvendig ut fra individuell sikkerhet og toleranse. Dosejustering skal skje trinnvis med 40 mg. Laveste anbefalte daglige dose: 80 mg. Maks. daglig dose: 160 mg. Anbefalt dosejustering og tiltak ved hånd-fot-syndrom:

Hudtoksisitet

Hendelse

Anbefalte dosejusteringer og tiltak

Grad 1

Alle

Dosenivå opprettholdes og støttende tiltak for symptomlindring igangsettes umiddelbart.

Grad 2

1. hendelse

Dosen reduseres med 40 mg og støttende tiltak igangsettes umiddelbart. Hvis ingen bedring etter dosereduksjon, avbrytes behandling i ≥7 dager inntil toksisitetsgrad 0-1. Ny doseopptrapping godkjennes etter legens vurdering.

 

Ingen bedring innen 7 dager eller 2. hendelse

Behandling avbrytes inntil toksisitetsgrad 0-1. Når behandling gjenopptas, reduseres dosen med 40 mg. Ny doseopptrapping godkjennes etter legens vurdering.

 

3. hendelse

Behandling avbrytes inntil toksisitetsgrad 0-1. Når behandling gjenopptas, reduseres dosen med 40 mg. Ny doseopptrapping godkjennes etter legens vurdering.

 

4. hendelse

Permanent seponering.

Grad 3

1. hendelse

Støttende tiltak igangsettes umiddelbart. Behandling avbrytes i ≥7 dager inntil toksisitetsgrad 0-1. Når behandling gjenopptas, reduseres dosen med 40 mg. Ny doseopptrapping godkjennes etter legens vurdering.

 

2. hendelse

Støttende tiltak igangsettes umiddelbart. Behandling avbrytes i ≥7 dager inntil toksisitetsgrad 0-1. Når behandling gjenopptas, reduseres dosen med 40 mg.

 

3. hendelse

Permanent seponering.

Glemt dose/Oppkast: Glemt dose tas samme dag så snart det huskes. 2 doser skal ikke tas samme dag. Ekstra tabletter skal ikke tas ved oppkast.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Nøye overvåkning av total sikkerhet anbefales ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt leverfunksjon pga. mulig økt eksponering. Dosejustering og råd nedenfor bør følges ved forverrede, legemiddelrelaterte avvik (dvs. ingen annen åpenbar årsak, f.eks. posthepatisk kolestase eller sykdomsprogresjon) i leverfunksjonstester:

Økt ALAT og/eller ASAT

Hendelse

Anbefalte tiltak og dosejusteringer

≤5 × øvre grense for normalområdet (ULN) (maks. grad 2)

Alle hendelser

Behandling fortsettes. Leverfunksjonen overvåkes ukentlig til <3 × ULN (grad 1) eller til baselinenivå.

>5 × ULN
≤20 × ULN
(grad 3)

1. hendelse

Behandling avbrytes. Transaminaser overvåkes ukentlig til <3 × ULN eller baseline. Behandling gjenopptas dersom nytte oppveier risiko for levertoksisitet. Dosen reduseres med 40 mg og leverfunksjonen overvåkes ukentlig i ≥4 uker.

 

Tilbakevendende hendelse

Permanent seponering.

>20 × ULN
(grad 4)

Alle hendelser

Permanent seponering.

>3 × ULN (≥grad 2) samtidig med bilirubin >2 × ULN

Alle hendelser

Permanent seponering. Leverfunksjon overvåkes ukentlig til tilstanden opphører eller leverfunksjonen går tilbake til baseline. Unntak: Pasienter med Gilberts syndrom med forhøyede transaminaser bør håndteres etter anbefaling ovenfor for hhv. økt ALAT og/eller ASAT.

Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Barn og ungdom <18 år: Bruk ved metastaserende CRC og hepatocellulært karsinom er ikke relevant. Sikkerhet og effekt ved GIST er ikke fastslått. Annet: Økt forekomst av hånd-fot-syndrom, alvorlige avvik i leverfunksjonstester og nedsatt leverfunksjon (inkl. fatalt utfall) hos asiatiske (spesielt japanske) pasienter sammenlignet med kaukasiske. Dosejustering er ikke nødvendig.
Administrering: Bør tas til samme tid hver dag. Tas etter et lett måltid med <30% fett, f.eks. ca. 30 g kornblanding, 1 glass skummet melk, 1 brødskive med syltetøy, 1 glass med eplejuice og 1 kopp kaffe eller te (520 kalorier, 2 g fett). Måltid med høyt fettinnhold/fastende tilstand gir redusert absorpsjon. Skal svelges hele med vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Lever: Leverfunksjonstester (ALAT, ASAT og bilirubin) før behandlingsoppstart og nøye overvåkning (minst annenhver uke) de første 2 månedene anbefales. Regelmessig overvåkning bør deretter fortsette ≥1 gang i måneden og som klinisk indisert. Regorafenib hemmer UGT1A1, og lett, indirekte hyperbilirubinemi kan oppstå ved Gilberts syndrom; se tabell under Dosering, Nedsatt leverfunksjon. Infeksjoner: Ved forverring av infeksiøse hendelser, bør seponering vurderes. Blødninger: Blodtellinger og koagulasjonsparametre bør overvåkes ved tilstander som predisponerer for blødninger, og ved samtidig behandling med antikoagulanter (f.eks. warfarin og fenprokumon) eller andre legemidler som øker blødningsrisiko. Ved levercirrhose skal screening for og påfølgende behandling av øsofagusvaricer utføres iht. standard behandlingsregime før behandlingsoppstart med regorafenib. Permanent seponering bør vurderes ved alvorlige blødninger som krever akutt medisinsk behandling. Mage/tarm: Seponering anbefales ved utvikling av gastrointestinal perforasjon eller fistel (er også vanlige sykdomsrelaterte komplikasjoner ved intraabdominale maligniteter). Hjerte/kar: Kliniske tegn og symptomer på myokardiskemi bør overvåkes ved tidligere iskemisk hjertesykdom. Ved utvikling av myokardiskemi og/eller hjerteinfarkt anbefales seponering inntil tilstanden har opphørt. Behandling bør kun gjenopptas etter nøye individuell nytte-/risikovurdering. Behandlingen seponeres permanent hvis tilstanden ikke opphører. Blodtrykk bør kontrolleres før behandlingsstart. Overvåkning av blodtrykk og behandling av hypertensjon iht. standard klinisk praksis anbefales. Ved alvorlig eller vedvarende hypertensjon til tross for behandling, bør midlertidig seponering og/eller dosereduksjon vurderes. Ved hypertensiv krise bør behandling seponeres. Bruk hos pasienter med eller uten hypertensjon kan fremme dannelse av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner. Ved hypertensjon/aneurisme i anamnesen må denne risikoen vurderes nøye før behandlingsstart. Posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES): Ved utvikling av PRES (bekreftet ved bilder av hjernen) anbefales seponering og kontroll av hypertensjon og støttende behandling av andre symptomer. Hud: Hånd-fot-syndrom forebygges ved kontroll av kallus og bruk av skoinnlegg og hansker for å hindre trykkbelastning på fotsåler og håndflater. For å lindre symptomer kan hånd-fot-syndrom behandles med keratolytiske kremer (f.eks. urea-, salisylsyre- eller alfahydroksylsyrebaserte kremer) og fuktighetskremer. Dosereduksjon og/eller midlertidig seponering bør vurderes, og i alvorlige eller vedvarende tilfeller bør permanent seponering vurderes. Tester: Elektrolyttforstyrrelser (inkl. hypofosfatemi, hypokalsemi, hyponatremi, hypokalemi) og metabolske avvik (inkl. økt thyreoideastimulerende hormon, lipase, amylase) kan oppstå, men krever vanligvis ikke dosejustering/-reduksjon. Overvåkning av biokjemiske og metabolske parametre anbefales, og ved behov initieres egnet erstatningsbehandling iht. standard klinisk praksis. Dosereduksjon eller midlertidig/permanent seponering skal vurderes ved vedvarende eller tilbakevendende signifikante avvik. Ved HCC: Toleranse er ikke fastslått hos pasienter som har seponert sorafenib pga. sorafenibrelatert toksisitet eller som kun har tolerert sorafenibdoser <400 mg daglig. Diverse: Midlertidig seponering anbefales før større kirurgiske inngrep, da sårtilheling kan undertrykkes eller påvirkes. Etter større kirurgiske inngrep bør sårtilheling vurderes før behandling gjenopptas. Hjelpestoffer: 1 daglig dose inneholder 55,8 mg natrium, tilsv. 3% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak på 2 g. 1 daglig dose inneholder 1,68 mg soyalecitin. Bilkjøring og bruk av maskiner: Anbefales ikke før ev. symptomer som påvirker konsentrasjons- og reaksjonsevne avtar.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Samtidig bruk av sterke CYP3A4- og UGT1A9-hemmere bør unngås. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer bør unngås. Svakere CYP3A4-induktorer bør vurderes som alternativer. Samtidig bruk kan øke systemisk eksponering for UGT1A1- og UGT1A9-substrater. Samtidig bruk kan øke plasmakonsentrasjonene av BCRP-substrater og nøye overvåking mht. tegn og symptomer anbefales. Kan gis samtidig med P-gp-substrater som digoksin. Samtidig bruk av neomycin eller resiner kan gi nedsatt eksponering og effekt av regorafenib. Interaksjoner med andre antibiotika enn neomycin er ikke undersøkt.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data på bruk hos gravide, men dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Fosterskadelige effekter mistenkes. Skal ikke brukes under graviditet med mindre det er helt nødvendig, og etter nøye nytte-/risikovurdering for mor/foster. Fertile kvinner må informeres om mulige fosterskader. Fertile kvinner og menn må bruke sikker prevensjon under behandling og i opptil 8 uker etter avsluttet behandling.
Amming: Ukjent om regorafenib/metabolitter utskilles i human melk. Utskillelse er sett hos rotter. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes, og vekst og utvikling kan skades. Amming skal opphøre ved behandling.
Fertilitet: Ingen data hos mennesker. Dyrestudier tyder på redusert fertilitet hos begge kjønn.

 

Bivirkninger

Organklasse Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige Anemi, trombocytopeni
Vanlige Leukopeni
Endokrine
Vanlige Hypotyreoidisme
Gastrointestinale
Svært vanlige Diaré, kvalme, oppkast, stomatitt
Vanlige Gastroenteritt, gastroøsofageal refluks, munntørrhet, smaksforstyrrelse
Mindre vanlige Gastrointestinal fistel, gastrointestinal perforasjon (inkl. fatale tilfeller), pankreatitt
Generelle
Svært vanlige Asteni/fatigue, feber, mukositt, smerter
Hjerte
Mindre vanlige Hjerteinfarkt, hjerteiskemi
Hud
Svært vanlige Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett
Vanlige Alopesi, eksfoliativt utslett, tørr hud
Mindre vanlige Erythema multiforme, neglesykdom
Sjeldne Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
Immunsystemet
Mindre vanlige Overfølsomhetsreaksjon
Infeksiøse
Svært vanlige Infeksjon (inkl. fatale tilfeller)
Kar
Svært vanlige Blødninger (inkl. fatale tilfeller), hypertensjon
Mindre vanlige Hypertensiv krise
Ukjent frekvens Aneurisme og arteriedisseksjon
Lever/galle
Svært vanlige Hyperbilirubinemi, økte transaminaser
Mindre vanlige Alvorlig leverskade, inkl. fatale tilfeller (iht. kriterier for legemiddelindusert leverskade)
Luftveier
Svært vanlige Dysfoni
Muskel-skjelettsystemet
Vanlige Muskelkramper
Nevrologiske
Vanlige Hodepine, perifer nevropati, tremor
Sjeldne Posterior reversibelt encefalopatisyndrom
Nyre/urinveier
Vanlige Proteinuri
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige Nedsatt appetitt og matinntak
Vanlige Hyperurikemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi
Svulster/cyster
Sjeldne Keratoakantom/kutant plateepitelkarsinom
Undersøkelser
Svært vanlige Redusert vekt
Vanlige Unormal INR, økt amylase, økt lipase
Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe Anemi, trombocytopeni
Gastrointestinale Diaré, kvalme, oppkast, stomatitt
Generelle Asteni/fatigue, feber, mukositt, smerter
Hud Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett
Infeksiøse Infeksjon (inkl. fatale tilfeller)
Kar Blødninger (inkl. fatale tilfeller), hypertensjon
Lever/galle Hyperbilirubinemi, økte transaminaser
Luftveier Dysfoni
Stoffskifte/ernæring Nedsatt appetitt og matinntak
Undersøkelser Redusert vekt
Vanlige
Blod/lymfe Leukopeni
Endokrine Hypotyreoidisme
Gastrointestinale Gastroenteritt, gastroøsofageal refluks, munntørrhet, smaksforstyrrelse
Hud Alopesi, eksfoliativt utslett, tørr hud
Muskel-skjelettsystemet Muskelkramper
Nevrologiske Hodepine, perifer nevropati, tremor
Nyre/urinveier Proteinuri
Stoffskifte/ernæring Hyperurikemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi
Undersøkelser Unormal INR, økt amylase, økt lipase
Mindre vanlige
Gastrointestinale Gastrointestinal fistel, gastrointestinal perforasjon (inkl. fatale tilfeller), pankreatitt
Hjerte Hjerteinfarkt, hjerteiskemi
Hud Erythema multiforme, neglesykdom
Immunsystemet Overfølsomhetsreaksjon
Kar Hypertensiv krise
Lever/galle Alvorlig leverskade, inkl. fatale tilfeller (iht. kriterier for legemiddelindusert leverskade)
Sjeldne
Hud Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
Nevrologiske Posterior reversibelt encefalopatisyndrom
Svulster/cyster Keratoakantom/kutant plateepitelkarsinom
Ukjent frekvens
Kar Aneurisme og arteriedisseksjon

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Dermatologiske hendelser, dysfoni, diaré, slimhinnebetennelse, munntørrhet, nedsatt appetitt, hypertensjon og fatigue er sett ved dosering med 220 mg/dag.
Behandling: Ved mistanke om overdosering bør behandlingen seponeres umiddelbart, støttende tiltak initieres og pasienten overvåkes inntil klinisk stabilisering.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Tumordeaktiverende agens som effektivt blokkerer multiple proteinkinaser, inkl. kinaser involvert i tumorangiogenese (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), metastase (VEGFR3, PDGFR, FGFR) og tumorimmunitet (CSF1R). Hemmer særlig mutert KIT, som er viktig for utvikling av GIST, og blokkerer dermed tumorcelleproliferasjonen.
Absorpsjon: Tmax ca. 3-4 timer etter enkeltdose på 160 mg. Systemisk eksponering for regorafenib ved steady state øker proporsjonalt med dosen <60 mg og mindre enn proporsjonalt ved doser >60 mg. Aktive metabolitter, M-2 og M-5 viser ikke-lineær akkumulering. Plasmakonsentrasjonene av M-2 og M-5 er tilsv. som for regorafenib ved steady state.
Proteinbinding: 99,5% for regorafenib og 99,8% og 99,95% for hhv. M-2 og M-5.
Fordeling: Plasmakonsentrasjon-tidskurven har flere topper i et 24-timers doseringsintervall pga. enterohepatisk sirkulasjon.
Halveringstid: Eliminasjons t1/2: Regorafenib/M-2: 20-30 timer, M-5: Ca. 60 timer (40-100 timer).
Metabolisme: Hovedsakelig via leveren ved oksidativ metabolisme mediert av CYP3A4 og glukuronidering mediert av UGT1A9. Både regorafenib og metabolitter gjennomgår sannsynligvis enterohepatisk sirkulasjon.
Utskillelse: Via feces (ca. 47% uendret, 24% som metabolitter) og via urin (ca. 19%, redusert til <10% ved steady state).

Oppbevaring og holdbarhet

Stabilt i 7 uker etter at boksen er åpnet. Skal deretter kastes. Oppbevares i tett lukket originalpakning for å beskytte mot fuktighet. Tørkemidlet oppbevares i boksen.

Andre opplysninger

Potensielt persistent, bioakkumulerende og toksisk for miljøet. Kan utgjøre en risiko for overflatevann og sedimenter.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Stivarga, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
40 mg 84 stk. (3 × 28 stk.) (boks)
458149
H-resept
-
30238,80 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 21.10.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

09/2019