TABLETTER, dispergerbare 5 mg: Hver tablett inneh.: Dolutegravir 5 mg, mannitol, sukralose, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171). Jordbærfløtesmak.
TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg, 25 mg og 50 mg: Hver tablett inneh.: Dolutegravir 10 mg, resp. 25 mg og 50 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Alle styrker: Titandioksid (E 171). 25 mg og 50 mg: Gult jernoksid (E 172).
Indikasjoner
Filmdrasjerte tabletter: Indisert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler til behandling av humant immunsviktvirus (hiv) hos voksne, ungdom og barn ≥6 år og ≥14 kg. Dispergerbare tabletter: Indisert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler til behandling av hiv hos voksne, ungdom og barn ≥4 uker og ≥3 kg.Dosering
Behandlingen bør initieres av lege med erfaring i behandling av hiv-infeksjon. Biotilgjengeligheten til filmdrasjerte tabletter og dispergerbare tabletter er ikke sammenlignbar, og disse kan derfor ikke brukes om hverandre på en mg til mg basis.Filmdrasjerte tabletter: Voksne infisert med hiv-1, uten dokumentert eller klinisk mistenkt resistens for integraseklassen: Anbefalt dose er 50 mg 1 gang daglig. Bør administreres 2 ganger daglig ved samtidig bruk med enkelte legemidler (f.eks. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir eller rifampicin), se Interaksjoner. Voksne infisert med hiv-1, med resistens for integraseklassen (dokumentert eller klinisk mistenkt): Anbefalt dose er 50 mg 2 ganger daglig. Beslutningen om å bruke dolutegravir bør bygge på integraseresistensmønsteret. Ved dokumentert resistens inkl. Q148 + ≥2 sekundære mutasjoner fra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, bør doseøkning vurderes ved begrensede behandlingsalternativer (<2 aktive virkestoff), pga. fremskreden multiklasseresistens. Ungdom 12-<18 år og ≥20 kg infisert med hiv-1, uten resistens for integraseklassen: Anbefalt dose er 50 mg 1 gang daglig. Alternativt kan 25 mg tas 2 ganger daglig. Utilstrekkelige data for å kunne gi doseringsanbefaling ved resistens mot integrasehemmere. Barn 6-<12 år og ≥14 kg infisert med hiv-1, uten resistens for integraseklassen: Doseanbefalinger iht. vekt:
Kroppsvekt (kg) |
Dosering (filmdrasjerte tabletter) |
|---|---|
14-<20 |
40 mg 1 gang daglig |
≥20 |
50 mg 1 gang daglig |
Kroppsvekt (kg) |
Dosering (filmdrasjerte tabletter) |
|---|---|
14-<20 |
20 mg 2 ganger daglig |
≥20 |
25 mg 2 ganger daglig |
Dispergerbare tabletter: Voksne infisert med hiv-1, uten dokumentert eller klinisk mistenkt resistens for integraseklassen: Anbefalt dose er 30 mg (seks 5 mg dispergerbare tabletter) 1 gang daglig. Bør administreres 2 ganger daglig ved samtidig bruk med enkelte legemidler (f.eks. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir eller rifampicin), se Interaksjoner. Voksne infisert med hiv-1, med resistens for integraseklassen (dokumentert eller klinisk mistenkt): Anbefalt dose er 30 mg (seks 5 mg dispergerbare tabletter) 2 ganger daglig. Beslutningen om å bruke dolutegravir bør bygge på integraseresistensmønsteret. Ved dokumentert resistens inkl. Q148 + ≥2 sekundære mutasjoner fra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, bør doseøkning vurderes ved begrensede behandlingsalternativer (<2 aktive virkestoff), pga. fremskreden multiklasseresistens. Ungdom, barn og spedbarn ≥4 uker og ≥3 kg infisert med hiv-1, uten resistens for integraseklassen: Doseanbefalinger iht. vekt og alder:
Kroppsvekt (kg) |
|
Dosering (dispergerbare tabletter) |
|---|---|---|
3-<6 |
|
5 mg 1 gang daglig |
6-<10 |
|
|
<6 måneder |
|
10 mg 1 gang daglig |
≥6 måneder |
|
15 mg 1 gang daglig |
10-<14 |
|
20 mg 1 gang daglig |
14-<20 |
|
25 mg 1 gang daglig |
≥20 |
|
30 mg 1 gang daglig |
Kroppsvekt (kg) |
|
Dosering (dispergerbare tabletter) |
|---|---|---|
3-<6 |
|
- |
6-<10 |
|
|
<6 måneder |
|
5 mg 2 ganger daglig |
≥6 måneder |
|
10 mg 2 ganger daglig |
10-<14 |
|
10 mg 2 ganger daglig |
14-<20 |
|
15 mg 2 ganger daglig |
≥20 |
|
15 mg 2 ganger daglig |
Glemt dose: Ved glemt dose bør pasienten ta dosen så raskt som mulig, med mindre neste dose skal tas innen 4 timer. Da bør pasienten fortsette iht. vanlig doseringsplan.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A eller B). Ingen tilgjengelige data for alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C); bør brukes med forsiktighet. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig. Ingen tilgjengelige data for dialysepasienter, men forskjeller i farmakokinetikken er ikke forventet. Barn: Filmdrasjerte tabletter: Sikkerhet og effekt hos barn <6 år eller <15 kg, er ikke fastslått. Dispergerbare tabletter: Sikkerhet og effekt hos barn <4 uker eller <3 kg, er ikke fastslått. Pga. utilstrekkelige data finnes ingen doseanbefaling til spedbarn, barn og ungdom som har resistens for integrasehemmere. Ingen data om bruk av dolutegravir pluss lamivudin som to-komponentregime. Eldre: Begrenset erfaring hos pasienter >65 år. Det er ingenting som tilsier at dosen må justeres.
Administrering: Kan tas med eller uten mat. Tas fortrinnsvis med mat ved resistens mot integrasehemmere, for å øke eksponeringen (spesielt hos pasienter med Q148-mutasjoner). Dispergberbare tabletter: Dispergeres i drikkevann eller svelges hele med drikkevann. For å redusere risiko for kvelning skal det ikke tas mer enn 1 tablett om gangen dersom tablettene svelges hele. Tabletten(e) skal dispergeres fullstendig før svelging. Dosen må gis innen 30 minutter etter tilberedning. Hvis det har gått >30 minutter skal dosen skylles ut og ny dose tilberedes, se pakningsvedlegget for mer informasjon.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av legemidler med smalt terapeutisk vindu som er substrat for OCT2 inkl., men ikke begrenset til, fampridin (også kjent som dalfampridin).Forsiktighetsregler
Forhindrer ikke risiko for overføring av hiv til andre via seksuell kontakt eller blodsmitte. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas. Ved resistens mot integrasehemmere: Det bør tas hensyn til at dolutegravirs aktivitet er betydelig svekket for virusstammer inneholdende Q148 + ≥2 sekundære mutasjoner fra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Overfølsomhetsreaksjoner: Overfølsomhetsreaksjoner som hudutslett, konstitusjonelle funn, og noen ganger organdysfunksjon, inkl. alvorlige leverreaksjoner, er rapportert. Dolutegravir og ev. andre mistenkte legemidler seponeres umiddelbart ved tegn eller symptomer på hypersensitivitetsreaksjoner (inkl. men ikke begrenset til, alvorlig utslett eller utslett ledsaget av økte leverenzymverdier, feber, generell sykdomsfølelse, tretthet, muskel- eller leddsmerter, blemmer, munnlesjoner, konjunktivitt, ansiktsødem, eosinofili, angioødem). Klinisk status inkl. leveraminotransaminaser og bilirubin bør overvåkes. Immunt reaktiveringssyndrom: Hos pasienter med alvorlig immunsvikt ved behandlingsoppstart, kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener. Alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer sees ev. innen de første få ukene eller månedene etter at kombinasjonsbehandling er initiert. Eks. er cytomegalovirus-retinitt, generelle og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner, og Pneumocystis jirovecii-pneumoni. Autoimmune sykdommer (f.eks. Graves sykdom og autoimmun hepatitt) er rapportert i den immune reaktiveringsfasen. Tidspunkt for utbrudd er imidlertid variabelt, og kan forekomme mange måneder etter behandlingsstart. Overvåkning av leververdiene er anbefalt ved samtidig infeksjon med hepatitt B og/eller C ved behandlingsstart, da økning i leververdier forenlig med immunt reaktiveringssyndrom er sett. Vær spesielt oppmerksom ved initiering eller vedlikehold av effektiv hepatitt B-behandling (se preparatomtalen for disse), ved oppstart av dolutegravirbasert behandling hos hepatitt B-infiserte pasienter. Pasienten bør informeres om at antiretrovirale midler ikke er en kur og at de fortsatt kan utvikle opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner som følge av hiv-infeksjon. De bør være under klinisk oppfølging av lege med erfaring i behandling av hiv-relaterte sykdommer. Alle faktorer som reduserer eksponeringen for dolutegravir bør unngås ved resistens mot integrasehemmere. Osteonekrose: Osteonekrose er rapportert i særlig grad ved fremskreden hiv-sykdom og/eller langtidseksponering for antiretroviral kombinasjonsbehandling. Pasienten bør rådes til å kontakte lege ved leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer. Vekt og metabolske parametre: Vektøkning og økte lipid- og glukoseverdier kan forekomme. Lamivudin og dolutegravir: To-komponentregime med dolutegravir 50 mg daglig og lamivudin 300 mg daglig er kun egnet for behandling av hiv-1-infeksjon der det ikke er kjent/mistenkt resistens mot integraseinhibitorklassen eller lamivudin. Se SPC. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienten bør informeres om at svimmelhet er rapportert. Pasientens kliniske tilstand og bivirkningsprofil bør tas i betraktning.Interaksjoner
Dolutegravir kombinert med |
Anbefalt daglig dolutegravirdose |
|---|---|
Etravirin uten boostret proteasehemmer |
Samtidig bruk reduserer dolutegravirkonsentrasjonen. Anbefalt dose dolutegravir til voksne er 50 mg 2 ganger daglig ved kombinasjon med etravirin uten boostret proteasehemmer. Hos barn bør den vektbaserte doseringen gis 2 ganger daglig. Dolutegravir bør ikke gis sammen med etravirin uten at det samtidig gis atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir eller lopinavir/ritonavir ved resistens mot integrasehemmere. |
Efavirenz, nevirapin |
50 mg 2 ganger daglig til voksne. Hos barn bør den vektbaserte doseringen gis 2 ganger daglig. Kombinasjon ikke anbefalt ved resistens mot integrasehemmere. |
Atazanavir |
Dosejustering ikke nødvendig. Bør ikke gis i doser >50 mg 2 ganger daglig. |
Tipranavir/ritonavir |
50 mg 2 ganger daglig til voksne. Hos barn bør den vektbaserte doseringen gis 2 ganger daglig. Kombinasjon ikke anbefalt ved resistens mot integrasehemmere. |
Fosamprenavir/ritonavir |
Kombinasjon ikke anbefalt ved resistens mot integrasehemmere. |
Fampridin |
Kontraindisert. |
Karbamazepin, okskarbamazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesurt (prikkperikum) |
50 mg 2 ganger daglig til voksne. Hos barn bør den vektbaserte doseringen gis 2 ganger daglig. Ved resistens mot integrasehemmere bør, hvis mulig, andre alternative kombinasjoner brukes. |
Metformin |
Dolutegravir øker metforminkonsentrasjonen. Dosejustering av metformin kan være nødvendig, for å opprettholde glykemisk kontroll og ved moderat nedsatt nyrefunksjon, pga. økt risiko for laktacidose grunnet økning i metforminkonsentrasjonen. |
Rifampicin |
50 mg 2 ganger daglig til voksne. Hos barn bør den vektbaserte doseringen gis 2 ganger daglig. Kombinasjon er ikke anbefalt ved resistens mot integrasehemmere. |
Magnesium/aluminiumholdig antacida, kalsiumtilskudd, jerntilskudd eller multivitaminer |
Bør tas godt adskilt i tid fra inntak av dolutegravir (minimum 2 timer etter eller 6 timer før). |
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Det er vist en liten økning av nevralrørsdefekter ved eksponering for dolutegravir ved unnfangelsestidspunkt, sammenlignet med behandling uten dolutegravir. Fertile kvinner skal få råd om potensiell risiko for nevralrørsdefekter, inkl. vurdering av effektiv prevensjon. Før planlagt graviditet, skal fordeler og risiko ved fortsatt behandling drøftes med pasienten. Hvis graviditet bekreftes i 1. trimester skal fordeler og risiko ved fortsatt behandling sammenlignet med bytte til et annet antiviralt regime drøftes med pasienten, hvor det tas hensyn til gestasjonsalder og den kritiske tidsperioden for utvikling av nevralrørsdefekt. Data tyder ikke på økt risiko for større medfødte misdannelser hos barn av mødre som brukte dolutegravir under graviditet, men er utilstrekkelige for vurdering av risikoen for nevralrørsdefekter. Data om bruk i 2. og 3.trimester indikerer ingen økt risiko for toksisitet hos foster/nyfødt. Skal kun brukes i 2. og 3. trimester dersom forventet fordel oppveier mulig risiko for fosteret. Dolutegravir krysser placenta hos dyr.
Amming: Dolutegravir utskilles i små mengder i morsmelk. Utilstrekkelig informasjon om effekt på nyfødte/spedbarn. For å unngå hiv-overføring anbefales det at hiv-infiserte mødre ikke under noen omstendighet ammer sine barn.
Fertilitet: Ingen humane data. Dyrestudier indikerer ingen effekt på fertilitet.
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: Høyeste administrerte dose (250 mg) har ikke gitt symptomer utover kjente bivirkninger.
Behandling: Det bør gis støttende behandling basert på klinisk tilstand og nødvendig oppfølging. Usannsynlig at dolutegravir kan fjernes ved dialyse pga. sterk binding til plasmaproteiner.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Hemmer hiv-integrase ved å binde seg til integrasens aktive sete og blokkere trinnet for strengoverføring i retroviral deoksyribonukleinsyre (DNA)-integrasjon, som er vesentlig for hiv-replikasjonssyklusen. Primære mutasjoner for raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q og T66I) påvirker ikke in vitro-følsomheten for dolutegravir som enkeltmutasjoner. Når mutasjoner listet som sekundære integrasehemmerassosierte mutasjoner (for raltegravir/elvitegravir) blir lagt til disse primære mutasjonene i forsøk med seterettede mutanter, er dolutegravirfølsomheten fremdeles uforandret (FC <2 vs villtypevirus), unntatt ved Q148-mutasjoner, hvor FC på ≥10 er sett med kombinasjoner med visse sekundære mutasjoner. Hos ubehandlede pasienter som har fått dolutegravir + 2 NRTIer, er det ikke sett utvikling av resistens mot integraseklassen eller mot NRTI-klassen. Hos tidligere ubehandlede pasienter som fikk dolutegravir + lamivudin ble det ikke sett noen utvikling av resistens mot integraseklassen eller NRTI-klassen. Hos pasienter med tidligere terapisvikt, men naive for integraseklassen, er det observert lite resistensutvikling. Ved kjent integraseresistens oppstår behandlingsavhengig integraseresistens for dolutegravir typisk hos pasienter med Q148-mutasjon i anamnesen (baseline eller tidligere).
Absorpsjon: Absorberes raskt, median Tmax 2-3 timer. Mat øker graden og reduserer hastigheten av absorpsjonen. Dette kan være klinisk relevant ved visse typer integraseklasseresistens.
Proteinbinding: >99%. Fri fraksjon av dolutegravir i plasma øker ved lavt nivå av serumalbumin (<35 g/liter), som sees ved moderat nedsatt leverfunksjon.
Fordeling: Vd 17-20 liter.
Halveringstid: Terminal t1/2 ~14 timer. Tilsynelatende oral clearance ca. 1 liter/time.
Utskillelse: 53% utskilles uforandret i feces. Ukjent om alt eller deler av dette er uabsorbert aktiv substans eller biliær utskillelse av det glukuroniderte konjugatet som kan brytes videre ned og danne modersubstansen i tarmlumen. 32% utskilles via urin.
Pakninger, priser, refusjon og SPC
Tivicay, TABLETTER, dispergerbare:
| Styrke | Pakning Varenr. |
SPC1 | Refusjon2 Byttegruppe |
Pris (kr)3 | R.gr.4 |
|---|---|---|---|---|---|
| 5 mg | 60 stk. (boks) 413364 |
H-resept - |
1529,40 | C |
Tivicay, TABLETTER, filmdrasjerte:
Sist endret: 08.06.2021
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
14.01.2021