Antiviralt middel, integrasehemmer.

J05A X12 (Dolutegravir)



TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg, 25 mg og 50 mg: Hver tablett inneh.: Dolutegravir 10 mg, resp. 25 mg og 50 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Alle styrker: Titandioksid (E 171). 25 mg og 50 mg: Gult jernoksid (E 172).


Indikasjoner

Indisert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler til behandling av voksne, ungdom og barn ≥6 år, som er infisert med humant immunsviktvirus (hiv).

Dosering

Behandlingen bør initieres av lege med erfaring i behandling av hiv-infeksjon.
Voksne infisert med hiv-1, uten dokumentert eller klinisk mistenkt resistens for integraseklassen: Anbefalt dose er 50 mg (1 tablett) 1 gang daglig. Bør administreres 2 ganger daglig dersom det samtidig gis efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir eller rifampicin, se Interaksjoner.
Voksne infisert med hiv-1, med resistens for integraseklassen (dokumentert eller klinisk mistenkt): Anbefalt dose er 50 mg (1 tablett) 2 ganger daglig. Beslutningen om å bruke dolutegravir bør bygge på integraseresistensmønsteret. Ved dokumentert resistens inkl. Q148 + ≥2 sekundære mutasjoner fra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, bør doseøkning vurderes ved begrensede behandlingsalternativer (<2 aktive virkestoff), pga. fremskreden multiklasseresistens.
Ungdom 12-<18 år og ≥40 kg infisert med hiv-1, uten resistens for integraseklassen: Anbefalt dose er 50 mg 1 gang daglig. Utilstrekkelige data for å kunne gi doseringsanbefaling ved resistens mot integrasehemmere.
Barn 6-<12 år og ≥15 kg infisert med hiv-1, uten resistens for integraseklassen: Doseanbefalinger iht. vekt:

Kroppsvekt

Dosering

15-<20 kg

20 mg 1 gang daglig (tas som 2 stk. 10 mg tabletter)

20-<30 kg

25 mg 1 gang daglig

30-<40 kg

35 mg 1 gang daglig (tas som 1 stk. 25 mg og 1 stk. 10 mg tablett)

≥40 kg

50 mg 1 gang daglig

Doseanbefalingene for 10 mg-tabletten, spesifisert i tabellen, må følges. I tilfeller der 50 mg skal gis 1 gang daglig, må ikke 5 stk. 10 mg-tabletter brukes. Utilstrekkelige data for å kunne gi doseringsanbefaling ved resistens mot integrasehemmere.
Glemt dose: Ved glemt dose bør pasienten ta dosen så raskt som mulig, med mindre neste dose skal tas innen 4 timer. Da bør pasienten fortsette iht. vanlig doseringsplan.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A eller B). Ingen tilgjengelige data for alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C); bør brukes med forsiktighet. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig. Ingen tilgjengelige data for dialysepasienter, men forskjeller i farmakokinetikken er ikke forventet. Barn: Sikkerhet og effekt hos barn <6 år eller <15 kg, er ikke fastslått. Pga. utilstrekkelige data finnes ingen doseanbefaling til barn og ungdom som har resistens for integrasehemmere. Ingen data om bruk av dolutegravir pluss lamivudin som to-komponentregime. Eldre: Begrenset erfaring hos pasienter >65 år. Det er ingenting som tilsier at dosen må justeres.
Administrering: Oral bruk. Kan tas med eller uten mat. Tas fortrinnsvis med mat ved resistens mot integrasehemmere, for å øke eksponeringen (spesielt hos pasienter med Q148-mutasjoner).

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av legemidler med smalt terapeutisk vindu som er substrat for OCT2 inkl., men ikke begrenset til, fampridin (også kjent som dalfampridin).

Forsiktighetsregler

Forhindrer ikke risiko for overføring av hiv til andre via seksuell kontakt eller blodsmitte. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas. Ved resistens mot integrasehemmere: Det bør tas hensyn til at dolutegravirs aktivitet er betydelig svekket for virusstammer inneholdende Q148 + ≥2 sekundære mutasjoner fra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Overfølsomhetsreaksjoner: Overfølsomhetsreaksjoner som hudutslett, konstitusjonelle funn, og noen ganger organdysfunksjon, inkl. alvorlige leverreaksjoner, er rapportert. Dolutegravir og ev. andre mistenkte legemidler seponeres umiddelbart ved tegn eller symptomer på hypersensitivitetsreaksjoner (inkl. men ikke begrenset til, alvorlig utslett eller utslett ledsaget av økte leverenzymverdier, feber, generell sykdomsfølelse, tretthet, muskel- eller leddsmerter, blemmer, munnlesjoner, konjunktivitt, ansiktsødem, eosinofili, angioødem). Klinisk status inkl. leveraminotransaminaser og bilirubin bør overvåkes. Immunt reaktiveringssyndrom: Hos pasienter med alvorlig immunsvikt ved behandlingsoppstart, kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener. Alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer sees ev. innen de første få ukene eller månedene etter at kombinasjonsbehandling er initiert. Eks. er cytomegalovirus-retinitt, generelle og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner, og Pneumocystis jirovecii-pneumoni. Autoimmune sykdommer (f.eks. Graves sykdom og autoimmun hepatitt) er rapportert i den immune reaktiveringsfasen. Tidspunkt for utbrudd er imidlertid variabelt, og kan forekomme mange måneder etter behandlingsstart. Overvåkning av leververdiene er anbefalt ved samtidig infeksjon med hepatitt B og/eller C ved behandlingsstart, da økning i leververdier forenlig med immunt reaktiveringssyndrom er sett. Vær spesielt oppmerksom ved initiering eller vedlikehold av effektiv hepatitt B-behandling (se preparatomtalen for disse), ved oppstart av dolutegravirbasert behandling hos hepatitt B-infiserte pasienter. Pasienten bør informeres om at antiretrovirale midler ikke er en kur og at de fortsatt kan utvikle opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner som følge av hiv-infeksjon. De bør være under klinisk oppfølging av lege med erfaring i behandling av hiv-relaterte sykdommer. Alle faktorer som reduserer eksponeringen for dolutegravir bør unngås ved resistens mot integrasehemmere. Osteonekrose: Osteonekrose er rapportert i særlig grad ved fremskreden hiv-sykdom og/eller langtidseksponering for antiretroviral kombinasjonsbehandling. Pasienten bør rådes til å kontakte lege ved leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer. Vekt og metabolske parametre: Vektøkning og økte lipid- og glukoseverdier kan forekomme. Lamivudin og dolutegravir: To-komponentregime med dolutegravir 50 mg daglig og lamivudin 300 mg daglig er kun egnet for behandling av hiv-1-infeksjon der det ikke er kjent/mistenkt resistens mot integraseinhibitorklassen eller lamivudin. Se SPC. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienten bør informeres om at svimmelhet er rapportert. Pasientens kliniske tilstand og bivirkningsprofil bør tas i betraktning.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Effekt på dolutegravir: Ved resistens mot integrasehemmere bør samtidig administrering med legemidler som reduserer eksponeringen for dolutegravir (f.eks. magnesium/aluminiumholdig antacida, jern- og kalsiumtilskudd, multivitaminer og induserende legemidler, tipranavir/ritonavir, rifampicin og noen antiepileptiske legemidler) unngås. Dolutegravir metaboliseres hovedsakelig via UGT1A1, og er også et substrat for UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp og BCRP, derfor kan legemidler som induserer disse enzymene redusere plasmakonsentrasjon og terapeutisk effekt av dolutegravir. Samtidig administrering med legemidler som hemmer disse enzymene kan øke plasmakonsentrasjonen av dolutegravir. Absorpsjonen av dolutegravir reduseres av antacida. Effekt av dolutegravir: Dolutegravir kan øke plasmakonsentrasjonen av legemidler som utskilles vha. OCT2 eller MATE-1 (f.eks. fampridin (også kjent som dalfampridin), metformin). Pasienten bør følges nøye og dosejustering kan være nødvendig. Hemming av OAT3 er ikke undersøkt, mulig økning i plasmakonsentrasjonen av legemidler som utskilles via OAT3. Interaksjonsstudier er kun utført hos voksne.

Dolutegravir kombinert med

Anbefalt daglig dolutegravirdose

Etravirin uten boostret proteasehemmer

Samtidig bruk reduserer dolutegravirkonsentrasjonen. Anbefalt dose dolutegravir til voksne er 50 mg 2 ganger daglig ved kombinasjon med etravirin uten boostret proteasehemmer. Hos barn bør den vektbaserte doseringen gis 2 ganger daglig. Dolutegravir bør ikke gis sammen med etravirin uten at det samtidig gis atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir eller lopinavir/ritonavir ved resistens mot integrasehemmere.

Efavirenz, nevirapin

50 mg 2 ganger daglig til voksne. Hos barn bør den vektbaserte doseringen gis 2 ganger daglig. Kombinasjon ikke anbefalt ved resistens mot integrasehemmere.

Atazanavir

Dosejustering ikke nødvendig. Bør ikke gis i doser >50 mg 2 ganger daglig.

Tipranavir/ritonavir

50 mg 2 ganger daglig til voksne. Hos barn bør den vektbaserte doseringen gis 2 ganger daglig. Kombinasjon ikke anbefalt ved resistens mot integrasehemmere.

Fosamprenavir/ritonavir

Kombinasjon ikke anbefalt ved resistens mot integrasehemmere.

Fampridin

Kontraindisert.

Karbamazepin, okskarbamazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesurt (prikkperikum)

50 mg 2 ganger daglig til voksne. Hos barn bør den vektbaserte doseringen gis 2 ganger daglig. Ved resistens mot integrasehemmere bør, hvis mulig, andre alternative kombinasjoner brukes.

Metformin

Dolutegravir øker metforminkonsentrasjonen. Dosejustering av metformin kan være nødvendig, for å opprettholde glykemisk kontroll og ved moderat nedsatt nyrefunksjon, pga. økt risiko for laktacidose grunnet økning i metforminkonsentrasjonen.

Rifampicin

50 mg 2 ganger daglig til voksne. Hos barn bør den vektbaserte doseringen gis 2 ganger daglig. Kombinasjon er ikke anbefalt ved resistens mot integrasehemmere.

Magnesium/aluminiumholdig antacida, kalsiumtilskudd, jerntilskudd eller multivitaminer

Bør tas godt adskilt i tid fra inntak av dolutegravir (minimum 2 timer etter eller 6 timer før).


Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Det er vist en liten økning av nevralrørsdefekter ved eksponering for dolutegravir ved unnfangelsestidspunkt, sammenlignet med behandling uten dolutegravir. Fertile kvinner skal få råd om potensiell risiko for nevralrørsdefekter, inkl. vurdering av effektiv prevensjon. Før planlagt graviditet, skal fordeler og risiko ved fortsatt behandling drøftes med pasienten. Hvis graviditet bekreftes i 1. trimester skal fordeler og risiko ved fortsatt behandling sammenlignet med bytte til et annet antiviralt regime drøftes med pasienten, hvor det tas hensyn til gestasjonsalder og den kritiske tidsperioden for utvikling av nevralrørsdefekt. Data tyder ikke på økt risiko for større medfødte misdannelser hos barn av mødre som brukte dolutegravir under graviditet, men er utilstrekkelige for vurdering av risikoen for nevralrørsdefekter. Data om bruk i 2. og 3.trimester indikerer ingen økt risiko for toksisitet hos foster/nyfødt. Skal kun brukes i 2. og 3. trimester dersom forventet fordel oppveier mulig risiko for fosteret. Dolutegravir krysser placenta hos dyr.
Amming: Ukjent om dolutegravir utskilles i morsmelk. Skilles ut i melk hos dyr, hos rotter i høyere konsentrasjon enn i blod. For å unngå hiv-overføring anbefales det at hiv-infiserte mødre ikke under noen omstendighet ammer sine barn.
Fertilitet: Ingen humane data. Dyrestudier indikerer ingen effekt på fertilitet.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme
VanligeFlatulens, magesmerte, mageubehag, oppkast, øvre abdominalsmerte
Generelle
VanligeFatigue
Hud
VanligeKløe, utslett
Immunsystemet
Mindre vanligeImmunrekonstitusjonssyndrom, overfølsomhet
Lever/galle
Mindre vanligeHepatitt
SjeldneAkutt leversvikt
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanligeArtralgi, myalgi
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine
VanligeSvimmelhet
Psykiske
VanligeAngst, depresjon, insomni, unormale drømmer
Mindre vanligeSelvmordstanker/-forsøk (spesielt hos pasienter med depresjon eller psykiatriske lidelser i anamnesen)
Undersøkelser
VanligeØkt ALAT, økt ASAT, økt CK
SjeldneØkning i serumkreatinin forekom innen 1. uke av behandling og forble stabil i 48 uker. Antas å ikke være av klinisk relevans, da glomerulær filtrasjonshastighet ikke endres.
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleDiaré, kvalme
NevrologiskeHodepine
Vanlige
GastrointestinaleFlatulens, magesmerte, mageubehag, oppkast, øvre abdominalsmerte
GenerelleFatigue
HudKløe, utslett
NevrologiskeSvimmelhet
PsykiskeAngst, depresjon, insomni, unormale drømmer
UndersøkelserØkt ALAT, økt ASAT, økt CK
Mindre vanlige
ImmunsystemetImmunrekonstitusjonssyndrom, overfølsomhet
Lever/galleHepatitt
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, myalgi
PsykiskeSelvmordstanker/-forsøk (spesielt hos pasienter med depresjon eller psykiatriske lidelser i anamnesen)
Sjeldne
Lever/galleAkutt leversvikt
UndersøkelserØkning i serumkreatinin forekom innen 1. uke av behandling og forble stabil i 48 uker. Antas å ikke være av klinisk relevans, da glomerulær filtrasjonshastighet ikke endres.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Høyeste administrerte dose (250 mg) har ikke gitt symptomer utover kjente bivirkninger.
Behandling: Det bør gis støttende behandling basert på klinisk tilstand og nødvendig oppfølging. Usannsynlig at dolutegravir kan fjernes ved dialyse pga. sterk binding til plasmaproteiner.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer hiv-integrase ved å binde seg til integrasens aktive sete og blokkere trinnet for strengoverføring i retroviral deoksyribonukleinsyre (DNA)-integrasjon, som er vesentlig for hiv-replikasjonssyklusen. Primære mutasjoner for raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q og T66I) påvirker ikke in vitro-følsomheten for dolutegravir som enkeltmutasjoner. Når mutasjoner listet som sekundære integrasehemmerassosierte mutasjoner (for raltegravir/elvitegravir) blir lagt til disse primære mutasjonene i forsøk med seterettede mutanter, er dolutegravirfølsomheten fremdeles uforandret (FC <2 vs villtypevirus), unntatt ved Q148-mutasjoner, hvor FC på ≥10 er sett med kombinasjoner med visse sekundære mutasjoner. Hos ubehandlede pasienter som har fått dolutegravir + 2 NRTIer, er det ikke sett utvikling av resistens mot integraseklassen eller mot NRTI-klassen. Hos tidligere ubehandlede pasienter som fikk dolutegravir + lamivudin ble det ikke sett noen utvikling av resistens mot integraseklassen eller NRTI-klassen. Hos pasienter med tidligere terapisvikt, men naive for integraseklassen, er det observert lite resistensutvikling. Ved kjent integraseresistens oppstår behandlingsavhengig integraseresistens for dolutegravir typisk hos pasienter med Q148-mutasjon i anamnesen (baseline eller tidligere).
Absorpsjon: Absorberes raskt, median Tmax 2-3 timer. Mat øker graden og reduserer hastigheten av absorpsjonen. Dette kan være klinisk relevant ved visse typer integraseklasseresistens.
Proteinbinding: >99%. Fri fraksjon av dolutegravir i plasma øker ved lavt nivå av serumalbumin (<35 g/liter), som sees ved moderat nedsatt leverfunksjon.
Fordeling: Vd 17-20 liter.
Halveringstid: Terminal t1/2 ~14 timer. Tilsynelatende oral clearance ca. 1 liter/time.
Metabolisme: Metaboliseres primært gjennom glukuronidering via UGT1A1 med en mindre CYP3A-komponent.
Utskillelse: 53% utskilles uforandret i feces. Ukjent om alt eller deler av dette er uabsorbert aktiv substans eller biliær utskillelse av det glukuroniderte konjugatet som kan brytes videre ned og danne modersubstansen i tarmlumen. 32% utskilles via urin.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Tivicay, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
10 mg30 stk. (boks)
558881
H-resept
-
1411,50C
25 mg30 stk. (boks)
494752
H-resept
-
3524,70C
50 mg30 stk. (boks)
485764
H-resept
-
6902,20C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 28.09.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

21.08.2020