TABLETTER, filmdrasjerte 50 mg/300 mg: Hver tablett inneh.: Dolutegravirnatrium tilsv. dolutegravir 50 mg, lamivudin 300 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Behandling av humant immunsviktvirus-1 (hiv-1)-infeksjon hos voksne og ungdom >12 år med vekt ≥40 kg, med ingen kjent eller mistenkt resistens mot integrasehemmerklassen eller lamivudin (se SPC).

Dosering

Behandling bør initieres av lege med erfaring i hiv-behandling.
Voksne og ungdom >12 år med vekt ≥40 kg: Anbefalt dose er 1 tablett 1 gang daglig.
Dosejusteringer: Separate preparater av dolutegravir bør brukes dersom dosejustering er indisert pga. interaksjoner, se Interaksjoner.
Glemt dose: Bør tas så raskt som mulig, med mindre neste dose skal tas innen 4 timer. Da bør glemt dose ikke tas, og vanlig doseringsplan følges.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A eller B). Ingen data ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) og bør derfor brukes med forsiktighet. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt nyrefunksjon. Ikke anbefalt ved ClCR <50 ml/minutt. Barn <12 år eller som veier <40 kg: Sikkerhet og effekt ikke fastslått, ingen data. Eldre ≥65 år: Begrenset erfaring, ingen dosejustering nødvendig.
Administrering: Svelges med litt væske. Tas med eller uten mat.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av legemidler med smalt terapeutisk vindu som er substrat for OCT2 inkl., men ikke begrenset til, fampridin (også kjent som dalfampridin).

Forsiktighetsregler

Hiv-overføring: Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling signifikant reduserer risiko for seksuell overføring, kan ikke en resterende risiko ekskluderes. Forsiktighetsregler for å hindre overføring bør tas iht. nasjonale retningslinjer. Overfølsomhetsreaksjoner: Overfølsomhetsreaksjoner som hudutslett, konstitusjonelle funn og noen ganger organdysfunksjon, inkl. alvorlige leverreaksjoner, er rapportert. Seponeres umiddelbart ved mistanke om overfølsomhetsreaksjon. Klinisk status, inkl. leveraminotransferaser og bilirubin, bør overvåkes. Forsinket seponering kan gi livstruende allergisk reaksjon. Vekt og metabolske parametre: Økning i vekt, blodlipider- og glukosenivåer kan oppstå (kan delvis være knyttet til sykdomskontroll og livsstil). For lipider er det i noen tilfeller evidens for behandlingseffekt, men for vektøkning er det ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesifikk behandling. For å overvåke blodlipider og -glukose refereres det til etablerte hiv-behandlingsretningslinjer. Lipidsykdommer skal håndteres klinisk hensiktsmessig. Leversykdom: Kronisk hepatitt B- eller C-pasienter som behandles med antiretroviral kombinasjonsterapi (CART), har økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Ved samtidig bruk av antivirale hepatitt B- eller C-midler, se preparatomtalene for disse. Hvis Dovato seponeres hos pasienter som er koinfisert med hepatitt B, anbefales periodisk overvåkning av både leverfunksjonstester og markører for HBV-replikasjon ettersom seponering av lamivudin kan gi akutt hepatitteksaserbasjon. Pasienter med allerede eksisterende leversvikt, inkl. kronisk aktiv hepatitt, har økt frekvens av leverfunksjonsabnormaliteter under CART, og bør overvåkes iht. standard praksis. Ved tegn på forverring av leversykdom skal behandlingsavbrudd eller seponering vurderes. Immunt reaktiveringssyndrom: Ved alvorlig immunsvikt ved behandlingsoppstart, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå. Alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer sees ev. innen de første få ukene eller månedene etter at CART er initiert, f.eks. cytomegalovirus-retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner, og Pneumocystis carinii-pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør evalueres og behandling igangsettes når nødvendig. Autoimmune sykdommer (f.eks. Graves sykdom og autoimmun hepatitt) er rapportert i immun reaktiveringsfase. Tidspunkt for utbrudd er variabelt, og kan være flere måneder etter behandlingsstart. Overvåkning av leververdier anbefales ved samtidig infeksjon med hepatitt B og/eller C ved behandlingsstart, da økning i leververdier forenlig med immunt reaktiveringssyndrom er sett. Osteonekrose: Er rapportert ved fremskreden hiv-sykdom og/eller langtidseksponering for CART. Lege bør kontaktes ved leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesvansker. Opportunistiske infeksjoner: Pasienten bør informeres om at antiretrovirale midler ikke er en kur, og at de fortsatt kan utvikle opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner som følge av hiv-infeksjon. De bør være under tett klinisk oppfølging av lege med erfaring i behandling av hiv-relaterte sykdommer. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen eller minimal påvirkning. Pasienten bør informeres om at svimmelhet og søvnighet er rapportert. Klinisk tilstand og bivirkningsprofil bør tas i betraktning ved vurdering av evne til å kjøre bil eller bruke maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Interaksjonsstudier kun utført hos voksne. Se tabell for kombinasjoner som ikke er anbefalt eller krever dosejustering. Effekt av andre legemidler på dolutegravir og lamivudin: Dolutegravir metaboliseres primært via UGT1A1, og er også et substrat for UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp og BCRP. Samtidig bruk av legemidler som hemmer eller induserer UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 og/eller P-gp kan derfor øke eller redusere dolutegravir plasmakonsentrasjon. Effekt av dolutegravir og lamivudin på andre legemidler: Dolutegravir kan øke plasmakonsentrasjonen av legemidler som utskilles vha. OCT2 og MATE-1, f.eks. metformin, se tabell. Pasienten bør følges nøye og dosejustering kan være nødvendig. Dolutegravir forventes ikke å påvirke legemidler som er substrater for viktige enzymer eller transportere som CYP3A4, CYP2C9 og P-gp. Kombinasjoner som ikke er anbefalt eller krever dosejustering (tabellen skal ikke anses utfyllende, men er representativ for klassene studert):

Dovato kombinert med

 

Anbefalinger ved samtidig bruk (koadministrering)

Etravirin uten boostret proteasehemmer, efavirenz, nevirapin, tipranavir + ritonavir, rifampicin, karbamazepin, okskarbamazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesurt (prikkperikum)

 

Reduserer dolutegravirkonsentrasjon. Anbefalt dose dolutegravir er 50 mg 2 ganger daglig for pasienter som tar noen av disse legemidlene. 1 tablett dolutegravir 50 mg gis som tilleggsdose ca. 12 timer etter koadministrering så lenge koadministrering pågår. Se Dosering.

Emtricitabin

 

Samtidig bruk anbefales ikke da både lamivudin og emtricitabin er cytidinanaloger (dvs. risiko for intracellulære interaksjoner).

Kladribin

 

Samtidig bruk ikke anbefalt.

Sorbitol

 

Dersom mulig, unngå kronisk koadministrering med sorbitol eller andre osmotisk virkende polyalkoholer eller monosakkaridalkoholer (f.eks. xylitol, mannitol, laktitol, maltitol). Vurder hyppigere overvåkning av virusmengden av hiv-1 når samtidig langvarig bruk ikke kan unngås.

Metformin

 

Dolutegravir øker metforminkonsentrasjonen. Dosejustering av metformin kan være nødvendig ved oppstart/seponering av Dovato for å opprettholde glykemisk kontroll. Koadministrering ved moderat nedsatt nyrefunksjon gir økt risiko for laktacidose forbundet med økt metforminkonsentrasjon.

Magnesium-/aluminiumholdig antacida

 

Bør tas godt atskilt i tid fra inntak av Dovato (minimum 2 timer etter eller 6 timer før).

Tilskudd med kalsium, jern eller magnesium

 

Bør tas godt atskilt i tid fra inntak av Dovato hvis Dovato tas i fastende tilstand (minimum 2 timer etter eller 6 timer før) med mindre Dovato og tilskudd tas samtidig med mat.


Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Graviditetstest for fertile kvinner bør tas før behandling og fertile kvinner bør bruke effektiv prevensjon under behandling. Sikkerhet og effekt mht. Dovato og graviditet er ikke studert. Data indikerer økte tilfeller av nevralrørsmisdannelser ved eksponering for dolutegravir ved unnfangelsestidspunkt, sammenlignet med behandling uten dolutegravir. Dolutegravir skal derfor ikke brukes i 1. trimester, med mindre det ikke finnes noe alternativ. Data om bruk i 2. og 3. trimester indikerer ingen økt risiko for misdannelser/negativ påvirkning på foster/nyfødte. Mekanismen som gjør at dolutegravir kan påvirke graviditet er ukjent, og sikkerhet kan ikke bekreftes. Dolutegravir skal kun brukes i 2. og 3. trimester dersom forventet fordel oppveier mulig risiko for fosteret. Dolutegravir krysser placenta hos dyr. Lamivudin kan hemme cellulær DNA-replikasjon (klinisk relevans ukjent). Nukleosid- og nukleotidanaloger kan påvirke mitokondriefunksjonen i varierende grad. Mitokondriell dysfunksjon hos hiv-negative spedbarn eksponert in utero og/eller postnatalt for nukleosidanaloger, er rapportert. Viktigste rapporterte bivirkninger er hematologiske forstyrrelser (anemi, nøytopeni) og metabolske forstyrrelser (hypertoni, kramper, unormal atferd); ukjent om slike nevrologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente. Disse funnene bør vurderes for alle barn som eksponeres for nukleosid- og nukleotidanaloger in utero, og som presenterer alvorlige funn av ukjent etiologi, særlig nevrologiske. Funnene er ikke til hinder for å følge nasjonale retningslinjer for bruk av antiretroviral behandling til gravide for å forhindre vertikal hiv-overføring.
Amming: Ukjent om dolutegravir utskilles i morsmelk. Utskilles i melk hos dyr, hos rotter i høyere konsentrasjon enn i blod. Lamivudin utskilles i morsmelk. Serumkonsentrasjon av lamivudin er veldig lav hos diende spedbarn av mødre behandlet mot hiv og avtar progressivt til ikke målbare nivåer når diende spedbarn blir 24 uker gamle. Ingen data angående sikkerhet ved bruk av lamivudin hos spedbarn <3 måneder. For å unngå hiv-overføring anbefales det at hiv-infiserte mødre ikke under noen omstendigheter ammer sine barn.
Fertilitet: Ingen humane data. Dyrestudier indikerer ingen effekt på fertilitet.

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Mindre vanligeAnemi, nøytropeni, trombocytopeni
Svært sjeldneErytroaplasi
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme
VanligeAbdominalsmerte/abdominalt ubehag, flatulens, oppkast
SjeldnePankreatitt
Generelle
VanligeFatigue
Hud
VanligeAlopesi, kløe, utslett
SjeldneAngioødem
Immunsystemet
Mindre vanligeImmunrekonstitusjonssyndrom1, overfølsomhet1
Lever/galle
Mindre vanligeHepatitt
SjeldneAkutt leversvikt
Muskel-skjelettsystemet
VanligeArtralgi, muskellidelser (inkl. myalgi)
SjeldneRabdomyolyse
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine
VanligeSomnolens, svimmelhet
Svært sjeldneParestesi, perifer nevropati
Psykiske
VanligeAngst, depresjon, insomni, unormale drømmer
Mindre vanligeSelvmordsforsøk2, selvmordstanker2
Stoffskifte/ernæring
Svært sjeldneLaktacidose
Undersøkelser
VanligeØkt ALAT og/eller økt ASAT, økt CK
SjeldneØkt amylase
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleDiaré, kvalme
NevrologiskeHodepine
Vanlige
GastrointestinaleAbdominalsmerte/abdominalt ubehag, flatulens, oppkast
GenerelleFatigue
HudAlopesi, kløe, utslett
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, muskellidelser (inkl. myalgi)
NevrologiskeSomnolens, svimmelhet
PsykiskeAngst, depresjon, insomni, unormale drømmer
UndersøkelserØkt ALAT og/eller økt ASAT, økt CK
Mindre vanlige
Blod/lymfeAnemi, nøytropeni, trombocytopeni
ImmunsystemetImmunrekonstitusjonssyndrom1, overfølsomhet1
Lever/galleHepatitt
PsykiskeSelvmordsforsøk2, selvmordstanker2
Sjeldne
GastrointestinalePankreatitt
HudAngioødem
Lever/galleAkutt leversvikt
Muskel-skjelettsystemetRabdomyolyse
UndersøkelserØkt amylase
Svært sjeldne
Blod/lymfeErytroaplasi
NevrologiskeParestesi, perifer nevropati
Stoffskifte/ernæringLaktacidose

1Se Forsiktighetsregler.

2Spesielt hos pasienter med depresjon eller psykiske lidelser i anamnesen.

Utvalgte bivirkninger:  Vær spesielt oppmerksom på følgende bivirkninger/parametre og se under Forsiktighetsregler hvordan disse skal håndteres: Endringer i laboratorieverdier, koinfeksjon med hepatitt B eller C, metabolske parametre, osteonekrose og immunt reaktiveringssyndrom.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Ingen spesifikke utover kjente bivirkninger.
Behandling: Ingen spesifikk. Støttende behandling basert på klinisk tilstand og nødvendig oppfølging bør gis, inkl. monitorering av vitale tegn og EKG (QT-intervall). Lamivudin er dialyserbar, og kontinuerlig hemodialyse kan forsøkes, men behandlingen er ikke undersøkt. Dolutegravir er sterkt bundet til plasmaproteiner og dermed antas dialyse lite effektivt til å fjerne betydelige mengder.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Dolutegravir hemmer hiv-integrase ved å binde seg til integrasens aktive sete og blokkere trinnet for strengoverføring i retroviral DNA-integrasjon, som er vesentlig for hiv-replikasjonssyklusen. Lamivudin er en potent og selektiv hemmer av hiv-1 og hiv-2. Metaboliseres intracellulært til lamivudin-TP som hemmer hiv revers transkriptase og gir kjedeterminering av viralt DNA.
Absorpsjon: Raskt. Median Tmax er 21/2 og 1 time for hhv. dolutegravir og lamivudin. Biotilgjengelighet av peroralt lamivudin hos voksne er 80-85%.
Proteinbinding: Dolutegravir: >99%. Fri fraksjon av dolutegravir i plasma øker ved lavt serumalbuminnivå (<35 g/liter), som sees ved moderat nedsatt leverfunksjon. Lamivudin: 36%.
Fordeling: Vd 17-20 liter og 1,3 liter/kg for hhv. dolutegravir og lamivudin.
Halveringstid: Terminal t1/2 dolutegravir ~14 timer. Tilsynelatende clearance er ca. 1 liter/time. T1/2 lamivudin 18-19 timer.
Metabolisme: Dolutegravir: Primært gjennom glukuronidering via UGT1A1 med en mindre CYP3A-komponent.
Utskillelse: Dolutegravir: 53% uforandret via feces. 32% via urin, resten via feces. Lamivudin: Hovedsakelig renal utskillelse av uforandret form.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Dovato, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
50 mg/300 mg30 stk. (boks)
578537
H-resept
-
10885,90C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 19.05.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

01.04.2020