Sirturo

Tuberkulosemiddel, diarylkinolin.

TABLETTER 100 mg: Hver tablett inneh.: Bedakvilinfumarat tilsv. bedakvilin 100 mg, laktose, hjelpestoffer.

Indikasjoner

Til bruk som del av et egnet kombinasjonsbehandlingsregime ved pulmonal multiresistent tuberkulose (MDR-TB) hos voksne og ungdom (≥12-18 år med vekt ≥30 kg), når et effektivt behandlingsregime ikke kan settes sammen på annen måte grunnet resistens eller toleranse. Offisielle retningslinjer for aktuell bruk av antibakterielle midler må vurderes.

Dosering

Behandling skal innledes og overvåkes av lege med erfaring innen behandling av multiresistent Mycobacterium tuberculosis. Skal brukes i kombinasjon med minst 3 legemidler som pasientens kultur er vist å være følsom for in vitro. Dersom in vitro-resultater ikke foreligger, kan behandling startes i kombinasjon med minst 4 andre legemidler som pasientens kultur sannsynligvis er følsom for. Det skal tas hensyn til WHOs retningslinjer for valg av egnet kombinasjonsregime. Behandling med de andre legemidlene i regimet bør fortsette etter avsluttet bedakvilinbehandling. Se preparatomtalene for legemidlene som brukes i kombinasjon med Sirturo mht. spesifikke doseringsanbefalinger. Det anbefales at bedakvilin administreres ved direkte observert terapi (DOT).
Voksne (>18 år) og ungdom (≥12-18 år og som veier ≥30 kg): Anbefalt dosering: Uke 1-2: 400 mg (4 tabletter à 100 mg) 1 gang daglig. Uke 3-24: 200 mg (2 tabletter à 100 mg) 3 ganger pr. uke (med minst 48 timer mellom dosene). Total behandlingstid: 24 uker. Svært begrenset med data mht. lengre behandlingstid. Ved uttalt legemiddelresistens, hvor behandling anses nødvendig utover 24 uker for å oppnå kurativ behandling, kan det i hvert enkelt tilfelle vurderes lengre behandlingstid under nøye sikkerhetsovervåkning.

Glemt dose: Pasienten skal informeres om at bedakvilin må tas nøyaktig som forskrevet og at hele behandlingskuren må fullføres. Dersom 1 dose glemmes de første 2 behandlingsukene, skal pasienten ikke erstatte glemt dose, men fortsette med vanlig doseringsplan. Dersom 1 dose glemmes f.o.m. uke 3, skal pasienten ta glemt dose på 200 mg så snart som mulig og deretter gjenoppta 3 ganger i uken-regimet.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Skal brukes med forsiktighet ved moderat nedsatt leverfunksjon. Preparatet er ikke undersøkt ved sterkt nedsatt leverfunksjon og anbefales derfor ikke. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Skal brukes med forsiktighet ved sterkt nedsatt nyrefunksjon (Cl_CR <30 ml/minutt) eller terminal nyresykdom som krever hemodialyse eller peritonealdialyse. Barn og ungdom: Barn <12 år eller med vekt <30 kg: Sikkerhet og effekt ikke fastslått, ingen tilgjengelige data. Barn og ungdom ≥12 år og som veier ≥30 kg: Preparatet kan inkluderes i behandlingsregimet til disse pasientene med bekreftet eller sannsynlig MDR-TB-sykdom. Diagnosen baseres i slike tilfeller på kliniske tegn/symptomer på pulmonal MDR-TB, relevant epidemiologisk sammenheng og i samsvar med internasjonale/lokale retningslinjer. Eldre ≥65 år: Begrensede kliniske data.

Administrering: Tas med mat, da dette omtrent dobler biotilgjengeligheten. Skal svelges hele med vann.

Merking 1:	100
Merking 2:	T
Merking 3:	207
Form:	Rund
Deling:	Uten delestrek/-kors
Mål (lengde × bredde):	11.0x11.0 mm
Farge:	Hvit

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Det foreligger ingen kliniske data for behandling av: Ekstrapulmonal tuberkulose (f.eks. i sentralnervesystemet), infeksjoner som skyldes andre mykobakterier enn Mycobacterium tuberculosis, latente infeksjoner med Mycobacterium tuberculosis. Ingen kliniske data på bruk av bedakvilin som del av en kombinasjonsbehandling for legemiddelsensitive Mycobacterium tuberculosis foreligger. Resistens mot bedakvilin: For å forebygge utvikling av resistens mot bedakvilin, skal bedakvilin kun brukes i et egnet kombinasjonsregime til MDR-TB-behandling, som anbefalt i offisielle retningslinjer, slik som fra WHO. Mortalitet: I studie hos voksne med bedakvilin i kombinasjon med et bakgrunnsregime, er det sett flere dødsfall i bedakvilinbehandlingsgruppen enn i placebogruppen. Ubalansen i antall dødsfall kan ikke forklares, og det er ikke funnet holdepunkter for en årsaksammenheng med bedakvilin. Se SPC for ytterligere informasjon. Hjerte/kar: Bedakvilin forlenger QT_C-intervallet. EKG skal tas før behandlingsstart og minst 1 gang i måneden etter behandlingsstart. Serumkalium, -kalsium og -magnesium skal måles ved utgangsnivå, og korrigeres hvis unormalt. Oppfølgende overvåkning av elektrolytter bør gjennomføres dersom QT-forlengelse oppdages. Ved samtidig bruk av andre legemidler som forlenger QT-intervallet (inkl. delamanid og levofloksacin) kan additiv/synergistisk effekt på QT-forlengelse ikke utelukkes. Forsiktighet anbefales ved samtidig forskrivning av bedakvilin og legemidler med kjent risiko for QT-forlengelse. Dersom samtidig bruk er nødvendig, anbefales klinisk overvåkning, inkl. hyppig EKG-vurdering. Dersom samtidig bruk av klofazimin og bedakvilin er nødvendig, anbefales klinisk overvåkning, inkl. hyppig EKG-vurdering. Med mindre fordelene av bedakvilin anses å oppveie potensiell risiko, er oppstart av bedakvilinbehandling ikke anbefalt ved følgende: Hjertesvikt, QT-tid korrigert ved Fridericiametoden (QT_CF) >450 ms (bekreftet ved gjentatt EKG), personlig anamnese eller familieanamnese med medfødt QT-forlengelse, tidligere eller pågående hypotyreoidisme, tidligere eller pågående bradyarytmi, tidligere torsades de pointes, samtidig bruk av fluorokinolonantibiotika med potensial for signifikant QT-forlengelse (dvs. gatifloksacin, moksifloksacin og sparfloksacin), hypokalemi. Behandling skal seponeres ved utvikling av klinisk signifikant ventrikkelarytmi og QT_CF-tid >500 ms (bekreftet ved gjentatt EKG). Hvis synkope forekommer, skal EKG tas for å avdekke ev. QT-forlengelse. Lever: Økte transaminaser eller transaminaseøkninger sammen med totalbilirubin ≥2 × ULN er sett ved bruk av bedakvilin sammen med bakgrunnsregimet. Pasienten bør overvåkes under hele behandlingsforløpet da økning i leverenzymer kommer langsomt og øker gradvis i løpet av 24 uker. Overvåk symptomer og laboratorietester (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin) ved utgangsnivå, månedlig under behandling og ved behov. Dersom ASAT eller ALAT er >5 × øvre normalgrense, bør regimet revurderes og bedakvilin og/eller ev. levertoksisk bakgrunnslegemiddel seponeres. Barn og ungdom: Hos ungdom med vekt 30-40 kg forventes gjennomsnittlig eksponering å være høyere enn hos voksne pasienter. Dette kan være forbundet med en økt risiko for QT-forlengelse eller levertoksisitet. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Bivirkninger, som svimmelhet, kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienten bør rådes til å ikke kjøre bil eller bruke maskiner ved svimmelhet.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

CYP3A4 er viktigste enzym involvert i metabolisme og dannelse av aktiv N-monodesmetylmetabolitt (M2). CYP3A4-induktorer: Samtidig bruk av legemidler som induserer CYP3A4, kan redusere bedakvilins plasmakonsentrasjon og redusere dens terapeutiske effekt. Samtidig bruk av moderate eller sterke CYP3A4-induktorer brukt systemisk i >14 påfølgende dager, bør derfor unngås. CYP3A4-hemmere: Samtidig bruk av moderate eller sterke CYP3A4-hemmere kan øke systemisk bedakvilineksponering, noe som potensielt kan øke risikoen for bivirkninger. Kombinasjon med moderate eller sterke CYP3A4-hemmere brukt systemisk i >14 påfølgende dager, bør derfor unngås. Dersom samtidig bruk er nødvendig, anbefales hyppigere overvåkning av EKG og transaminaser. Andre legemidler mot tuberkulose: Korttidsbruk av bedakvilin samtidig med isoniazid/pyrazinamid hos friske voksne forsøkspersoner ga ingen klinisk relevante endringer i eksponeringen (AUC) for bedakvilin, isoniazid eller pyrazinamid. Ingen dosejustering av isoniazid eller pyrazinamid er nødvendig ved samtidig bruk av bedakvilin. I studie med multiresistent Mycobacterium tuberculosis, ble det ikke observert noen stor påvirkning av farmakokinetikken til etambutol, kanamycin, pyrazinamid, ofloksacin eller cikloserin ved samtidig bruk av bedakvilin. Antiretrovirale legemidler: Ingen kliniske data på sikkerhet og effekt ved samtidig bruk av antiretrovirale legemidler foreligger. Det er vist økt AUC for bedikvalin ved samtidig bruk med kombinasjonen lopinavir/ritonavir og forventes også ved samtidig bruk av andre hiv-proteasehemmere forsterket med ritonavir. Økningen skyldes antageligvis ritonavir. Kan brukes med forsiktighet sammen med lopinavir/ritonavir hvis fordel oppveier risiko; ingen dosejustering av bedakvilin anbefales, heller ikke ved kombinasjon med andre hiv-proteasehemmere og ritonavir. Samtidig bruk av enkeltdose bedakvilin og gjentatt dosering med nevirapin ga ikke klinisk relevante endringer i bedakvilineksponeringen. Efavirenz er moderat CYP3A4-induktor, samtidig bruk kan gi redusert bedakvilineksponering samt tap av aktivitet, og anbefales følgelig ikke. Legemidler som forlenger QT-tiden: Begrenset informasjon. Større effekt på QT_C er observert etter gjentatt dosering med bedakvilin og ketokonazol i kombinasjon, enn etter gjentatt dosering med legemidlene hver for seg. En additiv eller synergistisk effekt på bedakvilins QT-forlengelse kan ikke utelukkes når det gis sammen med andre legemidler som forlenger QT-tiden, og hyppig overvåkning, inkl. EKG-vurdering anbefales. QT-tid og samtidig klofaziminbruk: Det er vist større QT_CF-økning i uke 24 ved samtidig bruk av klofazimin (gjennomsnittlig referanseendring hhv. 31,9 ms og 12,3 ms). Dersom samtidig bruk av klofazimin er nødvendig, anbefales klinisk overvåkning, inkl. hyppig EKG-vurdering. Alkohol: Samtidig bruk av andre levertoksiske legemidler og alkohol bør unngås, spesielt ved redusert leverkapasitet.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Begrensede data fra bruk hos gravide. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter mhp. reproduksjonstoksisitet. Anbefales ikke brukt under graviditet, med mindre fordelene ved behandling anses å oppveie risikoen.

Amming: Ukjent om bedakvilin eller metabolitter utskilles i morsmelk. Hos rotter er bedakvilinkonsentrasjonen i melk 6-12 ganger høyere enn i plasma. Redusert kroppsvekt hos avkom er registrert i høydosegrupper i diegivingsperioden. En beslutning må tas om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

Fertilitet: Ingen data foreligger. Hos hunnrotter er det ikke vist effektpå fertilitet, men det er vist effekt hos hannrotter.

Bivirkninger

Se preparatomtalene for legemidlene som brukes i kombinasjon med Sirturo mht. respektive bivirkninger.

Organklasse	Bivirkning
Gastrointestinale
Svært vanlige	Kvalme, oppkast
Vanlige	Diaré
Hjerte
Vanlige	Forlenget QT-tid
Lever/galle
Vanlige	Økte transaminaser (omfatter økt ASAT, økt ALAT, økte leverenzymer, unormal leverfunksjon)
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanlige	Artralgi
Vanlige	Myalgi
Nevrologiske
Svært vanlige	Hodepine, svimmelhet

Se preparatomtalene for legemidlene som brukes i kombinasjon med Sirturo mht. respektive bivirkninger.

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Gastrointestinale	Kvalme, oppkast
Muskel-skjelettsystemet	Artralgi
Nevrologiske	Hodepine, svimmelhet
Vanlige
Gastrointestinale	Diaré
Hjerte	Forlenget QT-tid
Lever/galle	Økte transaminaser (omfatter økt ASAT, økt ALAT, økte leverenzymer, unormal leverfunksjon)
Muskel-skjelettsystemet	Myalgi

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Ikke rapportert.

Symptomer: I studie med friske voksne forsøkspersoner som fikk 800 mg, samsvarte bivirkningene med de som ble sett ved anbefalt dose.

Behandling: Generelle tiltak for å støtte basale vitale funksjoner, inkl. overvåkning av vitale tegn og EKG (QT-tid), bør iverksettes ved ev. tilsiktet eller utilsiktet overdosering. Ytterligere behandling skal være som klinisk indisert.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer spesifikt mykobakterielt ATP-syntase, et essensielt enzym ved energiproduksjon i Mycobacterium tuberculosis. Hemmingen av ATP-syntase gir baktericid effekt hos både replikerende og ikke-replikerende tuberkelbasiller. Bedakvilin er bakteriostatisk for mange ikke-tuberkuløse mykobakteriestammer. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, og ikke-mykobakterier anses å ha innebygget resistens mot bedakvilin.

Absorpsjon: T_max vanligvis etter ca. 5 timer. C_max og AUC øker proporsjonalt opp til høyeste undersøkte dose (700 mg enkeltdose og gjentatt dosering med 400 mg 1 gang daglig).

Proteinbinding: >99,9%.

Halveringstid: Gjennomsnittlig terminal eliminasjons t_¹/₂ for bedakvilin og aktiv N-monodesmetylmetabolitt (M2) er ca. 5 måneder (2-8 måneder). Lang terminal eliminasjonsfase gjenspeiler sannsynligvis langsom frisetting av bedakvilin og M2 fra perifert vev.

Utskillelse: Hovedsakelig i feces. <0,001% gjenfinnes uendret i urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Utleveringsbestemmelser

Skal kun utleveres etter resept/rekvisisjon fra spesialist i infeksjonssykdommer, lungesykdommer eller barnesykdommer, eller fra sykehuslege etter råd fra nevnte spesialister. Navn på spesialist skal oppgis på resepten.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Sirturo, TABLETTER:

Styrke	Pakning Varenr.	SPC¹	Refusjon² Byttegruppe	Pris (kr)³	R.gr.⁴
100 mg	188 stk. (boks) 518777		- -	245133,10	C

¹Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

²Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

³Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

⁴Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Sist endret: 19.02.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

01/2021

Absorpsjon: Opptak i kroppen. Virkestoff absorberes av kroppen for å kunne transporteres til de steder de skal virke. Opptak kan skje gjennom tarmvegg, hud og slimhinner.

ALAT (Alaninaminotransferase): Enzym som bl.a. finnes i lever og muskel. Blodnivået av ALAT stiger ved f.eks. et hjerteinfarkt eller ved leverbetennelse. Blodnivået av ALAT bestemmes ved å ta en blodprøve, og kan brukes for å stille diagnoser.

Anamnese: Pasientens sykehistorie, basert på opplysninger gitt av pasienten selv eller pårørende.

ASAT (Aspartataminotransferase): Enzym som hovedsakelig finnes i lever- og hjerteceller. Forhøyede blodnivåer av ASAT kan sees ved lever- eller hjerteskade.

Biotilgjengelighet: Angir hvor stor del av tilført legemiddeldose som når blodbanen. Legemidler som gis intravenøst har 100% biotilgjengelighet.

CYP3A4: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer (ca. 50% av legemidlene nedbrytes av CYP3A4). Se også CYP3A4-hemmere og CYP3A4-induktorer.

CYP3A4-hemmer: Legemiddel eller stoff som nedsetter aktiviteten av enzymet CYP3A4. Legemidler som tas samtidig og som nedbrytes av CYP3A4, kan dermed få en høyere konsentrasjon i kroppen slik at bivirkninger oppstår. Eksempler på hemmere av CYP3A4: Amiodaron, aprepitant, boceprevir, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fluoksetin, idelalisib, imatinib, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, klaritromycin, kobicistat, mikonazol, posakonazol, ritonavir, telaprevir, telitromycin, verapamil, vorikonazol, grapefruktjuice, sakinavir, nefazodon, nelfinavir, cimetidin, delavirdin, kannabinoider.

CYP3A4-induktor: Legemiddel eller stoff som øker mengden av enzymet CYP3A4. Legemidler som tas samtidig og som nedbrytes av CYP3A4, kan få nedsatt virkning. Eksempler på induktorer av CYP3A4: Aprepitant, bosentan, barbiturater (fenobarbital), fenytoin, karbamazepin, rifampicin, johannesurt (prikkperikum), efavirenz, nevirapin, enzalutamid, glukokortikoider (deksametason), modafinil, okskarbazepin, pioglitazon, rifabutin, troglitazon, amprenavir, spironolakton.

Diaré (Løs mage): Tyntflytende og hyppig avføring. Diaré som skyldes bakterie- eller virusinfeksjon kalles enteritt eller gastroenteritt.

Enzym: Protein som katalyserer (øker hastigheten på) biokjemiske reaskjoner i en celle.

Fertilitet (Fruktbarhet): Evnen til å få barn.

Forgiftning: Tilstand som skyldes inntak av giftige stoffer, slik som legemidler, rusmidler, kjemikalier eller stoffer som finnes naturlig i dyr og planter, i en slik mengde at det kan føre til alvorlig skade.

Glukose (Dekstrose, Dextrose): Glukose = dekstrose (dekstrose er en eldre betegnelse på glukose). I Felleskatalogen er disse ofte omtalt som oppløsningsvæsker for ulike preparater til parenteral bruk.

Halveringstid (t1/2, T1/2): Tiden det tar til konsentrasjonen (mengden) av et virkestoff er halvert.

Hemodialyse: Metode som fjerner avfallsstoffer og overskuddsvæske fra kroppen ved hjelp av en dialysemaskin.

hiv (Humant immunsviktvirus): Et virus som først og fremst smitter gjennom samleie og blodoverføring. Viruset forårsaker sykdommen aids, og fører til at kroppens immunsystem blir alvorlig svekket. I dag finnes det bare legemidler som bremser sykdommen, den kureres ikke.

Hypotyreoidisme (Hypotyreose, Lavt stoffskifte): Hypotyreose eller lavt stoffskifte oppstår når skjoldkjertelen produserer for lite thyreoideahormoner som regulerer stoffskiftet i kroppen. Årsaken er vanligvis en sykdom der immunforsvaret angriper skjoldkjertelen. Symptomer skyldes lavere stoffskifte og gir utslag som tretthet, kuldefølelse, forstoppelse og vektøkning. Sykdommen behandles ved å gi thyreoideahormon som legemiddel.

Indikasjoner: I medisinsk sammenheng brukes indikasjoner for å beskrive grunner til å igangsette et bestemt tiltak, slik som legemiddelbehandling.

Infeksjon (Infeksjonssykdom): Når bakterier, parasitter, virus eller sopp trenger inn i en organisme og begynner å formere seg.

Kontraindikasjoner: Forhold som i et spesielt tilfelle taler imot en viss handlemåte, f.eks. en behandlingsmetode. I Felleskatalogtekstene må de forhold som angis tolkes som absolutte kontraindikasjoner, hvilket betyr at bruken skal unngås helt.

Kvalme: Kvalme er en ubehagsfornemmelse i mellomgulv og mage, som ofte er fulgt av en følelse av at en vil kaste opp. Kvalme kan forekomme f.eks. ved reisesyke, graviditet, migrene, sykdom i mage-tarmkanalen, forgiftninger, sykdom i hjernen/indre øret, skader i hodet/hjernen og bruk av legemidler (bivirkning).

Metabolisme: Kjemiske prosesser i levende organismer som fører til omdannelse av tilførte (f.eks. legemidler) eller kroppsegne stoffer. Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

Metabolitt: En metabolitt oppstår når et stoff (f.eks. legemiddel) omdannes som følge av kjemiske prosesser i levende organismer (metabolisme). Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

Sentralnervesystemet (CNS): Er en av nervesystemets to hoveddeler (den andre hoveddelen er det perifere nervesystemet). CNS består av hjernen og ryggmargen.

Torsades de pointes: Torsades de pointes er en sjelden form for arytmi der hjertet slår veldig fort. Dette er meget alvorlig og kan behandles med en pacemaker, som da hjelper hjertet til å komme i takt igjen når det slår uregelmessig.

Tuberkulose: Tuberkulose er en infeksjon som skyldes bakterien Mycobacterium tuberculosis. Infeksjonen rammer oftest lungene, men kan også ramme andre steder i kroppen.

ULN: Øvre normalgrense (Upper Limit of the Normal range).