Sandimmun

Sandimmun Neoral

Novartis


Immunsuppressivt middel.

L04A D01 (Ciklosporin)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 50 mg/ml: Sandimmun: 1 ml inneh.: Ciklosporin 50 mg, makrogolglyserol-ricinoleat/polyoksyl 35 ricinusolje, etanol.


KAPSLER, myke 25 mg, 50 mg og 100 mg: Sandimmun Neoral: Hver kapsel inneh.: Ciklosporin 25 mg, resp. 50 mg og 100 mg, alfa-tokoferol, etanol, propylenglykol, maisolje (mono-, di-, triglyserider), makrogolglyserolhydroksystearat/polyoksyl 40 hydrogenert ricinusolje. Fargestoff: Karmin (E 120), sort jernoksid (E 172) (kun 25 mg og 100 mg), titandioksid (E 171).


MIKSTUR 100 mg/ml: Sandimmun Neoral: 1 ml inneh.: Ciklosporin 100 mg, alfa-tokoferol, etanol, propylenglykol, maisolje (mono-, di-, triglyserider), makrogolglyserolhydroksystearat/polyoksyl 40 hydrogenert ricinusolje.


Indikasjoner

Sandimmun/Sandimmun Neoral: Transplantasjon: Forhindre transplantatavstøtning ved transplantasjon av solide organer. Behandling av cellulær transplantatavstøtning hos pasienter som tidligere har brukt andre immunsuppressive legemidler. Forhindre transplantatavstøtning ved allogen benmargs- og stamcelletransplantasjon. Forhindre eller behandle «graft-versus-host-disease» (GVHD). Sandimmun Neoral: Endogen uveitt: Behandling av synstruende intermedia- eller posterior uveitt av ikke-infeksiøs etiologi hos pasienter der konvensjonell behandling har vært mislykket eller forårsaket uakseptable bivirkninger. Behandling av Behçets uveitt med tilbakevendende inflammatoriske angrep som involverer retina hos pasienter uten nevrologiske manifestasjoner. Nefrotisk syndrom: Steroidavhengig og -resistent nefrotisk syndrom, forårsaket av primære glomerulære sykdommer slik som «minimal change»-nefropati, fokal- og segmental glomerulosklerose, eller membranøs glomerulonefritt. Sandimmun Neoral kan brukes til å fremme og vedlikeholde remisjon. Kan også brukes til å vedlikeholde steroidindusert remisjon, som muliggjør seponering av steroider. Revmatoid artritt: Behandling av alvorlig, aktiv revmatoid artritt. Psoriasis: Behandling av alvorlig psoriasis hos pasienter der konvensjonell behandling ikke er egnet eller ikke gir tilfredsstillende effekt. Atopisk dermatitt: Indisert hos pasienter med alvorlig atopisk dermatitt der systemisk behandling er nødvendig.

Dosering

Doseringsområde oppgitt for administrering er kun veiledende. Skal bare forskrives av, eller i tett samarbeid med, en lege med erfaring innen immunsuppressiv behandling og/eller organtransplantasjon.
Transplantasjon av solide organer
Sandimmun/Sandimmun Neoral: Anbefalt dose konsentrat til infusjonsvæske er ca. 1/3 av tilsv. oral dose. Bytte til oral behandling anbefales snarest. Oral startdose er 10-15 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser. Startdosen bør gis innen 12 timer før operasjon. Dosen bør opprettholdes 1-2 uker postoperativt og reduseres gradvis i nøye samsvar med blodnivåer iht. lokale immunsuppressive retningslinjer inntil anbefalt vedlikeholdsdose på 2-6 mg/kg/døgn oralt fordelt på 2 doser nås. Ved kombinasjonsbehandling med andre immunsuppressiver (f.eks. med kortikosteroider eller som del av en trippel eller kvadruppelbehandling), kan lavere dose (f.eks. 3-6 mg/kg oralt fordelt på 2 doser ved startbehandling) brukes.
Benmargstransplantasjon
Sandimmun/Sandimmun Neoral: Startdosen bør gis dagen før transplantasjon. I de fleste tilfeller foretrekkes Sandimmun infusjonsvæske for dette formål, med en anbefalt i.v. dose på 3-5 mg/kg/døgn. Infusjonen fortsettes med denne dosen i den nærmeste posttransplantasjonsperioden opptil 2 uker, før bytte til oral vedlikeholdsbehandling med Sandimmun Neoral med en daglig dose på rundt 12,5 mg/kg fordelt på 2 doser. Vedlikeholdsbehandling bør fortsettes i minst 3 måneder (og fortrinnsvis i 6 måneder) før gradvis dosereduksjon til null 1 år etter transplantasjon. Dersom Sandimmun Neoral brukes til behandlingsstart, er anbefalt dose 12,5-15 mg/kg fordelt på 2 doser, med oppstart dagen før transplantasjon. Bruk av høyere doser, oralt eller i.v., kan være nødvendig ved gastrointestinale lidelser som kan redusere absorpsjonen. Hos noen pasienter inntreffer GVHD etter seponering, men responderer vanligvis godt ved reintroduksjon av behandling. Oral initial belastningsdose på 10-12,5 mg/kg bør gis, etterfulgt av vedlikeholdsdosen som tidligere var tilfredsstillende. Lave doser av Sandimmun/Sandimmun Neoral bør brukes til behandling av mild, kronisk GVHD.
Ved andre indikasjoner enn transplantasjon
Sandimmun Neoral: Før behandlingsstart bør et sikkert utgangsnivå av nyrefunksjonen fastslås ved minst 2 målinger. Pga. Sandimmun Neoral kan redusere nyrefunksjonen er det nødvendig å vurdere nyrefunksjonen ofte. Dersom eGFR reduseres >25% under baseline ved >1 måling, bør dosen av Sandimmun Neoral reduseres med 25-50%. Dersom eGFR reduksjonen fra baseline overstiger 35% bør ytterligere dosereduksjon vurderes. Dersom dosereduksjon ikke forbedrer eGFR innen 1 måned bør behandling avsluttes. Ved vedlikeholdsbehandling bør den laveste effektive og godt tolererte dosen bestemmes individuelt.
Endogen uveitt
Sandimmun Neoral: For å oppnå remisjon: Anbefalt initialdose er 5 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser til remisjon av aktiv uveal inflammasjon og bedret synsskarphet er nådd. Ved refraktære tilfeller kan dosen økes til 7 mg/kg/døgn i en begrenset periode. For å oppnå initial remisjon eller for å motvirke inflammasjon i øynene, kan kombinasjonsbehandling med systemiske kortikosteroider i daglige doser på 0,2-0,6 mg/kg/døgn prednison (eller ekvivalent) forsøkes dersom Sandimmun Neoral alene ikke kontrollerer situasjonen tilstrekkelig. Etter 3 måneder kan kortikosteroiddosen trappes ned til laveste effektive dose. Ved vedlikeholdsbehandling bør dosen gradvis reduseres til laveste effektive dosenivå. Under remisjonsfasen bør ikke denne overskride 5 mg/kg/døgn. Smittsomme tilfeller av uveitt skal utelukkes før immunsuppressiver kan brukes.
Nefrotisk syndrom
Sandimmun Neoral: For å oppnå remisjon: Anbefalt dose er 5 mg/kg/døgn for voksne og 6 mg/kg/døgn for barn fordelt på 2 doser ved normal nyrefunksjon (unntatt proteinuri). Initialdosen bør ikke overskride 2,5 mg/kg/døgn ved nedsatt nyrefunksjon. Kombinasjonsbehandling med lave doser orale kortikosteroider anbefales dersom ciklosporin alene ikke gir tilfredsstillende effekt, spesielt hos steroidresistente pasienter. Tid før forbedring varierer fra 3-6 måneder avhengig av type glomerulopati. Ciklosporinbehandlingen bør avbrytes dersom tilfredsstillende effekt ikke nås innen denne tiden av forbedringsperioden. Individuell dosejustering etter effekt (proteinuri) og sikkerhet, men bør ikke overskride anbefalt dosering. Ved vedlikeholdsbehandling bør dosen gradvis reduseres til laveste effektive dose.
Revmatoid artritt
Sandimmun Neoral: Anbefalt dose er 3 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser de første 6 behandlingsukene. Dersom tilfredsstillende effekt ikke nås, kan daglig dose økes gradvis avhengig av toleranse, men bør ikke overskride 5 mg/kg/døgn. For å oppnå full effekt kan opptil 12 ukers behandling være nødvendig. Vedlikeholdsdosen titreres individuelt til det laveste effektive nivået mht. tolerabilitet. Kan gis i kombinasjon med lavdose kortikosteroider og/eller NSAID. Kan også kombineres med en lav ukentlig dose metotreksat hos pasienter som har utilfredsstillende effekt av metotreksat alene, ved å gi ciklosporin 2,5 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser initialt med mulighet for doseøkning, avhengig av toleranse.
Psoriasis
Sandimmun Neoral: Behandling skal initieres av lege med erfaring i diagnose og behandling av psoriasis. Behandlingen må individualiseres. For å oppnå remisjon: Anbefalt initialdose er 2,5 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser. Dersom ingen bedring sees etter 1 måned kan dosen økes gradvis, men bør ikke overskride 5 mg/kg/døgn. Behandlingen bør avsluttes ved utilstrekkelig respons på psoriasislesjoner etter 6 uker med 5 mg/kg/døgn eller når effektiv dose ikke er forenlig med etablerte retningslinjer for sikkerhet. Initialdose på 5 mg/kg/døgn kan gis når rask forbedring er nødvendig for tilstanden. Når tilfredsstillende effekt er nådd, kan ciklosporin seponeres og påfølgende tilbakefall håndteres med reintroduksjon av behandling med samme effektive dose som tidligere. Hos enkelte kan det være nødvendig med kontinuerlig vedlikeholdsbehandling. Dosen skal da titreres individuelt til laveste effektive konsentrasjon og bør ikke overskride 5 mg/kg/døgn.
Atopisk dermatitt
Sandimmun Neoral: Behandling skal initieres av lege med erfaring i diagnose og behandling av atopisk dermatitt. Behandlingen må individualiseres. Anbefalt dose er 2,5-5 mg/kg/døgn fordelt på 2 orale doser. Dersom initialdose på 2,5 mg/kg/døgn gir utilfredsstillende effekt innen 2 uker, kan dosen raskt økes til maks. 5 mg/kg/døgn. I svært alvorlige tilfeller er det mest sannsynlig at rask og tilstrekkelig kontroll nås med en initialdose på 5 mg/kg/døgn. Straks tilfredsstillende respons er nådd, bør dosen reduseres gradvis og behandlingen seponeres hvis mulig. Påfølgende tilbakefall kan håndteres med en videre ciklosporinbehandling. Selv om behandling på 8 uker kan være tilstrekkelig for å oppnå remisjon, har behandling opptil 1 år vist å være effektivt og godt tolerert, forutsatt at retningslinjer for monitorering følges.
Bytte fra Sandimmun infusjonsvæske til Sandimmun Neoral kapsler/mikstur
Kan resultere i økt eksponering, se SPC for ytterligere informasjon og retningslinjer.
Bytte fra én oral ciklosporinformulering til en annen
Bør gjøres under tilsyn av lege og inkludere overvåkning av ciklosporinnivåer i blod for transplanterte pasienter.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Ca. 2-3 ganger økning i ciklosporineksponering kan observeres ved nedsatt leverfunksjon. Dosereduksjon kan være nødvendig ved alvorlig leversvikt for å opprettholde blodnivåer innenfor anbefalt terapeutisk område. Det anbefales at ciklosporinnivåer i blod overvåkes inntil stabile nivåer nås.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Alle indikasjoner: Undergår minimal renal eliminasjon og farmakokinetikken påvirkes ikke nevneverdig av nedsatt nyrefunksjon. Pga. nefrotoksisk potensial er likevel nøye overvåkning av nyrefunksjonen anbefalt. Andre indikasjoner enn transplantasjon: Ved nedsatt nyrefunkjon bør ciklosporin ikke brukes. Unntatt ved nefrotisk syndrom hvor startdosen ikke bør overskride 2,5 mg/kg/døgn.
  • Barn: Kliniske studier har inkl. barn >1 år. I flere studier har pediatriske pasienter hatt behov for og tolerert høyere ciklosporindose pr. kg kroppsvekt enn voksne. Klinisk erfaring mangler for barn <16 år. Bruk for andre indikasjoner enn transplantasjon og nefrotisk syndrom anbefales ikke.
  • Eldre: Begrenset erfaring. Behandling bør startes forsiktig med laveste anbefalte startdose og nyrefunksjonen bør overvåkes ekstra nøye.
Tilberedning/Håndtering Konsentrat til infusjonsvæske: Fortynnes 1:20-1:100 med natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml. Glassbeholdere bør benyttes. Plastflasker kan bare brukes hvis de innfrir kravene til plastflasker i Ph.Eur. Beholdere og korker skal være frie for silikon og fettstoffer. Alle legemiddelformer: Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
Administrering Gis som 2 delte doser jevnt fordelt gjennom dagen. Dosene bør tas til samme tid hver dag og tas konsekvent med eller uten mat. Samtidig inntak av grapefrukt/-juice skal unngås. Konsentrat til infusjonsvæske: Gis langsomt som i.v. infusjon over ca. 2-6 timer. Kapsler: Skal svelges hele med et glass vann. Skal ikke tygges. Skal ikke deles eller knuses. Mikstur: Flasken ristes før bruk. Bruk vedlagte målesprøyte til å suge opp dosen som skal fortynnes i et 1/2 glass (ikke plastbeger), fortrinnsvis med kald appelsin- eller eplejuice (ikke grapefruktjuice), men annen drikke som f.eks. mineralvann kan også benyttes. Målesprøyten bør ikke komme i kontakt med væsken som legemidlet fortynnes i, og den skal ikke skylles, men tørkes med en ren papirserviett etter bruk. Se for øvrig pakningsvedlegg.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Kombinasjon med preparater som inneholder johannesurt (prikkperikum). Kombinasjon med P-gp- eller OATP-substrater og hvor forhøyede plasmakonsentrasjoner er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hendelser, f.eks. bosentan, dabigatraneteksilat og aliskiren.

Forsiktighetsregler

Sandimmun/Sandimmun Neoral: Medisinsk overvåkning: Bør bare forskrives av leger med erfaring innen immunsuppressiv behandling og som kan gi adekvat oppfølging; regelmessige fysiske undersøkelser, måling av blodtrykk og kontroll av laboratoriske sikkerhetsparametere. Transplanterte pasienter som behandles bør gå til kontroll der det finnes adekvat medisinsk oppfølgning og laboratoriefasiliteter. Ansvarlig lege for vedlikeholdsbehandlingen må få nødvendig informasjon for oppfølging av pasienten. Lymfom og andre maligniteter: Kan øke risikoen for utvikling av lymfom og andre maligne sykdommer, særlig i huden. Økt risiko ser i større grad ut til å være knyttet til behandlingslengde og grad av immunsuppresjon, enn hvilket legemiddel som er brukt. Behandlingsregimer med flere immunsuppressiver, inkl. ciklosporin, kan føre til lymfoproliferative sykdommer og solide tumorer, noen med dødelig utgang, og bør brukes med forsiktighet. Pga. fare for maligne hudsykdommer bør pasientene beskyttes mot mye sol. Dette gjelder spesielt ved psoriasis eller atopisk dermatitt. Samtidig behandling med UVB-stråling eller PUVA fotokjemoterapi bør unngås. Infeksjoner: Pasienter som behandles med ciklosporin eller andre immunsuppressiver, kan bli mer mottagelige for bakterier, sopp, parasitt- og virusinfeksjoner, ofte med opportunistiske patogener. Aktivering av latente polyomavirusinfeksjoner som kan føre til polyomavirusassosiert nefropati, særlig BK-virus nefropati eller til JC-virusassosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), er sett. Disse tilstandene er ofte relatert til høy total immunsuppressiv byrde og bør vurderes som differensialdiagnose hos immunsupprimerte som får dårligere nyrefunksjon eller nevrologiske symptomer. Alvorlige og/eller fatale utfall er sett. Effektive forebyggende og terapeutiske tiltak skal igangsettes, spesielt ved langtidsbehandling med flere ulike immunsuppressiver. Nyretoksisitet: Økning i serumkreatinin og urinstoff kan oppstå, og er en vanlig og potensielt alvorlig komplikasjon. Forandringene er doseavhengige og i utgangspunktet reversible, og responderer normalt på dosereduksjon. Ved langvarig bruk kan imidlertid strukturelle nyreforandringer (f.eks. interstitiell fibrose) utvikles hos noen pasienter. Det er viktig å differensiere denne tilstanden fra forandringer forårsaket av kronisk rejeksjon. Hyppig oppfølging av nyrefunksjonen er derfor påkrevd iht. lokale retningslinjer for gjeldende indikasjon. Levertoksisitet: Kan også gi doseavhengige, reversible økninger i serumbilirubin og av og til økning i leverenzymer. Levertoksisitet og leverskade, inkl. kolestase, gulsott, hepatitt og leversvikt er sett. De fleste rapportene gjaldt pasienter med betydelig komorbiditet, underliggende tilstander og andre konfunderende faktorer, inkl. infeksjonskomplikasjoner og samtidig bruk av legemidler med levertoksisk potensial. Fatale utfall er sett i enkelte tilfeller, hovedsakelig hos transplanterte pasienter. Nøye overvåkning av parametre som vurderer leverfunksjonen er påkrevd og unormale verdier kan gjøre dosereduksjon nødvendig. Overvåkning av ciklosporinnivå: Ved bruk hos transplanterte pasienter er rutinemessig overvåkning av ciklosporinnivå i blod et viktig sikkerhetstiltak. Hos ikke-transplanterte pasienter anbefales det å overvåke ciklosporinnivået i blod av og til, f.eks. når ciklosporin gis samtidig med substanser som interfererer med ciklosporins farmakokinetikk, eller ved uvanlig klinisk respons (f.eks. mangel på effekt eller økt intoleranse for legemidler slik som renal dysfunksjon). Hypertensjon: Regelmessig blodtrykksmåling er nødvendig. Dersom hypertensjon utvikles, må egnet behandling igangsettes. Et antihypertensiv som ikke påvirker ciklosporins farmakokinetikk er å foretrekke, f.eks. isradipin. Økning i blodlipider: Ciklosporin kan indusere en svak, reversibel økning i blodlipider, og måling av lipidnivået før og 1 måned etter behandlingsstart anbefales. Ved en ev. økning i blodlipider anbefales diettrestriksjoner på fett, og dersom hensiktsmessig kan en dosereduksjon vurderes. Hyperkalemi: Økt risiko for hyperkalemi, spesielt ved nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet må utvises når ciklosporin gis sammen med kaliumsparende diuretika, ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister, kaliuminneholdende legemidler, samt diett med høyt kaliuminnhold. Det anbefales kontroll av kaliumnivået i disse tilfellene. Hypomagnesemi: Øker magnesiumclearance som kan føre til symptomatisk hypomagnesemi, særlig i perioden rundt transplantasjon. Kontroll av magnesiumnivået anbefales derfor i denne perioden, spesielt ved nevrologiske tegn/symptomer. Magnesiumtilskudd anbefales ved behov. Hyperurikemi: Forsiktighet bør utvises. Interaksjoner: Bruk av levende, svekkede vaksiner bør unngås under behandling, se Interaksjoner. Samtidig bruk av lerkanidipin bør unngås, men kan gis med forsiktighet med et intervall på minst 3 timer. Samtidig bruk av takrolimus bør unngås. Sandimmun Neoral: Forsiktighet spesielt ved andre indikasjoner enn transplantasjon: Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (unntatt ved nefrotisk syndrom med svekket nyrefunksjon innenfor akseptabelt område), ubehandlet hypertensjon, ubehandlede infeksjoner eller maligne tilstander bør ikke få ciklosporin. Før behandlingsstart bør en pålitelig baselinevurdering av nyrefunksjonen etableres ved minst 2 målinger av eGFR. Nyrefunksjonen må kontrolleres hyppig under behandlingen for riktig dosejustering. Nefrotisk syndrom: Ved nedsatt nyrefunksjon bør initialdose 2,5 mg/kg/døgn brukes, og nyrefunksjonen må overvåkes spesielt nøye. Det kan i enkelte tilfeller være vanskelig å skille mellom ciklosporinindusert nyrepåvirkning og reduksjon av nyre. Nyrebiopsi bør vurderes hos ved «minimal change nephropathy» dersom pasienten er behandlet i >1 år. Maligne sykdommer (inkl. Hodgkins lymfom) er sett hos pasienter med nefrotisk syndrom behandlet med immunsuppressiver, inkl. ciklosporin. Endogen uveitt: Bør brukes med forsiktighet ved nevrologisk Behçets syndrom. Nevrologisk tilstand hos disse pasientene bør overvåkes nøye. Begrenset erfaring med bruk av Sandimmun Neoral hos barn med endogen uveitt. Revmatoid artritt: Etter 6 måneders behandling, må nyrefunksjonen vurderes hver 4-8 uke avhengig av sykdommens stabilitet, annen samtidig medikamentell behandling og andre sykdommer. Hyppigere kontrollmålinger må foretas når dosen av Sandimmun Neoral økes, eller når samtidig behandling med NSAID initieres eller dosejusteres. Det kan bli nødvendig å avbryte behandlingen dersom hypertensjon som utvikles under behandling ikke lar seg kontrollere medikamentelt. Ved langtidsbehandling må en være oppmerksom på en økt risiko for lymfoproliferative sykdommer. Spesiell forsiktighet bør utvises ved kombinasjon med metotreksat pga. nefrotoksisk synergisme. Psoriasis: Det kan bli nødvendig å avbryte behandlingen dersom hypertensjon som utvikles under behandling ikke lar seg kontrollere medikamentelt. Eldre bør kun behandles ved invalidiserende psoriasis og nyrefunksjonen bør kontrolleres spesielt nøye. Begrenset erfaring med bruk av Sandimmun Neoral hos barn med psoriasis. Det er rapportert malignitetsutvikling (spesielt hud) hos psoriatikere som behandles med ciklosporin, så vel som med konvensjonelle immunsuppressiver. Det bør tas biopsi av hudlesjoner som ikke er typiske for psoriasis, men som mistenkes å være maligne/premaligne før behandling startes. Bør kun brukes ved maligne eller premaligne hudforandringer, etter at lesjonene er behandlet og dersom andre terapialternativer ikke er aktuelle. Hos noen få psoriasispasienter har lymfoproliferative tilstander forekommet, men dette er reversibelt ved seponering. Atopisk dermatitt: Det kan bli nødvendig å avbryte behandlingen dersom hypertensjon som utvikles under behandling ikke lar seg kontrollere medikamentelt. Det er kun begrenset erfaring med bruk av Sandimmun Neoral hos barn med atopisk dermatitt. Eldre bør kun behandles ved invalidiserende atopisk dermatitt og nyrefunksjonen bør kontrolleres spesielt nøye. Benign lymfadenopati er ofte assosiert med oppblussing av atopisk dermatitt og forsvinner alltid spontant eller ved en generell bedring av sykdommen. Lymfadenopatien bør følges nøye dersom den oppdages i forbindelse med behandlingen. Hvis den vedvarer til tross for bedret atopisk dermatitt, bør det tas en biopsi for å sikre fravær av lymfom. En aktiv herpes simplex-infeksjon bør være tilhelet før behandlingsstart, men skulle den oppstå under behandlingen er seponering kun nødvendig hvis infeksjonen er alvorlig. Hudinfeksjoner med Staphylococcus aureus er ikke en absolutt kontraindikasjon, men bør kontrolleres med et passende antibakterielt middel. Oral erytromycin kan gi økt ciklosporinnivå i blod og bør derfor unngås. Finnes det ikke noe alternativ, må ciklosporinnivået i blod, nyrefunksjonen og ev. andre bivirkninger av ciklosporin følges nøye. Hjelpestoffer: Konsentrat til infusjonsvæske: Inneholder polyoksyl 35 ricinusolje, som kan gi anafylaktiske/alvorlige allergiske reaksjoner. Disse reaksjonene kan gi flushing i ansiktet og på øvre del av brystet, og ikke-kardialt lungeødem med akutt respirasjonsbesvær, dyspné, tungpustethet, blodtrykksforandringer og takykardi. Spesiell forsiktighet bør utvises hos pasienter som tidligere har fått i.v. injeksjon eller infusjon av legemidler som inneholder polyoksyl ricinusolje (f.eks. preparater som inneholder Cremophor EL) og hos pasienter disponert for allergi. Pasienten bør derfor overvåkes nøye i minst 30 minutter fra infusjonsstart og deretter med korte mellomrom. Infusjonen avbrytes ved tegn på anafylaktiske reaksjoner. En vandig adrenalinoppløsning (1:1000) og en oksygenkilde bør være tilgjengelig. Antihistaminer gitt profylaktisk kan forhindre anafylaktiske reaksjoner. Inneholder 34% etanol. Alkoholmengden er lav og vil ikke gi merkbare effekter. Kapsler og mikstur: Inneholder polyoksyl 40 hydrogenert ricinusolje som kan forårsake magebesvær og diaré. Inneholder hhv. 11,8% og 12% etanol. Alkoholmengden er lav og vil ikke gi merkbare effekter. Inneholder propylenglykol. Hos nyfødte <4 uker kan bivirkninger oppstå, spesielt ved samtidig bruk av andre legemidler som inneholder propylenglykol eller andre alkoholdehydrogenase-substrater som etanol. Kapslene inneholder <1 mmol (23 mg) natrium, og er så godt som natriumfrie.

Interaksjoner

Forskjellige legemidler kan øke eller senke ciklosporinnivået i plasma eller blod, vanligvis ved hemming eller induksjon av enzymene involvert i metabolismen av ciklosporin, spesielt CYP3A4. Ciklosporin er også hemmer av CYP3A4, P-gp og organisk anion transportørproteiner (OATP) og kan øke plasmanivåer av legemidler som er substrater for dette enzymet og/eller transporteren. Legemidler som senker eller øker biotilgjengeligheten av ciklosporin: Hos transplanterte pasienter er hyppige målinger av ciklosporinnivået og, om nødvendig, dosejustering av ciklosporin påkrevd, spesielt når det andre legemidlet introduseres eller seponeres. Hos ikke-transplanterte pasienter er sammenhengen mellom blodkonsentrasjon og klinisk effekt mindre veletablert. Dersom legemidler som øker ciklosporinnivåer gis samtidig, kan hyppig kontroll av nyrefunksjon og nøye overvåkning av ciklosporinrelaterte bivirkninger være mer hensiktsmessig enn blodkonsentrasjonsmålinger. Legemidler som reduserer ciklosporinnivået: Barbiturater, karbamazepin, okskarbazepin, fenytoin, nafcillin, sulfadimidin i.v., probucol, orlistat, tiklopidin, johannesurt (prikkperikum), terbinafin, bosentan, sulfinpyrazon. Johannesurt må ikke brukes samtidig pga. risiko for redusert effekt av ciklosporin. Rifampicin induserer tarm- og levermetabolisme av ciklosporin. Ved samtidig administrering kan det være nødvendig å øke ciklosporindosen 3-5 ganger. Oktreotid reduserer oral absorpsjon av ciklosporin, og det kan være nødvendig å øke ciklosporindosen med 50% eller bytte til i.v. administrering. Legemidler som øker ciklosporinnivået: Nikardipin, metoklopramid, orale antikonseptiva, metylprednisolon (høydose), allopurinol, kolinsyre og dets derivater, proteasehemmere, imatinib, kolkisin, nefazodon. Makrolidantibiotika: Erytromycin kan øke ciklosporineksponeringen 4-7 ganger og fører noen ganger til nefrotoksisitet. Klaritromycin er rapportert å fordoble ciklosporineksponeringen. Azitromycin øker ciklosporinnivået med ca. 20%. Azolantimykotika: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol og vorikonazol kan mer enn doble ciklosporineksponeringen. Verapamil øker blodkonsentrasjonene av ciklosporin 2-3 ganger. Telaprevir har ført til ca. 4,64 ganger økning i eksponering av ciklosporindosen. Amiodaron øker plasmakonsentrasjonen vesentlig samtidig med en økning i serumkreatinin. Interaksjonen kan oppstå lenge etter seponering pga. halveringstid på ca. 50 dager. Danazol er rapportert å øke blodkonsentrasjonene av ciklosporin med ca. 50%. Diltiazem kan ved doser på 90 mg/dag øke plasmakonsentrasjonene av ciklosporin opptil 50%. Imatinib kan øke ciklosporineksponering og Cmax med ca. 20%. Interaksjon med mat: Samtidig inntak av grapefrukt/-juice kan øke biotilgjengeligheten. Effekt av direktevirkende antivirale legemidler: Farmakokinetikken til ciklosporin kan påvirkes av endringer i leverfunksjon under behandling med direktevirkende antivirale legemidler, relatert til clearance av HCV-virus. Nøye overvåkning og ev. dosejustering av ciklosporin er nødvendig for å sikre vedvarende effekt. Andre relevante legemiddelinteraksjoner: Forsiktighet utvises ved samtidig behandling med aminoglykosider, amfotericin B, ciprofloksacin, vankomycin, trimetoprim (+ sulfametoksazol), fibratderivater, NSAID, melfalan, histaminerge H2-reseptorantagonister, metotreksat eller andre legemidler som kan utvise nefrotoksisk synergisme, og nyrefunksjonen bør kontrolleres ofte. Dersom nyrefunksjonen svekkes signifikant, bør dosen av det andre legemidlet reduseres eller alternativ behandling vurderes. Samtidig bruk av takrolimus bør unngås pga. risiko for nefrotoksisitet og farmakokinetiske interaksjoner via CYP3A4 og/eller P-gp. Kan nedsette clearance av digoksin, kolkisin, HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner) og etoposid. Dersom noen av disse legemidlene brukes samtidig med ciklosporin kreves det nøye klinisk oppfølging for tidlig å kunne oppdage toksiske manifestasjoner etterfulgt av dosereduksjon eller seponering. Ved samtidig bruk bør statindosen reduseres og samtidig bruk av visse statiner unngås iht. doseringsanbefalingen for resp. statin. Sammendrag av eksponeringsendringer av vanlig brukte statiner sammen med ciklosporin:

Statin

 

Tilgjengelige doser

 

Antall ganger endring i eksponering med ciklosporin

Atorvastatin

 

10-80 mg

 

8-10

Simvastatin

 

10-80 mg

 

6-8

Fluvastatin

 

20-80 mg

 

2-4

Lovastatin

 

20-40 mg

 

5-8

Pravastatin

 

20-80 mg

 

5-10

Rosuvastatin

 

5-40 mg

 

5-10

Pitavastatin

 

1-4 mg

 

4-6

Statinbehandling bør enten holdes midlertidig tilbake eller seponeres hos pasienter med tegn og symptomer på myopati, eller med risikofaktorer for alvorlig nyreskade, inkl. nyresvikt, sekundært til rabdomyolyse. Samtidig administrering med lerkanidipin ga en tredobbel økning i AUC for lerkanidipin, mens AUC for ciklosporin økte med 21%. Samtidig bruk av lerkanidipin bør derfor unngås. Administrering av ciklosporin 3 timer etter lerkanidipin resulterte ikke i noen endring i AUC for lerkanidipin, men AUC for ciklosporin økte med 27%. Denne kombinasjonen bør derfor gis med forsiktighet med et intervall på minst 3 timer. Samtidig bruk av aliskiren ga ca. 2,5 × økt Cmax og 5 × økt AUC for aliskiren. Samtidig bruk av aliskiren anbefales ikke. Samtidig behandling med dabigatraneteksilat anbefales ikke pga. ciklosporins hemmende effekt på P-gp. Samtidig behandling med nifedipin kan føre til økt forekomst av gingival hyperplasi sammenlignet med bruk av ciklosporin alene. Samtidig bruk av diklofenak kan føre til en signifikant økning i biotilgjengeligheten av diklofenak (redusert first pass-metabolisme), med mulig reversibel svekkelse av nyrefunksjonen som konsekvens av dette. NSAID som utøver en høy first pass-metabolisme, bør derfor gis i lavere doser når de brukes samtidig med ciklosporin. Ciklosporin forventes ikke å øke biotilgjengeligheten av NSAID med lav first pass-metabolisme. En signifikant økning av blodnivåene av everolimus og sirolimus er sett ved samtidig administrering av ciklosporin. Forsiktighet må utvises ved samtidig bruk av kaliumsparende legemidler eller legemidler som inneholder kalium, da disse kan føre til en signifikant økning i serumkalium. Kan øke plasmakonsentrasjonen av repaglinid og dermed øke risikoen for hypoglykemi. Samtidig bruk av bosentan anbefales ikke, da dette kan gi flere ganger økning i bosentaneksponering og 35% reduksjon i ciklosporineksponering. Flere doser av ambrisentan og ciklosporin gir en ca. 2 ganger økning i ambrisentaneksponering, mens ciklosporineksponeringen øker ca. 10%. Det er observert signifikant økning i eksponering av antrasyklinantibiotika hos onkologipasienter ved samtidig i.v. administrering av antrasyklinantibiotika og svært høye doser ciklosporin. Under behandling kan vaksinering være mindre effektivt, og bruk av levende attenuerte vaksiner bør unngås.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetDyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter hos rotte og kanin. Begrenset erfaring ved bruk hos gravide. Risiko for premature fødsler (<37 uker) er økt hos gravide som behandles med immunsuppressiver etter transplantasjon. Et begrenset antall observasjoner hos barn (opptil 7 år) eksponert for ciklosporin i livmoren, viste normal nyrefunksjon og normalt blodtrykk. Skal bare brukes hvis nytte oppveier mulig risiko. Alkoholinnholdet bør tas i betraktning hos gravide.
AmmingSkilles ut i morsmelk. Bør unngås under amming pga. mulige alvorlige bivirkninger hos nyfødte/spedbarn. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Alkoholinnholdet bør tas i betraktning hos ammende.
FertilitetBegrensede data.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.
Bivirkninger hovedsakelig sett i kliniske studier inkluderer redusert nyrefunksjon, tremor, hirsutisme, hypertensjon, diaré, anoreksi, kvalme og oppkast. Kliniske studier har inkl. barn >1 år som brukte standard dosering med en sammenlignbar sikkerhetsprofil som hos voksne. Mange bivirkninger er doseavhengige og responderer på dosereduksjon. For de ulike indikasjonene er bivirkningene hovedsakelig de samme, men insidens og alvorlighetsgrad varierer. Ved transplantasjon kreves en høyere initialdose og lengre vedlikeholdsbehandling enn for de andre indikasjonene, som en konsekvens av dette er bivirkningene vanligvis hyppigere og mer alvorlig hos transplanterte pasienter.
Anafylaktiske reaksjoner er observert etter i.v. administrering.
Økt infeksjonsrisiko, forverring av preeksisterende infeksjoner og utvikling av lymfoproliferative sykdommer og andre maligniteter, særlig i huden, kan forekomme (se Forsiktighetsregler).
Rapporterte tilfeller av kronisk morfologiske endringer i nyrene, inkl. arteriell hyalinose, tubuliatrofi og interstitiell fibrose (se Forsiktighetsregler).

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

SymptomerBegrenset erfaring med akutt overdosering. Orale doser på opptil 10 g (ca. 150 mg/kg) er tolerert med relativt små kliniske konsekvenser (f.eks. oppkast, søvnighet, hodepine, takykardi og i enkelte tilfeller, moderat alvorlig, reversibel svekket nyrefunksjon). Alvorlige symptomer er rapportert etter parenteral overdosering hos premature nyfødte.
BehandlingGenerelle støttetiltak og symptomatisk behandling. Forsert brekning og mageskylling kan være verdifull innen de første timene etter oralt inntak. Lar seg ikke dialysere i vesentlig grad og fjernes ikke med kull hemoperfusjon.

Egenskaper og miljø

KlassifiseringCiklosporin (ciklosporin A) er et syklisk polypeptid, bestående av 11 aminosyrer.
VirkningsmekanismeHemmer produksjon og frisetting av lymfokiner, inkl. interleukin 2 (T-celle vekstfaktor, TCGF). Ciklosporin synes å hemme lymfocytter i G0- eller G1-fasen i cellesyklus, og hemmer antigentrigget frisetting av lymfokiner fra aktiverte T-celler. Undertrykker ikke hematopoesen og har ingen effekt på fagocytterende cellers funksjon. Forlenger overlevelse av organtransplantater. Forsøk tyder på at ciklosporin også hemmer utvikling av cellemedierte reaksjoner inkl. allograft immunitet, forsinket hudhypersensitivitet, eksperimentell allergisk encefalomyelitt, Freund’s adjuvans artritt, transplantat-mot-vert-sykdom og T-celleavhengig antistoffproduksjon.
AbsorpsjonEtter oral bruk nås Cmax innen 1-2 timer. Biotilgjengelighet: 20-50% for Sandimmun Neoral. Rundt 13% og 33% reduksjon i AUC og Cmax er sett når Sandimmun Neoral gis med et fettrikt måltid. Forholdet mellom administrert dose og AUC av ciklosporin er lineært innenfor det terapeutiske doseringsområdet. Inter- og intra- pasientvariasjon for AUC og Cmax er ca. 10-20%. Sandimmun Neoral mikstur og kapsler er bioekvivalente. Bruk av Sandimmun Neoral gir 59% høyere Cmax og ca. 29% høyere biotilgjengelighet enn Sandimmun. Tilgjengelige data indikerer at ved et 1:1 bytte fra Sandimmun til Sandimmun Neoral vil trough-konsentrasjonen i fullblod være sammenlignbar og forbli i foretrukket terapeutisk område. Sandimmun Neoral gir en mer konsekvent absorpsjonsprofil med mindre påvirkning av samtidig matinntak eller endringer i døgnrytme enn Sandimmun.
Proteinbinding90%, hovedsakelig til lipoproteiner.
FordelingI stor grad utenfor blodbanen. Vd på gjennomsnittlig 3,5 liter/kg. I blodet finnes 33-47% i plasma, 4-9% i lymfocytter, 5-12% i granulocytter og 41-58% i erytrocytter.
HalveringstidVarierer mellom 6,3 timer hos friske til 20,4 timer ved alvorlig leversykdom. Hos nyretransplanterte ca. 11 timer, med et intervall mellom 4-25 timer.
MetabolismeCa. 15 metabolitter. Hovedsakelig via CYP3A4 i lever. Alle metabolitter som er identifisert så langt inneholder intakt peptidstruktur etter modersubstansen; noen har svak immunosuppresiv aktivitet (opptil 1/10 av det uendrete legemidlet).
UtskillelseHovedsakelig via gallen, 6% av oral dose via urin, kun 0,1% utskilles i uomdannet form.

Oppbevaring og holdbarhet

Kapsler: Oppbevares ved høyst 25°C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Økning i temperaturer opptil 30°C i totalt maks. 3 måneder påvirker ikke kvaliteten til produktet. Skal oppbevares i blisterpakningen inntil bruk. Mikstur: Holdbar i 2 måneder etter åpning. Oppbevares ved 15-30°C, men helst ikke <20°C i >1 måned da miksturen inneholder olje som kan størkne ved lav temperatur. Ved oppbevaring <20°C vil det i miksturen kunne dannes geléaktige formasjoner, og små flak eller et tynt bunnfall vil kunne sees. Dette går tilbake igjen ved oppbevaring ved romtemperatur (opptil 30°C) før bruk. Selv om små flak eller et tynt bunnfall fortsatt kan sees, påvirker ikke dette preparatets effekt, sikkerhet eller doseringsnøyaktighet. Konsentrat til infusjonsvæske: Ampullen brukes umiddelbart etter åpning. Brukes umiddelbart etter fortynning eller oppbevares ved 2-8°C i opptil 24 timer, med mindre fortynning er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

 

Pakninger, priser og refusjon

Sandimmun, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon1 Pris (kr)2 R.gr.3
50 mg/ml 10 × 1 ml (amp.)
061937
- 329,10 C
10 × 5 ml (amp.)
004002
- 1 427,60 C

Sandimmun Neoral, KAPSLER, myke:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon1 Pris (kr)2 R.gr.3
25 mg 50 stk. (blister)
466482
H-resept 421,90 C
50 mg 50 stk. (blister)
467563
H-resept 781,10 C
100 mg 50 stk. (blister)
467720
H-resept 1 360,30 C

Sandimmun Neoral, MIKSTUR:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon1 Pris (kr)2 R.gr.3
100 mg/ml 50 ml
586107
H-resept 1 352,50 C

1Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

2Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

3Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


SPC (preparatomtale)

Sandimmun KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 50 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Sandimmun Neoral KAPSLER, myke 25 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Sandimmun Neoral KAPSLER, myke 50 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Sandimmun Neoral KAPSLER, myke 100 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Sandimmun Neoral MIKSTUR 100 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

17.02.2021


Sist endret: 13.07.2021
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)