Diuretikum, vasopressinantagonist.

C03X A01 (Tolvaptan)



TABLETTER 7,5 mg, 15 mg og 30 mg: Hver tablett inneh.: Tolvaptan 7,5 mg, resp. 15 mg og 30 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Indigokarmin (E 132).


Indikasjoner

Til voksne for behandling av hyponatremi sekundært til syndromet med uhensiktsmessig antidiuretisk hormonutskillelse (SIADH).

Dosering

Behandlingen må igangsettes på sykehus pga. behovet for dosetitreringsfase med nøye overvåking av serumnatrium og volumstatus. Behandlingen skal initieres med 15 mg 1 gang daglig. Dosen kan økes til maks. 60 mg 1 gang daglig, avhengig av pasientens toleranse, for å oppnå ønsket serumnatriumnivå. For pasienter utsatt for svært rask korreksjon av natrium, dvs. pasienter med onkologiske sykdommer, svært lav baseline serumnatrium, som tar diuretika eller som tar natriumtilskudd, skal en dose på 7,5 mg vurderes (se Forsiktighetsregler). Under titrering må serumnatriumnivå og volumstatus overvåkes (se Forsiktighetsregler). Ved utilstrekkelig forbedring i serumnatriumnivåer, bør andre behandlingsalternativer vurderes, enten i stedet for eller i tillegg til tolvaptanbehandlingen. Bruk i kombinasjon med andre alternativer kan øke risiko for altfor rask korrigering av serumnatrium (se Forsiktighetsregler og Interaksjoner). For pasienter med hensiktsmessig økning i serumnatrium, må underliggende sykdom og serumnatriumnivåer overvåkes regelmessig, for å evaluere videre behandlingsbehov. I forbindelse med hyponatremi, bestemmes behandlingsvarighet av underliggende sykdom og behandlingen av den. Tolvaptanbehandlingen forventes å pågå inntil underliggende sykdom er tilstrekkelig behandlet eller inntil hyponatremien ikke lenger er et klinisk problem.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved lett eller moderat leversvikt (Child-Pugh A og B). Ingen informasjon foreligger ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Hos disse pasientene bør dosering skje med forsiktighet, og elektrolytter og volumstatus bør overvåkes (se Forsiktighetsregler). Nedsatt nyrefunksjon: Kontraindisert hos anuriske pasienter. Tolvaptanbruk er ikke studert ved alvorlig nyresvikt. Effekt og sikkerhet er ikke fastslått i denne populasjonen. Basert på tilgjengelig data, er det ikke nødvendig med dosejustering ved lett til moderat nyresvikt. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Anbefales ikke. Eldre: Ingen dosejustering er nødvendig.
Administrering: Administreres helst om morgenen. Kan tas med eller uten mat. Skal ikke tas med grapefruktjuice. Tablettene skal svelges hele med et glass vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene, benzazepin eller benzazepinderivater. Anuri. Uttørring. Hypovolemisk hyponatremi. Hypernatremi. Pasienter som ikke merker tørste. Graviditet. Amming.

Forsiktighetsregler

Presserende behov for akutt økning av serumnatrium: Ikke studert. Alternativ behandling bør vurderes for disse pasientene. Tilgang til vann: Tolvaptan kan føre til bivirkninger forbundet med vanntap, f.eks. tørste, munntørrhet og dehydrering. Pasienten må derfor ha tilgang til vann og kunne drikke nok vann. Hvis pasienter på begrenset væske behandles med tolvaptan, må ekstra forsiktighet utvises for å unngå dehydrering. Dehydrering: Volumstatus må overvåkes pga. mulig alvorlig dehydrering, som kan gi nyredysfunksjon. Ved dehydrering må hensiktsmessige tiltak igangsettes, som f.eks. seponering eller dosereduksjon av tolvaptan, eller økt væskeinntak. Obstruksjon av urinflow: Vannlating må sikres. Pasienter med delvis obstruksjon av urinflow, f.eks. ved prostatahypertrofi eller nedsatt vannlating, har økt risiko for utvikling av akutt retensjon. Væske- og elektrolyttstatus: Må overvåkes hos alle pasienter, spesielt ved nyre- og leversvikt. Administrering av tolvaptan kan føre til for rask natriumøkning i serum (≥12 mmol/liter pr. 24 timer, se nedenfor). Overvåkning av alle pasienter bør derfor skje senest 4-6 timer etter behandlingsoppstart. Serumnatrium og volumstatus skal overvåkes minst hver 6. time i de første 1-2 dagene og til tolvaptandosen er stabilisert. For rask korrigering av serumnatrium: Pasienter som har meget lave basislinjekonsentrasjoner av serumnatrium kan være mer utsatt for altfor rask korrigering av serumnatrium. For rask korrigering (≥12 mmol/liter pr. døgn) kan gi osmotisk demyelinisering med dysartri, mutisme, dysfagi, letargi, affektive endringer, spastisk kvadriparese, anfall, koma eller død. Serumnatrium og volumstatus må derfor overvåkes nøye etter behandlingsoppstart. Økningen i serumnatrium skal være <10-12 mmol/liter pr. døgn og <18 mmol/liter/48 timer. Derfor gjelder mer forebyggende grenser under tidlig behandlingsfase. Hvis natriumkorreksjonen overstiger hhv. 6 mmol/liter i løpet av de første 6 timene etter administrering eller 8 mmol/liter i løpet av de første 6-12 timene, bør muligheten for at korreksjonen kan være for rask, vurderes. Disse pasientene bør overvåkes oftere mht. serumnatrium, og administrering av hypoton væske anbefales. I tilfelle serumnatrium stiger ≥12 mmol/liter innen 24 timer eller ≥18 mmol/liter innen 48 timer, må tolvaptanbehandlingen avbrytes eller seponeres, og hypoton væske deretter administreres. Hos pasienter med høyere risiko for demyeliniseringssyndromer, f.eks. ved hypoksi, alkoholisme eller underernæring, kan passende hastighet for natriumkorreksjon være lavere enn hos pasienter uten risikofaktorer, og disse pasientene må overvåkes meget nøye. Pasienter som får en annen behandling for hyponatremi eller legemidler som øker konsentrasjonen av serumnatrium før initiering av tolvaptanbehandling, skal behandles med stor forsiktighet. Disse pasientene løper en større risiko for å utvikle hurtig natriumkorreksjon i løpet av de første 1-2 behandlingsdagene pga. potensielle additive-effekter. Administrering av tolvaptan samtidig med annen behandling for hyponatremi, og legemidler som øker natriumkonsentrasjonen, anbefales ikke under innledende behandling eller for andre pasienter med svært lave baseline serumnatriumkonsentrasjoner. Diabetes mellitus: Pasienter med diabetes og forhøyet glukosekonsentrasjon (f.eks. >300 mg/dl) kan ha pseudohyponatremi. Denne tilstanden bør utelukkes før og under tolvaptanbehandlingen. Tolvaptan kan føre til hyperglykemi. Diabetikere bør derfor overvåkes nøye, spesielt ved utilstrekkelig kontrollert type 2-diabetes. Idiosynkratisk levertoksisitet: Akutt leversvikt med behov for levertransplantasjon er sett hos pasienter med ADPKD. Tolvaptan har potensial til å forårsake irreversibel og potensielt dødelig leverskade. Leverforstyrrelser og høye transaminaser er sett. Leverfunksjonstester må straks utføres ved symptomer som kan tyde på leverskade, inkl. tretthet, anoreksi, ubehag til høyre i øvre del av abdomen, mørk urin eller gulsott. Ved mistanke om leverskade, må tolvaptan seponeres umiddelbart, egnet behandling skal igangsettes, og undersøkelser må utføres for å fastslå den sannsynlige årsaken. Tolvaptanbehandling må ikke gjenopptas med mindre årsaken til leverskaden er definitivt fastslått til å ikke være relatert til tolvaptan. Anafylaksi: Anafylaksi (inkl. anafylaktisk sjokk og generalisert utslett) er rapportert. Pasienten må monitoreres nøye under behandling. Pasienter med hypersensitivitet overfor benzazepin eller benzazepinderivater (f.eks. benazepril, conivaptan, fenoldopammesylat eller mirtazapin) kan være utsatte for hypersensitivitetsreaksjon overfor tolvaptan. Dersom en anafylaktisk reaksjon eller annen alvorlig allergisk reaksjon oppstår, må behandlingen avbrytes umiddelbart og nødvendig behandling initieres. Laktose: Tablettene inneholder laktose. Bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Ingen erfaring fra kontrollerte kliniske studier med samtidig bruk av andre behandlinger for hyponatremi, som hyperton natriumkloridoppløsning, orale natrium-formuleringer, og legemidler som øker natriumkonsentrasjonen i serum. Legemidler med høyt natriuminnhold som smertestillende preparater i brusetabletter og enkelte behandlinger for dyspepsi som inneholder natrium kan også øke natriumkonsentrasjonen i serum. Samtidig administrering av annen behandling for hyponatremi eller andre legemidler som øker serumnatriumkonsentrasjonen, kan resultere i en høyere risiko for å utvikle rask korreksjon av serumnatrium, og anbefales derfor ikke under innledende behandling eller for andre pasienter med svært lave baseline serumnatriumkonsentrasjoner hvor rask korrigering kan medføre risiko for osmotisk salt-demyelinisering (se Forsiktighetsregler). Plasmakonsentrasjonen av tolvaptan er økt med opptil 5,4 ganger under tidskonsentrasjonskurven (AUC) etter samtidig administrering av sterke CYP3A4-hemmere. Forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av tolvaptan og CYP3A4-hemmere. Samtidig administrering av grapefruktjuice gir 1,8 ganger økning i tolvaptaneksponering. Grapefruktjuice bør unngås. Plasmakonsentrasjonen av tolvaptan er redusert med opptil 87% (AUC) etter samtidig administrering av CYP3A4-induktorer. Forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av tolvaptan og CYP3A4-induktorer. Hos friske har tolvaptan ingen effekt på plasmakonsentrasjonen av enkelte andre CYP3A4-substrater (f.eks. warfarin eller amiodaron). Tolvaptan øker plasmanivåene av lovastatin med 1,3-1,5 ganger. Selv om økningen ikke har klinisk relevans, indikerer det at tolvaptan potensielt kan øke eksponeringen for CYP3A4-substrater. Selv om det ikke synes å være en synergistisk eller additiv effekt ved samtidig bruk med loop- og tiaziddiuretika, har hver legemiddelgruppe potensial til å føre til alvorlig dehydrering. Ved dehydrering eller nyredysfunksjon, sett i gang hensiktsmessige tiltak, f.eks. seponering eller dosereduksjon av tolvaptan og/eller diuretika, øk væskeinntaket, evaluer og vurder andre mulige årsaker til sviktende nyrefunksjon eller dehydrering. Steady state-konsentrasjonen av digoksin økes når digoksin gis sammen med tolvaptandoser på 60 mg 1 gang daglig flere dager. Sterke digoksineffekter bør derfor vurderes ved samtidig tolvaptanbehandling. Tolvaptan kan blokkere vaskulære vasopressin V2-reseptorer involvert i frigjøring av koagulasjonsfaktorer (f.eks. von Willebrand faktor) fra endotelceller. Effekten av vasopressinanaloger, som desmopressin, kan derfor dempes hos pasienter som bruker slike analoger samtidig med tolvaptan.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen/begrensede data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Potensiell risiko for mennesker er ukjent. Kontraindisert ved graviditet. Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under behandlingen.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Utskilles i melk hos dyr. Human risiko er ukjent. Kontraindisert under amming.
Fertilitet: Dyrestudier viste effekter på fertilitet. Potensiell risiko for mennesker er ukjent.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
Svært vanligeKvalme
VanligeDiaré1, forstoppelse, munntørrhet
Generelle
Svært vanligeTørste
VanligeAsteni, feber, malaise1
Hud
VanligeEkkymose, kløe
Mindre vanligeKløende utslett1
Immunsystemet
Ukjent frekvensAnafylaktisk sjokk, generalisert utslett
Kar
VanligeOrtostatisk hypotensjon
Kirurgisk/medisinsk
Svært vanligeRask korreksjon av hyponatremi, som av og til fører til nevrologiske symptomer
Lever/galle
Ukjent frekvensAkutt leversvikt3, leversykdom2
Nevrologiske
VanligeHodepine1, svimmelhet1, synkope1
Mindre vanligeDysgeusi
Nyre/urinveier
VanligePollakisuri, polyuri
Mindre vanligeNedsatt nyrefunksjon
Stoffskifte/ernæring
VanligeDehydrering, hyperglykemi, hyperkalemi, hypernatremi1, hyperurikemi1, hypoglykemi1, polydipsi, redusert appetitt
Undersøkelser
VanligeBlod i urinen1, økt ALAT1, økt ASAT1, økt kreatinin i blod
Mindre vanligeØkt bilirubin
Ukjent frekvensØkte transaminaser2
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleKvalme
GenerelleTørste
Kirurgisk/medisinskRask korreksjon av hyponatremi, som av og til fører til nevrologiske symptomer
Vanlige
GastrointestinaleDiaré1, forstoppelse, munntørrhet
GenerelleAsteni, feber, malaise1
HudEkkymose, kløe
KarOrtostatisk hypotensjon
NevrologiskeHodepine1, svimmelhet1, synkope1
Nyre/urinveierPollakisuri, polyuri
Stoffskifte/ernæringDehydrering, hyperglykemi, hyperkalemi, hypernatremi1, hyperurikemi1, hypoglykemi1, polydipsi, redusert appetitt
UndersøkelserBlod i urinen1, økt ALAT1, økt ASAT1, økt kreatinin i blod
Mindre vanlige
HudKløende utslett1
NevrologiskeDysgeusi
Nyre/urinveierNedsatt nyrefunksjon
UndersøkelserØkt bilirubin
Ukjent frekvens
ImmunsystemetAnafylaktisk sjokk, generalisert utslett
Lever/galleAkutt leversvikt3, leversykdom2
UndersøkelserØkte transaminaser2

1Sett i studier som undersøker andre indikasjoner.

2Sett ved hyponatremi sekundært til SIADH.

3Sett ved ADPKD. Levertransplantasjon var nødvendig.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Enkeltdoser på opptil 480 mg og flere doser på opptil 300 mg daglig i 5 dager har vært godt tolerert i kliniske studier blant friske frivillige. Tegn og symptomer på akutt overdose kan forventes å ligne på de ved for høy farmakologisk effekt: Stigning i serumnatriumkonsentrasjon, polyuri, tørste og dehydrering/hypovolemi (rikelig og langvarig akvarese).
Behandling: Ved mistenkt overdose anbefales evaluering av vitale tegn, elektrolyttkonsentrasjoner, EKG og væskestatus. Tilstrekkelig erstatning av vann og/eller elektrolytter må fortsette til akvaresen avtar. Dialyse vil kanskje ikke være effektiv i fjerning av tolvaptan pga. høy plasmaproteinbinding (>98%).

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Tolvaptan er en selektiv vasopressinantagonist som spesifikt blokkerer bindingen av argininvasopressin (AVP) til V2-reseptorene i de distale delene av nefronet. Tolvaptans affinitet til den humane V2-reseptoren er 1,8 ganger høyere enn naturlig AVP. Ga økning i urinutskillelseshastigheten innen 2 timer etter dosering hos friske voksne. Etter enkeltdoser på 7,5-60 mg var økningen i urinvolumet over 24 timer doseavhengig med daglige volumer fra 3-9 liter. For alle doser gikk urinutskillelseshastigheten tilbake til baselinenivåer etter 24 timer. For enkeltdoser på 60-480 mg ble en middelverdi på ca. 7 liter skilt ut i løpet av 12 timer, uavhengig av dose. Markant høyere tolvaptandose gir mer vedvarende respons, uten å påvirke omfanget av utskillelsen, da aktive tolvaptankonsentrasjoner forekommer over lengre perioder.
Absorpsjon: Raskt, Tmax ca. 2 timer. Absolutt biotilgjengelighet er ca. 56%.
Proteinbinding: 98%.
Halveringstid: Terminal eliminerings t1/2 er ca. 8 timer, steady state oppnås etter første dose. Clearance påvirkes ikke i betydelig grad av alder.
Metabolisme: Hovedsakelig i lever.
Utskillelse: 40% i urin (<1% uendret), og 59% i feces (32% uendret).

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Samsca, TABLETTER:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
7,5 mg10 stk. (endose)
553802
-
Byttegruppe
7431,30C
15 mg10 stk. (endose)
038376
-
Byttegruppe
10873,80C
30 mg10 stk. (endose)
038399
-
-
10873,80C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 24.06.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

01/2020