Ravicti

Immedica


Middel mot forstyrrelser i ureasyklus.

A16A X09 (Glyserolfenylbutyrat)



MIKSTUR 1,1 g/ml: 1 ml inneh.: Glyserolfenylbutyrat 1,1 g.


Indikasjoner

Tilleggsbehandling for kronisk behandling av pasienter med ureasyklusdefekter (UCD), inkl. mangel på karbamoylfosfatsyntase I (CPS), ornitin-karbamoyltransferase (OTC), argininosuksinatsyntetase (ASS), argininosuksinatlyase (ASL), arginase I (ARG) og ornitin-translokasemangel hyperammonemi-hyperornitinemi-homocitrullinemi-syndrom (HHH) som ikke kan kontrolleres med proteinredusert kost og/eller aminosyretilskudd.

Dosering

Behandlingen forskrives av lege med erfaring i UCD-behandling. Skal brukes med proteinredusert kost og noen ganger med kosttilskudd (f.eks. essensielle aminosyrer, arginin, citrullin, proteinfrie kaloritilskudd) avhengig av daglig diettproteininntak nødvendig for vekst og utvikling. Behandling kan være nødvendig livet ut, med mindre ortotopisk levertransplantasjon velges.
Voksne og barn: Anbefalt dosering er ulik for pasienter som er naive for fenylbutansyre og pasienter som bytter fra natriumfenylbutyrat eller natriumfenylacetat/natriumbenzoat-injeksjon til preparatet. Anbefalt total døgndose 4,5-11,2 ml/m2 (5,3-12,4 g/m2) avhenger av kroppsoverflaten. Dosen skal deles i like mengder og gis ved hvert måltid/mating (f.eks. 3-6 ganger daglig). Hver dose rundes opp til nærmeste 0,1 ml for pasienter <2 år og 0,5 ml for pasienter ≥2 år. Anbefalt startdose hos fenylbutyratnaive: 8,5 ml/m2/døgn (9,4 g/m2/døgn) ved kroppsoverflateareal (BSA) <1,3 m2, 7 ml/m2/døgn (8 g/m2/døgn) ved BSA ≥1,3 m2. Anbefalt startdose ved bytte fra natriumfenylbutyrat: Dosen skal inneholde samme mengde fenylbutansyre: Total døgndose (ml) = total døgndose av natriumfenylbutyrat-tabletter (g) × 0,86 / total døgndose av natriumfenylbutyrat-pulver (g) × 0,81. Anbefalt startdose ved bytte fra natriumfenylacetat/natriumbenzoat-injeksjon: Ved stabiliserte ammoniakknivåer bør 1. dose være i det øvre doseringsområdet (11,2 ml/m2/dag), og måling av plasmaammoniakknivå skal gi videre doseveiledning. Hos stabiliserte pasienter uten hyperammonemi er anbefalt daglig doseringsskjema 8,5-11,2 ml/m2/dag over en periode på opptil 24 timer som følger: Steg 1: 100% dose natriumfenylacetat/natriumbenzoat og 50% dose glyserolfenylbutyrat i 4-8 timer. Steg 2: 50% dose natriumfenylacetat/natriumbenzoat og 100% dose glyserolfenylbutyrat i 4-8 timer. Steg 3: Seponer natriumfenylacetat/natriumbenzoat og full dose glyserolfenylbutyrat i 4-8 timer iht. måltidsplan. Dosejustering og overvåkning: Døgndose justeres individuelt iht. anslått ureasyntetisk kapasitet (hvis noen), proteintoleranse og daglig inntak av proteinredusert kost nødvendig for vekst og utvikling. Diettprotein er ca. 16% nitrogen etter vekt. Gitt at ca. 47% av nitrogen gitt som kosttilskudd utskilles som avfall og ca. 70% av 4-fenylbutansyre (PBA)-dose konverteres til urinfenylacetylglutamin (U-PAGN), er beregnet startdose av glyserolfenylbutyrat for 24 timer 0,6 ml glyserolfenylbutyrat pr. gram proteinredusert kost som inntas pr. 24 timer, antatt at all avfallsnitrogen dekkes av glyserolfenylbutyrat og utskilles som fenylacetylglutamin (PAGN). Justering basert på plasmaammoniakk: Dosen justeres for å gi et fastende plasmaammoniakknivå <50% av ULN hos pasienter ≥6 år. Hos spedbarn og små barn (generelt <6 år), der det er problematisk å oppnå fastende ammoniakknivå pga. hyppig mating, skal første ammoniakknivå om morgenen holdes <ULN. Justering basert på urinfenylacetylglutaminmålinger: U-PAGN-målinger kan brukes til veiledning ved glyserolfenylbutyrat-dosejustering og vurdering av samsvar. Hvert gram U-PAGN som utskilles over 24 timer dekker avfallsnitrogen som genereres fra 1,4 gram diettprotein. Hvis U-PAGN-utskillelsen er utilstrekkelig for å dekke daglig diettproteininntak og fastende ammoniakk er >50% av anbefalt ULN, skal glyserolfenylbutyratdosen oppjusteres. Dosejusteringen skal ta hensyn til mengden diettprotein som ikke er blitt dekket, som indikert av 24-timers U-PAGN-nivå og beregnet glyserolfenylbutyratdose nødvendig pr. gram diettprotein som inntas. Spottkonsentrasjoner av U-PAGN under følgende nivåer kan indikere feil legemiddeladministrering og/eller mangel på samsvar: 9000 µg/ml for pasienter <2 år, 7000 µg/ml for pasienter ≥2 år med BSA ≤1,3 m2, 5000 µg/ml for pasienter ≥2 år med BSA >1,3 m2. Hvis spottkonsentrasjoner av U-PAGN faller under disse nivåene, vurder samsvar med legemiddel og/eller effektivitet av legemiddeladministrering (f.eks. via mateslange) og vurder å øke glyserolfenylbutyratdosen hos kompatible pasienter for å oppnå optimal ammoniakkontroll (innenfor normale grenser for pasienter <2 år og <50% av ULN hos eldre etter fasting). Justering basert på fenylacetat og fenylaceylglutamin i plasma: Symptomer som oppkast, kvalme, hodepine, somnolens, forvirring eller søvnighet i fravær av høy ammoniakk eller tilstøtende sykdom kan være tegn på fenyleddiksyre (PAA)-toksisitet (se Forsiktighetsregler). Derfor kan plasmamåling av PAA- og PAGN-nivåer være nyttig for doseveiledning. PAA:PAGN-plasmaforholdet (begge målt i µg/ml) er generelt <1 hos pasienter uten PAA-akkumulering. Ved PAA-til-PAGN-forhold >2,5 kan det hende at ytterligere glyserolfenylbutyrat-doseøkning ikke øker PAGN‑dannelsen, selv om plasma-PAA-nivå er økt, pga. metning av konjugasjonsreaksjonen. I slike tilfeller kan økt dosefrekvens føre til et lavere plasma-PAA-nivå og PAA-til-PAGN-forhold. Ammoniakknivåer skal overvåkes nøye ved glyserolfenylbutyrat-doseendring.
Glemt dose: Skal tas så snart den huskes, men dersom neste dose skal tas innen 2 timer for voksne og innen 30 minutter for barn, skal glemt dose ikke tas, og vanlig dosering gjenopptas. Det skal ikke tas dobbel dose som erstatning for glemt dose.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Da konverteringen av PAA til PAGN skjer i leveren, kan pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon ha redusert konverteringsevne og høyere plasma-PAA og plasma-PAA-til-PAGN-forhold. Dosen skal derfor startes i nedre ende av anbefalt doseringsområde (4,5 ml/m2/døgn), og holdes ved laveste nødvendige dose for å kontrollere ammoniakknivået. Et plasma-PAA-til-PAGN-forhold >2,5 kan indikere metning av PAA-til-PAGN-konverteringskapasitet og behov for dosereduksjon og/eller økt doseringsfrekvens. Nedsatt nyrefunksjon: Sikkerhet ukjent. Bruk med forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, helst med oppstart og vedlikehold av laveste nødvendige dose for kontroll av ammoniakknivå. Eldre ≥65 år: Forsiktighet utvises generelt ved dosevalg, vanligvis ved å begynne i nedre ende av doseringsområdet for å ta hensyn til høyere frekvens av nedsatt lever-, nyre- eller hjertefunksjon, samtidig sykdom eller annen legemiddelbehandling. Mangel på N-acetylglutamatsyntase (NAGS) og citrin (citrullinanemi type 2): Sikkerhet og effekt ikke fastslått.
Tilberedning/Håndtering: Se pakningsvedlegg. Ved blanding med mat eller medisinske produkter, skal preparatet brukes innen 2 timer når oppbevart ved 25°C, eller opptil 24 timer ved oppbevaring i kjøleskap. Skal ikke blandes i større volum væske, da vann bryter ned virkestoffet.
Administrering: Oral eller gastroenteral bruk. Tas med mat eller direkte i munnen via en oral sprøyte. Ikke anbefalt å gi en dose ≤0,5 ml med nasogastriske, gastronomi eller nasojejunale slanger. Kast den orale sprøyten etter siste dose for dagen.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for virkestoffet. Behandling av akutt hyperammonemi.

Forsiktighetsregler

Selv under behandling kan akutt hyperammonemi, inkl. hyperammonemisk encefalopati, forekomme. Redusert fenylbutyratabsorpsjon ved pankreasinsuffisiens eller intestinal feilabsorpsjon: Eksokrine pankreasenzymer hydrolyserer glyserolfenylbutyrat i tynntarmen og separerer aktiv del, fenylbutyrat, fra glyserol. Dette muliggjør absorpsjon av fenylbutyrat. Pankreasenzymer i lavt nivå eller som mangler, eller tarmsykdom som gir feilabsorpsjon av fett, kan føre til redusert eller fraværende forbrenning av glyserolfenylbutyrat og/eller absorpsjon av fenylbutyrat og redusert kontroll over plasmaammoniakk. Ammoniakknivåer skal overvåkes nøye ved pankreasinsuffisiens eller intestinal feilabsorpsjon. Nevrotoksisitet: Reversible manifestasjoner som antyder nevrotoksisitet (f.eks. kvalme, oppkast, somnolens) er sett ved fenylacetatnivåer på 499-1285 µg/ml hos kreftpasienter som fikk i.v. PAA. Høye PAA-nivåer skal mistenkes hos UCD-pasienter, spesielt barn <2 måneder, med uforklarlig somnolens, forvirring, kvalme og letargi som har normal eller lav ammoniakk. Ved symptomer på oppkast, kvalme, hodepine, somnolens, forvirring eller søvnighet i fravær av høy ammoniakk eller andre samtidige sykdommer, skal plasma-PAA og plasma-PAA-til-PAGN måles, og dosereduksjon eller økt dosefrekvens vurderes ved PAA >500 µg/liter og plasma-PAA-til-PAGN-forhold >2,5. Andre legemidlers potensiale til å påvirke ammoniakk: Ammoniakknivået skal overvåkes nøye ved samtidig bruk av kortikosteroider, da kortikosteroider kan forårsake nedbrytning av kroppsprotein og økt plasmaammoniakknivå. Ammoniakknivået skal overvåkes nøye når samtidig bruk av valproat eller haloperidol er nødvendig hos UCD-pasienter, pga. fare for hyperammonemi. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan ha stor påvirkning pga. svimmelhet eller hodepine. Pasienten bør ikke kjøre eller bruke maskiner mens de har disse bivirkningene.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Legemidler som hemmer lipase bør gis med forsiktighet, da glyserolfenylbutyrat hydrolyseres via lipase til fenylbutyratsyre og glyserol. Dette kan gi økt risiko for interaksjoner med lipasehemmere og lipase i erstatningsterapier for pankreasenzymer. Potensiell CYP2D6-påvirkning kan ikke utelukkes, og forsiktighet anbefales ved samtidig bruk av CYP2D6-substrater. Glyserolfenylbutyrat og/eller dets metabolitter, PAA og PBA, er vist å være svake CYP3A4-induktorer. Eksponering for glyserolfenylbutyrat har ført til ca. 32% redusert systemisk eksponering for midazolam og økt eksponering for midazolams 1‑hydroksymetabolitt, noe som antyder at stabil dosering av glyserolfenylbutyrat fører til CYP3A4-induksjon. Derfor kan terapeutisk effekt og/eller metabolittnivåer av CYP3A4-substrater, inkl. noen orale prevensjonsmidler, reduseres ved samtidig bruk. Andre legemidler kan påvirke ammoniakknivåer, som kortikosteroider, valproinsyre, haloperidol og probenecid, se Forsiktighetsregler. Probenecid kan hemme nyreutskilling av metabolitter av glyserolfenylbutyrat, inkl. PAGN.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Skal ikke brukes under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Endokrine
Mindre vanligeHypotyreoidisme
Gastrointestinale
VanligeAbdominal distensjon, abdominalsmerte, brekning, diaré, dyspepsi, flatulens, forstoppelse, kvalme, oppkast, oralt ubehag
Mindre vanligeAbdominalt ubehag, akutt avføringstrang, munntørrhet, raping, smertefull avføring, steatoré, stomatitt, unormal avføring, øvre abdominalsmerte og/eller nedre abdominalsmerte
Generelle
VanligeFatigue, perifert ødem
Mindre vanligeFeber, sult
Hjerte
Mindre vanligeVentrikkelarytmi
Hud
VanligeAkne, unormal kroppslukt
Mindre vanligeAlopesi, hyperhidrose, kløende utslett
Infeksiøse
Mindre vanligeGastrointestinal virusinfeksjon
Kar
Mindre vanligeHetetokter
Kjønnsorganer/bryst
VanligeMetroragi
Mindre vanligeAmenoré, uregelmessig menstruasjon
Lever/galle
Mindre vanligeGalleblæresmerte
Luftveier
Mindre vanligeDysfoni, epistakse, halsirritasjon, orofaryngeal smerte, tett nese
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanligeHevelse i ledd, muskelkramper, plantar fasciitt, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
Nevrologiske
VanligeHodepine, svimmelhet, tremor
Mindre vanligeDysgeusi, forvirringstilstand, letargi, parestesi, psykomotorisk hyperaktivitet, somnolens, taleforstyrrelse
Nyre/urinveier
Mindre vanligeBlæresmerte
Psykiske
VanligeMataversjon
Mindre vanligeNedstemthet
Stoffskifte/ernæring
VanligeRedusert appetitt, økt appetitt
Mindre vanligeHypoalbuminemi, hypokalemi
Undersøkelser
VanligeRedusert lymfocyttall, redusert vitamin D, økt ALAT, økt ASAT, økt aniongap
Mindre vanligeForlenget protrombintid, redusert vekt, unormalt EKG, økt LDL, økt antall hvite blodceller, økt kalium i blod, økt vekt, økte triglyserider

For bivirkninger hos barn <2 måneder til <2 år, se SPC.

FrekvensBivirkning
Vanlige
GastrointestinaleAbdominal distensjon, abdominalsmerte, brekning, diaré, dyspepsi, flatulens, forstoppelse, kvalme, oppkast, oralt ubehag
GenerelleFatigue, perifert ødem
HudAkne, unormal kroppslukt
Kjønnsorganer/brystMetroragi
NevrologiskeHodepine, svimmelhet, tremor
PsykiskeMataversjon
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt, økt appetitt
UndersøkelserRedusert lymfocyttall, redusert vitamin D, økt ALAT, økt ASAT, økt aniongap
Mindre vanlige
EndokrineHypotyreoidisme
GastrointestinaleAbdominalt ubehag, akutt avføringstrang, munntørrhet, raping, smertefull avføring, steatoré, stomatitt, unormal avføring, øvre abdominalsmerte og/eller nedre abdominalsmerte
GenerelleFeber, sult
HjerteVentrikkelarytmi
HudAlopesi, hyperhidrose, kløende utslett
InfeksiøseGastrointestinal virusinfeksjon
KarHetetokter
Kjønnsorganer/brystAmenoré, uregelmessig menstruasjon
Lever/galleGalleblæresmerte
LuftveierDysfoni, epistakse, halsirritasjon, orofaryngeal smerte, tett nese
Muskel-skjelettsystemetHevelse i ledd, muskelkramper, plantar fasciitt, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
NevrologiskeDysgeusi, forvirringstilstand, letargi, parestesi, psykomotorisk hyperaktivitet, somnolens, taleforstyrrelse
Nyre/urinveierBlæresmerte
PsykiskeNedstemthet
Stoffskifte/ernæringHypoalbuminemi, hypokalemi
UndersøkelserForlenget protrombintid, redusert vekt, unormalt EKG, økt LDL, økt antall hvite blodceller, økt kalium i blod, økt vekt, økte triglyserider

For bivirkninger hos barn <2 måneder til <2 år, se SPC.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Den aktive metabolitten PAA gir tegn og symptomer på nevrotoksisitet, f.eks. kvalme, oppkast, somnolens, og kan akkumuleres ved overdosering.
Behandling: Legemidlet bør seponeres og pasienten overvåkes for tegn/symptomer på bivirkninger.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Nitrogenbindende legemiddel, et triglyserid som inneholder 3 PBA-molekyler koblet til en glyserol-ryggrad. Ureasyklusdefekter fører til akkumulering av giftige ammoniakknivåer i blodet og hjernen. Glyserolfenylbutyrat hydrolyseres til PBA, som oksideres til PAA, som konjugeres med glutamin (som inneholder 2 nitrogenmolekyler) til PAGN, og gir et alternativt transportmiddel for avfallsnitrogenutskilling.
Absorpsjon: Tmax for PBA, PAA og PAGN er hhv. 8, 12 og 10 timer hos UCD-pasienter.
Proteinbinding: PBA 81-98%, PAA 37-66%, PAGN 7-12%.
Metabolisme: I bukspyttkjertel, lever og nyre.
Utskillelse: I urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Brukes innen 14 dager etter anbrudd. Flaske og innhold kastes selv om den ikke er tom.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Ravicti, MIKSTUR:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
1,1 g/ml25 ml (flaske m/adapter)
116572
H-resept
-
2638,50C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 02.09.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

25.06.2020