Rapamune

Pfizer


Selektivt immunsuppressivt middel.

L04A A10 (Sirolimus)



MIKSTUR, oppløsning 1 mg/ml: 1 ml inneh.: Sirolimus 1 mg, polysorbat 80, Phosal 50 PG (fosfatidylkolin, propylenglykol, mono- og diglyserider, etanol ≤25 mg, soya fettsyrer, askorbylpalmitat).


TABLETTER 1 mg og 2 mg: Hver tablett inneh.: Sirolimus 1 mg, resp. 2 mg, laktose, sukrose, hjelpestoffer. Fargestoff: Jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Profylakse mot organrejeksjon etter nyretransplantasjon hos voksne med lav til moderat immunologisk risikoprofil. Innledningsvis er det anbefalt å bruke sirolimus i kombinasjon med ciklosporin mikroemulsjon og kortikosteroider i 2-3 måneder. Vedlikeholdsbehandling med sirolimus kan fortsettes sammen med kortikosteroider bare hvis ciklosporin mikroemulsjon kan seponeres etter gradvis nedtrapping. Behandling av sporadisk lymfangioleiomyomatose med moderat lungesykdom eller sviktende lungefunksjon.

Dosering

Profylakse mot organrejeksjon: Behandlingen bør igangsettes og følges opp av spesialist i transplantasjonsmedisin. Initial behandling (2-3 måneder etter transplantasjon): Vanlig doseringsregime er peroral startdose på 6 mg, gitt så tidlig som mulig etter transplantasjonen, etterfulgt av 2 mg daglig inntil resultatene fra terapeutisk legemiddelmonitorering er tilgjengelig. Doseringen bør deretter tilpasses individuelt slik at minimumskonsentrasjonene i fullblod mellom 2 doser blir 4-12 ng/ml (kromatografisk assay). Behandling med sirolimus bør optimaliseres med gradvis nedtrapping av steroider og ciklosporin mikroemulsjon. Foreslått ciklosporin minimumskonsentrasjon mellom 2 doser i de første 2-3 månedene etter transplantasjon er 150-400 ng/ml (monoklonalt assay eller tilsv. teknikk). For å redusere variabiliteten bør sirolimus tas på samme tid i forhold til ciklosporin, 4 timer etter ciklosporindosen. Vedlikeholdsbehandling: Ciklosporin bør trappes gradvis ned over 4-8 uker, og sirolimusdosen bør justeres for å oppnå minimumskonsentrasjon i fullblod mellom 2 doser på 12-20 ng/ml (kromatografisk assay). Sirolimus bør gis sammen med kortikosteroider. Hos pasienter hvor seponering av ciklosporin er mislykket eller ikke kan gjennomføres bør kombinasjonsbehandling med ciklosporin og sirolimus ikke pågå i mer enn 3 måneder etter transplantasjon. Hos disse pasientene bør sirolimus seponeres dersom klinisk tilrådelig, og alternativ immunsuppressiv behandling startes. Terapeutisk legemiddelmonitorering og dosejustering: Sirolimusnivå i fullblod bør overvåkes nøye ved nedsatt leverfunksjon, når CYP3A4-induktorer eller -hemmere administreres samtidig med sirolimus og etter at disse er seponert, og/eller hvis ciklosporindosen reduseres kraftig eller seponeres. Disse pasientene har mest sannsynlig spesielle doseringsbehov. Terapeutisk legemiddelmonitorering bør ikke være eneste utgangspunkt for justering av sirolimusbehandling. Kliniske tegn/symptomer, vevsbiopsier og laboratorieparametere bør følges nøye. De fleste som får sirolimus 2 mg 4 timer etter ciklosporin, har fullblodkonsentrasjoner (minimumskonsentrasjoner mellom 2 doser) av sirolimus i ønsket område 4-12 ng/ml (uttrykt som kromatografisk assay-verdier). Optimal behandling krever terapeutisk monitorering av legemiddelkonsentrasjonen hos alle pasienter. Optimalt bør dosejusteringer baseres på mer enn én enkel måling av minimumskonsentrasjon mellom 2 doser, utført mer enn 5 dager etter forrige dosejustering. Sirolimus mikstur og tabletter kan byttes på mg pr. mg basis. Minimumskonsentrasjon mellom 2 doser bør måles 1-2 uker etter bytte av formulering eller tablettstyrke, for å bekrefte at minimumskonsentrasjonene mellom 2 doser er innenfor anbefalt område. Etter seponering av ciklosporinbehandling, anbefales en minimumskonsentrasjon mellom 2 doser på 12-20 ng/ml (kromatografisk assay). Ciklosporin hemmer metabolismen av sirolimus, og sirolimusnivåene vil følgelig avta når ciklosporin seponeres hvis ikke sirolimusdosen økes. Sirolimusdosen vil i gjennomsnitt måtte firedobles for å korrigere for både fravær av farmakokinetiske interaksjoner (dobbel økning) og økt immunsuppressivt behov i fravær av ciklosporin (dobbel økning). Sirolimusdosen bør økes i takt med eliminasjonshastigheten for ciklosporin. Hvis ytterligere dosejustering(er) er nødvendig ved vedlikeholdsbehandling (etter ciklosporinseponering), kan dosejusteringene hos de fleste baseres på det enkle forholdet: Ny sirolimusdose = nåværende dose × (ønsket konsentrasjon/nåværende konsentrasjon). Bolusdose bør vurderes i tillegg til ny vedlikeholdsdose, når kraftig økning av minimumskonsentrasjon for sirolimus er nødvendig: Sirolimus bolusdose = 3 × (ny vedlikeholdsdose - nåværende vedlikeholdsdose). Maks. daglig sirolimusdose skal ikke overskride 40 mg. Dersom estimert daglig dose overskrider 40 mg pga. tillegg av bolusdose, skal bolusdosen administreres over 2 dager. Minimumskonsentrasjonen skal overvåkes i minst 3-4 dager etter bolusdose. Måling av sirolimuskonsentrasjoner: Anbefalt 24-timers minimumskonsentrasjonsnivå for sirolimus er basert på kromatografiske metoder. Fullblodkonsentrasjon av sirolimus måles både ved kromatografiske og immunoassay-metoder. Konsentrasjonsverdiene som oppnås med disse ulike metodene er ikke byttbare. Sirolimuskonsentrasjonene oppgitt i Felleskatalogteksten er basert på kromatografiske metoder. Dosejusteringer for å oppnå sirolimuskonsentrasjoner i ønsket område bør gjøres mht. samme bestemmelsesmetode som ble brukt til å bestemme sirolimus minimumskonsentrasjoner mellom 2 doser. Siden resultatene både er metode- og laboratorieavhengige, samt at de også kan forandre seg med tiden, må justeringer av det terapeutiske målområdet gjøres med detaljert kunnskap om spesifikk metode som benyttes. Legen bør derfor være kontinuerlig informert om hvordan konsentrasjonsbestemmelsene utføres og hvilken metode som brukes lokalt.
Sporadisk lymfangioleiomyomatose (S-LAM): Behandlingen bør igangsettes og følges opp av relevant kvalifisert spesialist. Anbefalt startdose er 2 mg/dag. Minimumskonsentrasjoner i fullblod skal måles etter 10-20 dager, med dosejustering for å opprettholde sirolimusnivå mellom 5-15 ng/ml. Dosejusteringer baseres vanligvis på forholdet: Ny dose = Gjeldende dose × (Målkonsentrasjon/Gjeldende konsentrasjon). Hyppige dosejusteringer basert på «non steady state» sirolimuskonsentrasjoner kan gi over-/underdosering, pga. lang t1/2. Ved justert vedlikeholdsdose bør denne fortsettes i minst 7-14 dager før videre dosejustering med overvåking av konsentrasjonen. Terapeutisk overvåking minst hver 3. måned ved stabil dose. Ingen data på S-LAM-behandling >1 år. Behandlingsnytte bør revurderes ved langtidsbruk.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Sirolimusclearance kan reduseres ved nedsatt leverfunksjon. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon er det anbefalt at vedlikeholdsdosen reduseres med ca. 50%. Sirolimus-minimumskonsentrasjonene i fullblod mellom 2 doser bør overvåkes nøye ved nedsatt leverfunksjon. Endring av startdosen er ikke nødvendig. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon bør monitorering, etter dosejustering eller etter bolusdose, utføres hver 5.-7. dag inntil 3 etterfølgende minimumsnivåer har vist stabile konsentrasjoner, grunnet forsinkelsen i å oppnå steady state pga. forlenget halveringstid. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen doseringsanbefaling kan gis. Eldre: Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon til å kunne si om spesifikke doseanbefalinger er nødvendig. Farget/mørkhudet populasjon: Begrenset informasjon indikerer at fargede/mørkhudede nyretransplanterte pasienter (spesielt afroamerikanere) trenger høyere dose og minimumsblodkonsentrasjonsnivåer mellom 2 doser for å oppnå samme effekt som pasienter med lys hud. Effekt- og sikkerhetsdata er for begrenset til å kunne gi spesifikke anbefalinger for bruk.
Tilberedning/Håndtering: Mikstur: Skal fortynnes i enten vann eller appelsinjuice før inntak, se bruksanvisning i pakningsvedlegg.
Administrering: Bør tas konsekvent med eller uten mat for å redusere variabiliteten. Grapefruktjuice bør unngås. Mikstur: Bør inntas umiddelbart etter fortynning, se pakningsvedlegg. Tabletter: Skal svelges hele. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses eller deles.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Miksturen inneholder soyaolje og skal ikke brukes ved peanøtt- eller soyaallergi.

Forsiktighetsregler

Bruk av sirolimus er ikke tilstrekkelig studert hos nyretransplanterte med høy immunologisk risiko, og anbefales derfor ikke. Hos nyretransplanterte med forsinket transplantatfunksjon, kan sirolimus forsinke bedring av nyrefunksjon. Overfølsomhetsreaksjoner, inkl. anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner, angioødem, eksfoliativ dermatitt og overfølsomhetsvaskulitt, er blitt satt i sammenheng med sirolimus. Nyrefunksjonen bør overvåkes ved samtidig administrering av sirolimus og ciklosporin. Ved forhøyede serumkreatininnivåer bør egnet justering av immunsuppressiv behandling overveies. Forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av andre legemidler som er kjent for å ha skadelig effekt på nyrefunksjonen. Ved samtidig behandling med sirolimus og ciklosporin i >3 måneder er det sett høyere serumkreatininnivåer og lavere kalkulert glomerulærfiltrasjon enn ved behandling med ciklosporin og placebo eller azatioprin. Når ciklosporinbehandlingen kan seponeres, er serumkreatininnivåene lavere, beregnet glomerulærfiltrasjon høyere, og insidens av maligne tilstander lavere enn ved fortsatt ciklosporinbehandling. Vedvarende samtidig administrering kan ikke anbefales. Bruk av sirolimus, mykofenolatmofetil og kortikosteroider i kombinasjon med induksjon av IL-2 reseptor antistoff (IL-2R Ab) hos de novo nyretransplanterte, anbefales ikke. Periodevis kvantitativ monitorering av proteinutskillelse i urin anbefales. Økt proteinutskillelse i urin er sett 6-24 måneder etter bytte fra kalsineurinhemmer til sirolimus. Nyoppstått nefrose (nefrotisk syndrom) er også rapportert. Bytte fra kalsineurinhemmeren takrolimus til sirolimus hos nyretransplanterte på vedlikeholdsbehandling er forbundet med ugunstig sikkerhetsprofil uten effekt/nytte, og anbefales derfor ikke. Samtidig bruk av sirolimus og kalsineurinhemmer kan øke risikoen for kalsineurinhemmerindusert hemolytisk uremisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura/trombotisk mikroangiopati. Samtidig administrering av sirolimus og HMG-CoA-reduktasehemmere og/eller fibrater tolereres godt i kliniske studier. Pasienten bør overvåkes for forhøyede lipider, og pasienter som får HMG-CoA-reduktasehemmer og/eller fibrat bør overvåkes for utvikling av rabdomyolyse og andre bivirkninger som beskrevet i de resp. Felleskatalogtekstene for disse legemidlene. Immunsuppressiver kan påvirke vaksinasjonsresponsen. Ved behandling med immunsuppressiver, inkl. sirolimus, kan vaksinasjonen være mindre effektiv. Bruk av levende vaksiner bør unngås ved sirolimusbehandling. Immunsuppresjon kan gi økt risiko for infeksjoner og ev. utvikling av lymfomer og annen malign sykdom, spesielt i hud. Eksponering for sollys og UV-lys skal begrenses ved å benytte beskyttende klær og solkrem med høy faktor. For kraftig immunsuppresjon kan øke risikoen for infeksjoner inkl. opportunistiske infeksjoner (bakterielle, sopp, virus og protozo), infeksjoner med dødelig utgang og sepsis. Hos nyretransplanterte er BK-virusassosiert nefropati og JC-virusassosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) blant infeksjonene som kan oppstå. Infeksjonene er ofte relatert til stor, total immunsuppressiv belastning, som kan medføre alvorlige eller fatale tilstander som legene bør vurdere som differensialdiagnose hos immunosupprimerte pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller nevrologiske symptomer. Pneumocystis carinii-pneumoni er rapportert hos nyretransplanterte som ikke fikk antimikrobiell profylakse. Antimikrobiell profylakse mot Pneumocystis carinii-pneumoni bør derfor gis de første 12 månedene etter transplantasjonen. Cytomegalovirus-profylakse anbefales i 3 måneder etter nyretransplantasjon, særlig hos pasienter med økt risiko. Sikkerhet og effekt av sirolimus til lever- og lungetransplanterte er ikke klarlagt og anbefales derfor ikke. Bruk av sirolimus og ciklosporin/takrolimus hos de novo levertransplanterte er assosiert med en økning i hepatisk arterietrombose, hvorav de fleste tilfellene førte til organavstøtning eller død. I en klinisk studie med levertransplanterte pasienter som enten byttet fra en kalsineurinhemmer til sirolimus eller fortsatte med kalsineurinhemmer, er det ikke vist overlegen GFR ved 12 måneder for sirolimus. Antall dødsfall er større hos gruppen som byttet til sirolimus, men ikke signifikant forskjellig. Antallet som avbrøt studien prematurt, bivirkninger generelt (og spesielt infeksjoner) og biopsi påvist akutt avstøtning av lever ved 12 måneder, er alle signifikant større hos gruppen som byttet til sirolimus. For ytterligere informasjon se SPC. Bronkial anastomoseruptur (flest fatale tilfeller) er rapportert hos de novo lungetransplanterte ved bruk av sirolimus. Nedsatt eller forsinket sårheling hos nyretransplanterte som bruker sirolimus, inkl. lymfocele og sårdehiscens, er rapportert. Pasienter med BMI >30 kg/m2 kan ha økt risiko for unormal sårheling. Væskeakkumulasjon, inkl. perifert ødem, lymfeødem, pleuraeffusjon og perikardiale effusjoner (inkl. hemodynamisk signifikante effusjoner hos barn og voksne), er rapportert hos pasienter som bruker sirolimus. Bruk av sirolimus kan gi økt serumnivå av kolesterol og triglyserider, som kan kreve behandling. Hyperlipidemi bør overvåkes, og dersom dette oppdages bør tiltak som diett, trening og lipidsenkende midler igangsettes. Før en setter i gang med immunsuppressiv behandling som inkl. sirolimus, bør risiko/nytte overveies hos pasienter med stadfestet hyperlipidemi. På samme måte bør risiko/nytte av videre sirolimusbehandling revurderes ved alvorlig refraktær hyperlipidemi. Hjelpestoffer: Tablettene inneholder sukrose og laktose, og bør ikke brukes ved fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon, sukrase-isomaltasemangel, galaktoseintoleranse eller total laktasemangel. Miksturen inneholder ≤3,17% (v/v) etanol. En bolusdose på 6 mg inneholder ≤150 mg alkohol, tilsv. 3,8 ml øl eller 1,58 ml vin. Denne dosen kan være skadelig for personer som har alkoholproblemer, og bør tas hensyn til hos gravide, ammende, barn og høyrisikogrupper (f.eks. ved leversykdommer eller epilepsi). Vedlikeholdsdoser på ≤4 mg inneholder ≤100 mg etanol, som sannsynligvis er for lite til å være skadelig.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Det er ikke utført omfattende studier med sirolimus i kombinasjon med andre immunsuppressive midler enn takrolimus, ciklosporin, azatioprin, mykofenolatmofetil, kortikosteroider og cytotoksiske antistoffer. Samtidig administrering av sirolimus og ACE-hemmere har ført til angionevrotisk ødem-lignende reaksjoner. Forhøyede sirolimusnivåer, f.eks. pga. interaksjon med sterke CYP3A4-hemmere (med/uten samtidig ACE-hemmer), kan også forsterke angioødem. Økt forekomst av biopsibekreftet akutt rejeksjon (BCAR) har blitt observert ved samtidig bruk med ACE-hemmere hos nyretransplanterte, og nøye overvåkning er påkrevd. Sirolimus blir i stor grad metabolisert av CYP3A4 i tarmvegg og lever. Sirolimus er også et substrat for P-gp i tynntarmen. Absorpsjon og påfølgende eliminasjon av sirolimus kan influeres av stoffer som påvirker disse. P-gp-hemmere kan senke effluks av sirolimus fra intestinalceller og øke sirolimusnivået. Grapefruktjuice påvirker CYP3A4-mediert metabolisme og bør derfor unngås. Farmakokinetiske interaksjoner kan sees for gastrointestinale prokinetika, som f.eks. cisaprid og metoklopramid. CYP3A4-induktorer: Gjentatt administrering av rifampicin reduserer konsentrasjonen av sirolimus i fullblod etter 1 dose av 10 mg sirolimus-mikstur. Rifampicin øker clearance av sirolimus ca. 5,5-ganger og senker AUC og Cmax med hhv. ca. 82% og 71%. Samtidig administrering av sirolimus og rifampicin anbefales ikke. CYP3A4-induktorer kan øke metaboliseringen av sirolimus og senke sirolimusnivået i blod. Samtidig bruk av sirolimus og sterke CYP3A4-induktorer anbefales ikke. CYP3A4-hemmere: Samtidig bruk av sirolimus og sterke CYP3A4-hemmere anbefales ikke. Gjentatt administrering av ketokonazol påvirker signifikant absorpsjonshastigheten og absorpsjonsgraden, samt eksponering av sirolimus-mikstur, noe som vises som økning i sirolimus Cmax, Tmax og AUC på hhv. 4,4, 1,4, og 10,9 ganger. Samtidig administrering av sirolimus og ketokonazol anbefales ikke. Samtidig administrering av 2 mg sirolimus enkel dose, og gjentatte doser av oral vorikonazol 400 mg hver 12. time 1. dag, deretter 100 mg hver 12. time i 8 dager, hos friske, øker Cmax og AUC for sirolimus med gjennomsnittlig hhv. 7 og 11 ganger. Samtidig administrering av sirolimus og vorikonazol anbefales ikke. Biotilgjengelighet av sirolimus påvirkes signifikant ved samtidig peroral administrering av 10 mg sirolimus-mikstur og 120 mg diltiazem. Sirolimus Cmax, Tmax og AUC øker hhv. 1,4, 1,3 og 1,6 ganger. Sirolimus påvirker hverken farmakokinetikken til diltiazem eller dets metabolitter desacetyldiltiazem og desmetyldiltiazem. Ved samtidig bruk bør blodkonsentrasjonen av sirolimus monitoreres, og om nødvendig kan dosen justeres. Gjentatt administrering av verapamil og sirolimus-mikstur påvirker absorpsjonshastighet og absorpsjonsgraden i signifikant grad for begge legemidler. Fullblod Cmax, Tmax og AUC for sirolimus øker hhv. 2,3, 1,1 og 2,2 ganger. Plasma S-(-)verapamil Cmax og AUC øker begge 1,5 ganger, og Tmax synker med 24%. Sirolimuskonsentrasjonen bør overvåkes, og passende dosereduksjoner for begge legemidler bør vurderes. Gjentatt administrering av erytromycin og sirolimus-mikstur øker absorpsjonshastighet og absorpsjonsgrad i signifikant grad for begge legemidler. Fullblod Cmax, Tmax og AUC for sirolimus øker hhv. 4,4, 1,4 og 4,2 ganger. Cmax, Tmax og AUC for plasmaerytromycinfribase øker hhv. 1,6, 1,3 og 1,7 ganger. Sirolimuskonsentrasjonen bør overvåkes, og passende dosereduksjon for begge legemidler bør vurderes. CYP3A4-hemmere kan redusere metabolismen av sirolimus og øke sirolimusnivået i blod. CYP3A4-substrater: Ciklosporin A øker absorpsjonshastighet og absorpsjonsgraden av sirolimus signifikant. Sirolimus administrert samtidig med (5 mg), 2 timer etter (5 mg) og 4 timer etter (10 mg) ciklosporin A (300 mg) resulterer i at AUC øker med hhv. ca. 183%, 141% og 80%. Effekten av ciklosporin A reflekteres også i økte Cmax- og Tmax-verdier for sirolimus. Cmax og AUC for sirolimus påvirkes ikke når sirolimus gis 2 timer før ciklosporin A. Sirolimus gitt som enkeltdose hos friske påvirker ikke ciklosporins (mikroemulsjon) farmakokinetikk når legemidlene gis samtidig eller med 4 timers mellomrom. Det anbefales at sirolimus gis 4 timer etter ciklosporin (mikroemulsjon). Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaksjoner er observert mellom sirolimus-mikstur og 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinyløstradiol. Fravær av farmakokinetisk interaksjon ved enkeltdoser, kan ikke ekskludere muligheten for forandringer i farmakokinetikken ved langtidsbehandling med sirolimus, som kan påvirke effekten av perorale prevensjonsmidler.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Overgang i placenta er ukjent. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Sirolimus bør derfor ikke brukes ved graviditet dersom det ikke er strengt nødvendig. Fertile kvinner må benytte sikker prevensjon under behandling med sirolimus og i 12 uker etter seponering.
Amming: Overgang i human morsmelk er ukjent. Sirolimus utskilles i melk hos rotter. Amming bør avbrytes under terapi pga. potensielle bivirkninger hos barn som ammes.
Fertilitet: Svekkelse av spermparametre er observert. Disse effektene er i de fleste tilfeller reversible ved seponering.

 

Bivirkninger

Profylakse mot organrejeksjon ved nyretransplantasjon

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi, leukopeni, trombocytopeni
VanligeHemolytisk uremisk syndrom, nøytropeni
Mindre vanligePancytopeni, trombotisk trombocytopenisk purpura
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme
VanligeAscites, pankreatitt, stomatitt
Generelle
Svært vanligeFeber, perifert ødem, smerte, svekket tilheling, ødem
Hjerte
Svært vanligeTakykardi
VanligePerikardeffusjon
Hud
Svært vanligeAkne, utslett
Mindre vanligeEksfoliativ dermatitt
SjeldneOverfølsomhetsvaskulitt
Immunsystemet
VanligeOverfølsomhetsreaksjoner (inkl. angioødem, anafylaktisk reaksjon og anafylaktoid reaksjon)
Infeksiøse
Svært vanligeBakteriell infeksjon, herpes simplex, pneumoni, soppinfeksjon, urinveisinfeksjon, virusinfeksjon
VanligeCytomegalovirus-infeksjon, herpes zoster forårsaket av varicella zostervirus, pyelonefritt, sepsis
Mindre vanligeClostridioides difficile-kolitt, Epstein-Barr-virusinfeksjon, mykobakterie-infeksjon (inkl. tuberkulose)
Kar
Svært vanligeHypertensjon, lymfocele
VanligeVenetrombose (inkl. dyp venetrombose)
Mindre vanligeLymfødem
Kjønnsorganer/bryst
Svært vanligeMenstruasjonsforstyrrelser (inkl. amenoré og menoragi)
VanligeOvarialcyste
Lever/galle
Svært vanligeUnormale leverfunksjonstester (inkl. økt ALAT, økt ASAT)
Mindre vanligeLeversvikt
Luftveier
VanligeEpistakse, lungeembolisme, pleuraeffusjon, pneumonitt
Mindre vanligePulmonal hemoragi
SjeldneAlveolær proteinose
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi
VanligeOsteonekrose
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine
Ukjent frekvensPosterior reversibelt encefalopatisyndrom
Nyre/urinveier
Svært vanligeProteinuri
Mindre vanligeFokal segmental glomerulosklerose, nefrotisk syndrom
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeDiabetes mellitus, hyperglykemi, hyperlipidemi (inkl. hyperkolesterolemi), hypertriglyseridemi, hypofosfatemi, hypokalemi
Svulster/cyster
VanligeIkke-melanom hudkreft
Mindre vanligeLymfom, malignt melanom, post-transplantasjon lymfoproliferativ sykdom
Ukjent frekvensNevroendokrint hudkarsinom
Undersøkelser
Svært vanligeØkt blodkonsentrasjon av kreatinin, økt blodkonsentrasjon av laktatdehydrogenase

Profylakse mot organrejeksjon ved nyretransplantasjon

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi, leukopeni, trombocytopeni
GastrointestinaleAbdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme
GenerelleFeber, perifert ødem, smerte, svekket tilheling, ødem
HjerteTakykardi
HudAkne, utslett
InfeksiøseBakteriell infeksjon, herpes simplex, pneumoni, soppinfeksjon, urinveisinfeksjon, virusinfeksjon
KarHypertensjon, lymfocele
Kjønnsorganer/brystMenstruasjonsforstyrrelser (inkl. amenoré og menoragi)
Lever/galleUnormale leverfunksjonstester (inkl. økt ALAT, økt ASAT)
Muskel-skjelettsystemetArtralgi
NevrologiskeHodepine
Nyre/urinveierProteinuri
Stoffskifte/ernæringDiabetes mellitus, hyperglykemi, hyperlipidemi (inkl. hyperkolesterolemi), hypertriglyseridemi, hypofosfatemi, hypokalemi
UndersøkelserØkt blodkonsentrasjon av kreatinin, økt blodkonsentrasjon av laktatdehydrogenase
Vanlige
Blod/lymfeHemolytisk uremisk syndrom, nøytropeni
GastrointestinaleAscites, pankreatitt, stomatitt
HjertePerikardeffusjon
ImmunsystemetOverfølsomhetsreaksjoner (inkl. angioødem, anafylaktisk reaksjon og anafylaktoid reaksjon)
InfeksiøseCytomegalovirus-infeksjon, herpes zoster forårsaket av varicella zostervirus, pyelonefritt, sepsis
KarVenetrombose (inkl. dyp venetrombose)
Kjønnsorganer/brystOvarialcyste
LuftveierEpistakse, lungeembolisme, pleuraeffusjon, pneumonitt
Muskel-skjelettsystemetOsteonekrose
Svulster/cysterIkke-melanom hudkreft
Mindre vanlige
Blod/lymfePancytopeni, trombotisk trombocytopenisk purpura
HudEksfoliativ dermatitt
InfeksiøseClostridioides difficile-kolitt, Epstein-Barr-virusinfeksjon, mykobakterie-infeksjon (inkl. tuberkulose)
KarLymfødem
Lever/galleLeversvikt
LuftveierPulmonal hemoragi
Nyre/urinveierFokal segmental glomerulosklerose, nefrotisk syndrom
Svulster/cysterLymfom, malignt melanom, post-transplantasjon lymfoproliferativ sykdom
Sjeldne
HudOverfølsomhetsvaskulitt
LuftveierAlveolær proteinose
Ukjent frekvens
NevrologiskePosterior reversibelt encefalopatisyndrom
Svulster/cysterNevroendokrint hudkarsinom
Hepatotoksisitet er rapportert. Sjeldne tilfeller av fatal hepatisk nekrose er rapportert for økte sirolimus minimumskonsentrasjoner mellom 2 doser.
Hepatotoksisitet er rapportert. Sjeldne tilfeller av fatal hepatisk nekrose er rapportert for økte sirolimus minimumskonsentrasjoner mellom 2 doser.
Det har forekommet tilfeller av interstitiell lungesykdom (inkl. pneumoni og mindre hyppig bronchiolitis obliterans organiserende pneumoni (BOOP) og pulmonal fibrose), noen fatale, uten identifisert infeksiøs etiologi. I noen tilfeller har den interstitielle lungesykdommen gått tilbake etter seponering eller dosereduksjon av sirolimus. Risikoen kan øke når sirolimusminimumskonsentrasjonene mellom 2 doser stiger.
Det har forekommet tilfeller av interstitiell lungesykdom (inkl. pneumoni og mindre hyppig bronchiolitis obliterans organiserende pneumoni (BOOP) og pulmonal fibrose), noen fatale, uten identifisert infeksiøs etiologi. I noen tilfeller har den interstitielle lungesykdommen gått tilbake etter seponering eller dosereduksjon av sirolimus. Risikoen kan øke når sirolimusminimumskonsentrasjonene mellom 2 doser stiger.
Det er rapportert om svekket tilheling etter transplantasjonskirurgi, inkl. fascial dehiscens, incisjonshernie og anastomotisk disruptio (f.eks. sår, vaskulær, luftveier, ureterisk, biliær). Hos pasienter med forsinket transplantatfunksjon kan sirolimus forsinke bedring av nyrefunksjon. Samtidig bruk av sirolimus og kalsineurinhemmer kan øke risikoen for kalsineurinhemmerindusert HUS/TTP/TMA.
Det er rapportert om svekket tilheling etter transplantasjonskirurgi, inkl. fascial dehiscens, incisjonshernie og anastomotisk disruptio (f.eks. sår, vaskulær, luftveier, ureterisk, biliær). Hos pasienter med forsinket transplantatfunksjon kan sirolimus forsinke bedring av nyrefunksjon. Samtidig bruk av sirolimus og kalsineurinhemmer kan øke risikoen for kalsineurinhemmerindusert HUS/TTP/TMA.

S-LAM

Bivirkninger samsvarte med sikkerhetsprofilen ved indikasjonen profylakse mot organrejeksjon ved nyretransplantasjon. Vektreduksjon ble i tillegg rapportert (sett hos 9,5%).

S-LAM

Bivirkninger samsvarte med sikkerhetsprofilen ved indikasjonen profylakse mot organrejeksjon ved nyretransplantasjon. Vektreduksjon ble i tillegg rapportert (sett hos 9,5%).

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: En episode med atrieflimmer er rapportert etter inntak av 150 mg sirolimus. For effekter av overdosering, se Bivirkninger.
Behandling: Generell symptomatisk behandling bør iverksettes. Det antas at sirolimus ikke fjernes ved hemodialyse i særlig stor grad.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer T-celleaktivering, hovedsakelig ved å blokkere kalsiumavhengig og kalsiumuavhengig intracellulær signaltransduksjon. Sirolimus binder seg til det spesifikke cytosolproteinet FKPB-12, og FKPB-12-sirolimuskomplekset inhiberer aktiveringen av mammalsk «Target of Rapamycin» (mTOR). Inhibering av mTOR resulterer i blokade av flere spesifikke signaltransduksjonsveier. Nettoresultatet er inhibering av lymfocyttaktivering, som igjen fører til immunsuppresjon, samt hemmer proliferasjon av LAM-celler.
Absorpsjon: Raskt. Terapeutisk ekvivalens mellom tabletter og mikstur er vist. Cmax nås etter 2 timer hos pasienter med stabil nyreallotransplantat, som mottar flerdoser. Biotilgjengelighet av sirolimus i kombinasjon med samtidig administrert ciklosporin er ca. 14%. Ved gjentatt dosering øker den gjennomsnittlige blodkonsentrasjonen av sirolimus til det tredobbelte. Biotilgjengeligheten forandres for sirolimus tabletter gitt peroralt sammen med et fettrikt måltid. Det anbefales derfor at sirolimus tas konsekvent enten med eller uten mat.
Fordeling: Blod/plasma-forhold på 36 indikerer at sirolimus hovedsakelig finnes inne i blodcellene.
Halveringstid: Endelig t1/2 hos stabile nyretransplanterte pasienter etter gjentatte doser er 62 ±16 timer. Effektiv t1/2 er kortere og gjennomsnittlige steady state-konsentrasjon nås etter 5-7 dager. Hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A eller B) er gjennomsnittlig AUC og t1/2 for sirolimus økt med hhv. 61% og 43%, og Cl/F er redusert med 33%. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) er gjennomsnittlig AUC og t1/2 økt med hhv. 210% og 170%, og Cl/F er redusert med 67%.
Metabolisme: Substrat for CYP3A4 og P-gp.
Utskillelse: Ca. 91% via feces, ca. 2,2% via urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Mikstur: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C) og i originalbeholderen for å beskytte mot lys. Hvis nødvendig, kan glassflasken oppbevares ved romtemperatur ≤25°C i en kortere periode (24 timer). Åpnet flaske er holdbar i 30 dager. Miksturen kan oppbevares 24 timer i doseringssprøyten (ved romtemperatur, ≤25°C). Bør brukes umiddelbart etter fortynning.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Rapamune, MIKSTUR, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
1 mg/ml60 ml (glassflaske m/sprøyteadapter og 30 doseringssprøyter)
467514
H-resept
-
2260,10C

Rapamune, TABLETTER:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
1 mg100 stk. (endose)
003353
H-resept
-
4172,40C
2 mg100 stk. (endose)
011548
H-resept
-
8308,60C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 25.07.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

17.06.2019