MIKSTUR, oppløsning 1 mg/ml: 1 ml inneh.: Sirolimus 1 mg, polysorbat 80, Phosal 50 PG (fosfatidylkolin, propylenglykol, mono- og diglyserider, etanol ≤25 mg, soya fettsyrer, askorbylpalmitat).
TABLETTER 1 mg og 2 mg: Hver tablett inneh.: Sirolimus 1 mg, resp. 2 mg, laktose, sukrose, hjelpestoffer. Fargestoff: Jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).
Indikasjoner
Profylakse mot organrejeksjon etter nyretransplantasjon hos voksne med lav til moderat immunologisk risikoprofil. Innledningsvis er det anbefalt å bruke sirolimus i kombinasjon med ciklosporin mikroemulsjon og kortikosteroider i 2-3 måneder. Vedlikeholdsbehandling med sirolimus kan fortsettes sammen med kortikosteroider bare hvis ciklosporin mikroemulsjon kan seponeres etter gradvis nedtrapping. Behandling av sporadisk lymfangioleiomyomatose med moderat lungesykdom eller sviktende lungefunksjon.Dosering
Profylakse mot organrejeksjon: Behandlingen bør igangsettes og følges opp av spesialist i transplantasjonsmedisin. Initial behandling (2-3 måneder etter transplantasjon): Vanlig doseringsregime er peroral startdose på 6 mg, gitt så tidlig som mulig etter transplantasjonen, etterfulgt av 2 mg daglig inntil resultatene fra terapeutisk legemiddelmonitorering er tilgjengelig. Doseringen bør deretter tilpasses individuelt slik at minimumskonsentrasjonene i fullblod mellom 2 doser blir 4-12 ng/ml (kromatografisk assay). Behandling med sirolimus bør optimaliseres med gradvis nedtrapping av steroider og ciklosporin mikroemulsjon. Foreslått ciklosporin minimumskonsentrasjon mellom 2 doser i de første 2-3 månedene etter transplantasjon er 150-400 ng/ml (monoklonalt assay eller tilsv. teknikk). For å redusere variabiliteten bør sirolimus tas på samme tid i forhold til ciklosporin, 4 timer etter ciklosporindosen. Vedlikeholdsbehandling: Ciklosporin bør trappes gradvis ned over 4-8 uker, og sirolimusdosen bør justeres for å oppnå minimumskonsentrasjon i fullblod mellom 2 doser på 12-20 ng/ml (kromatografisk assay). Sirolimus bør gis sammen med kortikosteroider. Hos pasienter hvor seponering av ciklosporin er mislykket eller ikke kan gjennomføres bør kombinasjonsbehandling med ciklosporin og sirolimus ikke pågå i mer enn 3 måneder etter transplantasjon. Hos disse pasientene bør sirolimus seponeres dersom klinisk tilrådelig, og alternativ immunsuppressiv behandling startes. Terapeutisk legemiddelmonitorering og dosejustering: Sirolimusnivå i fullblod bør overvåkes nøye ved nedsatt leverfunksjon, når CYP3A4-induktorer eller -hemmere administreres samtidig med sirolimus og etter at disse er seponert, og/eller hvis ciklosporindosen reduseres kraftig eller seponeres. Disse pasientene har mest sannsynlig spesielle doseringsbehov. Terapeutisk legemiddelmonitorering bør ikke være eneste utgangspunkt for justering av sirolimusbehandling. Kliniske tegn/symptomer, vevsbiopsier og laboratorieparametere bør følges nøye. De fleste som får sirolimus 2 mg 4 timer etter ciklosporin, har fullblodkonsentrasjoner (minimumskonsentrasjoner mellom 2 doser) av sirolimus i ønsket område 4-12 ng/ml (uttrykt som kromatografisk assay-verdier). Optimal behandling krever terapeutisk monitorering av legemiddelkonsentrasjonen hos alle pasienter. Optimalt bør dosejusteringer baseres på mer enn én enkel måling av minimumskonsentrasjon mellom 2 doser, utført mer enn 5 dager etter forrige dosejustering. Sirolimus mikstur og tabletter kan byttes på mg pr. mg basis. Minimumskonsentrasjon mellom 2 doser bør måles 1-2 uker etter bytte av formulering eller tablettstyrke, for å bekrefte at minimumskonsentrasjonene mellom 2 doser er innenfor anbefalt område. Etter seponering av ciklosporinbehandling, anbefales en minimumskonsentrasjon mellom 2 doser på 12-20 ng/ml (kromatografisk assay). Ciklosporin hemmer metabolismen av sirolimus, og sirolimusnivåene vil følgelig avta når ciklosporin seponeres hvis ikke sirolimusdosen økes. Sirolimusdosen vil i gjennomsnitt måtte firedobles for å korrigere for både fravær av farmakokinetiske interaksjoner (dobbel økning) og økt immunsuppressivt behov i fravær av ciklosporin (dobbel økning). Sirolimusdosen bør økes i takt med eliminasjonshastigheten for ciklosporin. Hvis ytterligere dosejustering(er) er nødvendig ved vedlikeholdsbehandling (etter ciklosporinseponering), kan dosejusteringene hos de fleste baseres på det enkle forholdet: Ny sirolimusdose = nåværende dose × (ønsket konsentrasjon/nåværende konsentrasjon). Bolusdose bør vurderes i tillegg til ny vedlikeholdsdose, når kraftig økning av minimumskonsentrasjon for sirolimus er nødvendig: Sirolimus bolusdose = 3 × (ny vedlikeholdsdose - nåværende vedlikeholdsdose). Maks. daglig sirolimusdose skal ikke overskride 40 mg. Dersom estimert daglig dose overskrider 40 mg pga. tillegg av bolusdose, skal bolusdosen administreres over 2 dager. Minimumskonsentrasjonen skal overvåkes i minst 3-4 dager etter bolusdose. Måling av sirolimuskonsentrasjoner: Anbefalt 24-timers minimumskonsentrasjonsnivå for sirolimus er basert på kromatografiske metoder. Fullblodkonsentrasjon av sirolimus måles både ved kromatografiske og immunoassay-metoder. Konsentrasjonsverdiene som oppnås med disse ulike metodene er ikke byttbare. Sirolimuskonsentrasjonene oppgitt i Felleskatalogteksten er basert på kromatografiske metoder. Dosejusteringer for å oppnå sirolimuskonsentrasjoner i ønsket område bør gjøres mht. samme bestemmelsesmetode som ble brukt til å bestemme sirolimus minimumskonsentrasjoner mellom 2 doser. Siden resultatene både er metode- og laboratorieavhengige, samt at de også kan forandre seg med tiden, må justeringer av det terapeutiske målområdet gjøres med detaljert kunnskap om spesifikk metode som benyttes. Legen bør derfor være kontinuerlig informert om hvordan konsentrasjonsbestemmelsene utføres og hvilken metode som brukes lokalt.Sporadisk lymfangioleiomyomatose (S-LAM): Behandlingen bør igangsettes og følges opp av relevant kvalifisert spesialist. Anbefalt startdose er 2 mg/dag. Minimumskonsentrasjoner i fullblod skal måles etter 10-20 dager, med dosejustering for å opprettholde sirolimusnivå mellom 5-15 ng/ml. Dosejusteringer baseres vanligvis på forholdet: Ny dose = Gjeldende dose × (Målkonsentrasjon/Gjeldende konsentrasjon). Hyppige dosejusteringer basert på «non steady state» sirolimuskonsentrasjoner kan gi over-/underdosering, pga. lang t1/2. Ved justert vedlikeholdsdose bør denne fortsettes i minst 7-14 dager før videre dosejustering med overvåking av konsentrasjonen. Terapeutisk overvåking minst hver 3. måned ved stabil dose. Ingen data på S-LAM-behandling >1 år. Behandlingsnytte bør revurderes ved langtidsbruk.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Sirolimusclearance kan reduseres ved nedsatt leverfunksjon. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon er det anbefalt at vedlikeholdsdosen reduseres med ca. 50%. Sirolimus-minimumskonsentrasjonene i fullblod mellom 2 doser bør overvåkes nøye ved nedsatt leverfunksjon. Endring av startdosen er ikke nødvendig. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon bør monitorering, etter dosejustering eller etter bolusdose, utføres hver 5.-7. dag inntil 3 etterfølgende minimumsnivåer har vist stabile konsentrasjoner, grunnet forsinkelsen i å oppnå steady state pga. forlenget halveringstid. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen doseringsanbefaling kan gis. Eldre: Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon til å kunne si om spesifikke doseanbefalinger er nødvendig. Farget/mørkhudet populasjon: Begrenset informasjon indikerer at fargede/mørkhudede nyretransplanterte pasienter (spesielt afroamerikanere) trenger høyere dose og minimumsblodkonsentrasjonsnivåer mellom 2 doser for å oppnå samme effekt som pasienter med lys hud. Effekt- og sikkerhetsdata er for begrenset til å kunne gi spesifikke anbefalinger for bruk.
Tilberedning/Håndtering: Mikstur: Skal fortynnes i enten vann eller appelsinjuice før inntak, se bruksanvisning i pakningsvedlegg.
Administrering: Bør tas konsekvent med eller uten mat for å redusere variabiliteten. Grapefruktjuice bør unngås. Mikstur: Bør inntas umiddelbart etter fortynning, se pakningsvedlegg. Tabletter: Skal svelges hele. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses eller deles.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet for innholdsstoffene. Miksturen inneholder soyaolje og skal ikke brukes ved peanøtt- eller soyaallergi.Forsiktighetsregler
Bruk av sirolimus er ikke tilstrekkelig studert hos nyretransplanterte med høy immunologisk risiko, og anbefales derfor ikke. Hos nyretransplanterte med forsinket transplantatfunksjon, kan sirolimus forsinke bedring av nyrefunksjon. Overfølsomhetsreaksjoner, inkl. anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner, angioødem, eksfoliativ dermatitt og overfølsomhetsvaskulitt, er blitt satt i sammenheng med sirolimus. Nyrefunksjonen bør overvåkes ved samtidig administrering av sirolimus og ciklosporin. Ved forhøyede serumkreatininnivåer bør egnet justering av immunsuppressiv behandling overveies. Forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av andre legemidler som er kjent for å ha skadelig effekt på nyrefunksjonen. Ved samtidig behandling med sirolimus og ciklosporin i >3 måneder er det sett høyere serumkreatininnivåer og lavere kalkulert glomerulærfiltrasjon enn ved behandling med ciklosporin og placebo eller azatioprin. Når ciklosporinbehandlingen kan seponeres, er serumkreatininnivåene lavere, beregnet glomerulærfiltrasjon høyere, og insidens av maligne tilstander lavere enn ved fortsatt ciklosporinbehandling. Vedvarende samtidig administrering kan ikke anbefales. Bruk av sirolimus, mykofenolatmofetil og kortikosteroider i kombinasjon med induksjon av IL-2 reseptor antistoff (IL-2R Ab) hos de novo nyretransplanterte, anbefales ikke. Periodevis kvantitativ monitorering av proteinutskillelse i urin anbefales. Økt proteinutskillelse i urin er sett 6-24 måneder etter bytte fra kalsineurinhemmer til sirolimus. Nyoppstått nefrose (nefrotisk syndrom) er også rapportert. Bytte fra kalsineurinhemmeren takrolimus til sirolimus hos nyretransplanterte på vedlikeholdsbehandling er forbundet med ugunstig sikkerhetsprofil uten effekt/nytte, og anbefales derfor ikke. Samtidig bruk av sirolimus og kalsineurinhemmer kan øke risikoen for kalsineurinhemmerindusert hemolytisk uremisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura/trombotisk mikroangiopati. Samtidig administrering av sirolimus og HMG-CoA-reduktasehemmere og/eller fibrater tolereres godt i kliniske studier. Pasienten bør overvåkes for forhøyede lipider, og pasienter som får HMG-CoA-reduktasehemmer og/eller fibrat bør overvåkes for utvikling av rabdomyolyse og andre bivirkninger som beskrevet i de resp. Felleskatalogtekstene for disse legemidlene. Immunsuppressiver kan påvirke vaksinasjonsresponsen. Ved behandling med immunsuppressiver, inkl. sirolimus, kan vaksinasjonen være mindre effektiv. Bruk av levende vaksiner bør unngås ved sirolimusbehandling. Immunsuppresjon kan gi økt risiko for infeksjoner og ev. utvikling av lymfomer og annen malign sykdom, spesielt i hud. Eksponering for sollys og UV-lys skal begrenses ved å benytte beskyttende klær og solkrem med høy faktor. For kraftig immunsuppresjon kan øke risikoen for infeksjoner inkl. opportunistiske infeksjoner (bakterielle, sopp, virus og protozo), infeksjoner med dødelig utgang og sepsis. Hos nyretransplanterte er BK-virusassosiert nefropati og JC-virusassosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) blant infeksjonene som kan oppstå. Infeksjonene er ofte relatert til stor, total immunsuppressiv belastning, som kan medføre alvorlige eller fatale tilstander som legene bør vurdere som differensialdiagnose hos immunosupprimerte pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller nevrologiske symptomer. Pneumocystis carinii-pneumoni er rapportert hos nyretransplanterte som ikke fikk antimikrobiell profylakse. Antimikrobiell profylakse mot Pneumocystis carinii-pneumoni bør derfor gis de første 12 månedene etter transplantasjonen. Cytomegalovirus-profylakse anbefales i 3 måneder etter nyretransplantasjon, særlig hos pasienter med økt risiko. Sikkerhet og effekt av sirolimus til lever- og lungetransplanterte er ikke klarlagt og anbefales derfor ikke. Bruk av sirolimus og ciklosporin/takrolimus hos de novo levertransplanterte er assosiert med en økning i hepatisk arterietrombose, hvorav de fleste tilfellene førte til organavstøtning eller død. I en klinisk studie med levertransplanterte pasienter som enten byttet fra en kalsineurinhemmer til sirolimus eller fortsatte med kalsineurinhemmer, er det ikke vist overlegen GFR ved 12 måneder for sirolimus. Antall dødsfall er større hos gruppen som byttet til sirolimus, men ikke signifikant forskjellig. Antallet som avbrøt studien prematurt, bivirkninger generelt (og spesielt infeksjoner) og biopsi påvist akutt avstøtning av lever ved 12 måneder, er alle signifikant større hos gruppen som byttet til sirolimus. For ytterligere informasjon se SPC. Bronkial anastomoseruptur (flest fatale tilfeller) er rapportert hos de novo lungetransplanterte ved bruk av sirolimus. Nedsatt eller forsinket sårheling hos nyretransplanterte som bruker sirolimus, inkl. lymfocele og sårdehiscens, er rapportert. Pasienter med BMI >30 kg/m2 kan ha økt risiko for unormal sårheling. Væskeakkumulasjon, inkl. perifert ødem, lymfeødem, pleuraeffusjon og perikardiale effusjoner (inkl. hemodynamisk signifikante effusjoner hos barn og voksne), er rapportert hos pasienter som bruker sirolimus. Bruk av sirolimus kan gi økt serumnivå av kolesterol og triglyserider, som kan kreve behandling. Hyperlipidemi bør overvåkes, og dersom dette oppdages bør tiltak som diett, trening og lipidsenkende midler igangsettes. Før en setter i gang med immunsuppressiv behandling som inkl. sirolimus, bør risiko/nytte overveies hos pasienter med stadfestet hyperlipidemi. På samme måte bør risiko/nytte av videre sirolimusbehandling revurderes ved alvorlig refraktær hyperlipidemi. Hjelpestoffer: Tablettene inneholder sukrose og laktose, og bør ikke brukes ved fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon, sukrase-isomaltasemangel, galaktoseintoleranse eller total laktasemangel. Miksturen inneholder ≤3,17% (v/v) etanol. En bolusdose på 6 mg inneholder ≤150 mg alkohol, tilsv. 3,8 ml øl eller 1,58 ml vin. Denne dosen kan være skadelig for personer som har alkoholproblemer, og bør tas hensyn til hos gravide, ammende, barn og høyrisikogrupper (f.eks. ved leversykdommer eller epilepsi). Vedlikeholdsdoser på ≤4 mg inneholder ≤100 mg etanol, som sannsynligvis er for lite til å være skadelig.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Overgang i placenta er ukjent. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Sirolimus bør derfor ikke brukes ved graviditet dersom det ikke er strengt nødvendig. Fertile kvinner må benytte sikker prevensjon under behandling med sirolimus og i 12 uker etter seponering.
Amming: Overgang i human morsmelk er ukjent. Sirolimus utskilles i melk hos rotter. Amming bør avbrytes under terapi pga. potensielle bivirkninger hos barn som ammes.
Fertilitet: Svekkelse av spermparametre er observert. Disse effektene er i de fleste tilfeller reversible ved seponering.
Bivirkninger
Profylakse mot organrejeksjon ved nyretransplantasjon
Organklasse | Bivirkning |
Blod/lymfe | |
Svært vanlige | Anemi, leukopeni, trombocytopeni |
Vanlige | Hemolytisk uremisk syndrom, nøytropeni |
Mindre vanlige | Pancytopeni, trombotisk trombocytopenisk purpura |
Gastrointestinale | |
Svært vanlige | Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme |
Vanlige | Ascites, pankreatitt, stomatitt |
Generelle | |
Svært vanlige | Feber, perifert ødem, smerte, svekket tilheling, ødem |
Hjerte | |
Svært vanlige | Takykardi |
Vanlige | Perikardeffusjon |
Hud | |
Svært vanlige | Akne, utslett |
Mindre vanlige | Eksfoliativ dermatitt |
Sjeldne | Overfølsomhetsvaskulitt |
Immunsystemet | |
Vanlige | Overfølsomhetsreaksjoner (inkl. angioødem, anafylaktisk reaksjon og anafylaktoid reaksjon) |
Infeksiøse | |
Svært vanlige | Bakteriell infeksjon, herpes simplex, pneumoni, soppinfeksjon, urinveisinfeksjon, virusinfeksjon |
Vanlige | Cytomegalovirus-infeksjon, herpes zoster forårsaket av varicella zostervirus, pyelonefritt, sepsis |
Mindre vanlige | Clostridioides difficile-kolitt, Epstein-Barr-virusinfeksjon, mykobakterie-infeksjon (inkl. tuberkulose) |
Kar | |
Svært vanlige | Hypertensjon, lymfocele |
Vanlige | Venetrombose (inkl. dyp venetrombose) |
Mindre vanlige | Lymfødem |
Kjønnsorganer/bryst | |
Svært vanlige | Menstruasjonsforstyrrelser (inkl. amenoré og menoragi) |
Vanlige | Ovariecyste |
Lever/galle | |
Svært vanlige | Unormale leverfunksjonstester (inkl. økt ALAT, økt ASAT) |
Mindre vanlige | Leversvikt |
Luftveier | |
Vanlige | Epistakse, lungeembolisme, pleuraeffusjon, pneumonitt |
Mindre vanlige | Pulmonal blødning |
Sjeldne | Alveolær proteinose |
Muskel-skjelettsystemet | |
Svært vanlige | Artralgi |
Vanlige | Osteonekrose |
Nevrologiske | |
Svært vanlige | Hodepine |
Ukjent frekvens | Posterior reversibelt encefalopatisyndrom |
Nyre/urinveier | |
Svært vanlige | Proteinuri |
Mindre vanlige | Fokal segmental glomerulosklerose, nefrotisk syndrom |
Stoffskifte/ernæring | |
Svært vanlige | Diabetes mellitus, hyperglykemi, hyperlipidemi (inkl. hyperkolesterolemi), hypertriglyseridemi, hypofosfatemi, hypokalemi |
Svulster/cyster | |
Vanlige | Ikke-melanom hudkreft |
Mindre vanlige | Lymfom, malignt melanom, post-transplantasjon lymfoproliferativ sykdom |
Ukjent frekvens | Nevroendokrint hudkarsinom |
Undersøkelser | |
Svært vanlige | Økt blodkonsentrasjon av kreatinin, økt blodkonsentrasjon av laktatdehydrogenase |
Profylakse mot organrejeksjon ved nyretransplantasjon
Frekvens | Bivirkning |
Svært vanlige | |
Blod/lymfe | Anemi, leukopeni, trombocytopeni |
Gastrointestinale | Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme |
Generelle | Feber, perifert ødem, smerte, svekket tilheling, ødem |
Hjerte | Takykardi |
Hud | Akne, utslett |
Infeksiøse | Bakteriell infeksjon, herpes simplex, pneumoni, soppinfeksjon, urinveisinfeksjon, virusinfeksjon |
Kar | Hypertensjon, lymfocele |
Kjønnsorganer/bryst | Menstruasjonsforstyrrelser (inkl. amenoré og menoragi) |
Lever/galle | Unormale leverfunksjonstester (inkl. økt ALAT, økt ASAT) |
Muskel-skjelettsystemet | Artralgi |
Nevrologiske | Hodepine |
Nyre/urinveier | Proteinuri |
Stoffskifte/ernæring | Diabetes mellitus, hyperglykemi, hyperlipidemi (inkl. hyperkolesterolemi), hypertriglyseridemi, hypofosfatemi, hypokalemi |
Undersøkelser | Økt blodkonsentrasjon av kreatinin, økt blodkonsentrasjon av laktatdehydrogenase |
Vanlige | |
Blod/lymfe | Hemolytisk uremisk syndrom, nøytropeni |
Gastrointestinale | Ascites, pankreatitt, stomatitt |
Hjerte | Perikardeffusjon |
Immunsystemet | Overfølsomhetsreaksjoner (inkl. angioødem, anafylaktisk reaksjon og anafylaktoid reaksjon) |
Infeksiøse | Cytomegalovirus-infeksjon, herpes zoster forårsaket av varicella zostervirus, pyelonefritt, sepsis |
Kar | Venetrombose (inkl. dyp venetrombose) |
Kjønnsorganer/bryst | Ovariecyste |
Luftveier | Epistakse, lungeembolisme, pleuraeffusjon, pneumonitt |
Muskel-skjelettsystemet | Osteonekrose |
Svulster/cyster | Ikke-melanom hudkreft |
Mindre vanlige | |
Blod/lymfe | Pancytopeni, trombotisk trombocytopenisk purpura |
Hud | Eksfoliativ dermatitt |
Infeksiøse | Clostridioides difficile-kolitt, Epstein-Barr-virusinfeksjon, mykobakterie-infeksjon (inkl. tuberkulose) |
Kar | Lymfødem |
Lever/galle | Leversvikt |
Luftveier | Pulmonal blødning |
Nyre/urinveier | Fokal segmental glomerulosklerose, nefrotisk syndrom |
Svulster/cyster | Lymfom, malignt melanom, post-transplantasjon lymfoproliferativ sykdom |
Sjeldne | |
Hud | Overfølsomhetsvaskulitt |
Luftveier | Alveolær proteinose |
Ukjent frekvens | |
Nevrologiske | Posterior reversibelt encefalopatisyndrom |
Svulster/cyster | Nevroendokrint hudkarsinom |
Hepatotoksisitet er rapportert. Sjeldne tilfeller av fatal hepatisk nekrose er rapportert for økte sirolimus minimumskonsentrasjoner mellom 2 doser.
Hepatotoksisitet er rapportert. Sjeldne tilfeller av fatal hepatisk nekrose er rapportert for økte sirolimus minimumskonsentrasjoner mellom 2 doser.
Det har forekommet tilfeller av interstitiell lungesykdom (inkl. pneumoni og mindre hyppig bronchiolitis obliterans organiserende pneumoni (BOOP) og pulmonal fibrose), noen fatale, uten identifisert infeksiøs etiologi. I noen tilfeller har den interstitielle lungesykdommen gått tilbake etter seponering eller dosereduksjon av sirolimus. Risikoen kan øke når sirolimusminimumskonsentrasjonene mellom 2 doser stiger.
Det har forekommet tilfeller av interstitiell lungesykdom (inkl. pneumoni og mindre hyppig bronchiolitis obliterans organiserende pneumoni (BOOP) og pulmonal fibrose), noen fatale, uten identifisert infeksiøs etiologi. I noen tilfeller har den interstitielle lungesykdommen gått tilbake etter seponering eller dosereduksjon av sirolimus. Risikoen kan øke når sirolimusminimumskonsentrasjonene mellom 2 doser stiger.
Det er rapportert om svekket tilheling etter transplantasjonskirurgi, inkl. fascial dehiscens, incisjonshernie og anastomotisk disruptio (f.eks. sår, vaskulær, luftveier, ureterisk, biliær). Hos pasienter med forsinket transplantatfunksjon kan sirolimus forsinke bedring av nyrefunksjon. Samtidig bruk av sirolimus og kalsineurinhemmer kan øke risikoen for kalsineurinhemmerindusert HUS/TTP/TMA.
Det er rapportert om svekket tilheling etter transplantasjonskirurgi, inkl. fascial dehiscens, incisjonshernie og anastomotisk disruptio (f.eks. sår, vaskulær, luftveier, ureterisk, biliær). Hos pasienter med forsinket transplantatfunksjon kan sirolimus forsinke bedring av nyrefunksjon. Samtidig bruk av sirolimus og kalsineurinhemmer kan øke risikoen for kalsineurinhemmerindusert HUS/TTP/TMA.
S-LAM
Bivirkninger samsvarte med sikkerhetsprofilen ved indikasjonen profylakse mot organrejeksjon ved nyretransplantasjon. Vektreduksjon ble i tillegg rapportert (sett hos 9,5%).
S-LAM
Bivirkninger samsvarte med sikkerhetsprofilen ved indikasjonen profylakse mot organrejeksjon ved nyretransplantasjon. Vektreduksjon ble i tillegg rapportert (sett hos 9,5%).
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: En episode med atrieflimmer er rapportert etter inntak av 150 mg sirolimus. For effekter av overdosering, se Bivirkninger.
Behandling: Generell symptomatisk behandling bør iverksettes. Det antas at sirolimus ikke fjernes ved hemodialyse i særlig stor grad.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Hemmer T-celleaktivering, hovedsakelig ved å blokkere kalsiumavhengig og kalsiumuavhengig intracellulær signaltransduksjon. Sirolimus binder seg til det spesifikke cytosolproteinet FKPB-12, og FKPB-12-sirolimuskomplekset inhiberer aktiveringen av mammalsk «Target of Rapamycin» (mTOR). Inhibering av mTOR resulterer i blokade av flere spesifikke signaltransduksjonsveier. Nettoresultatet er inhibering av lymfocyttaktivering, som igjen fører til immunsuppresjon, samt hemmer proliferasjon av LAM-celler.
Absorpsjon: Raskt. Terapeutisk ekvivalens mellom tabletter og mikstur er vist. Cmax nås etter 2 timer hos pasienter med stabil nyreallotransplantat, som mottar flerdoser. Biotilgjengelighet av sirolimus i kombinasjon med samtidig administrert ciklosporin er ca. 14%. Ved gjentatt dosering øker den gjennomsnittlige blodkonsentrasjonen av sirolimus til det tredobbelte. Biotilgjengeligheten forandres for sirolimus tabletter gitt peroralt sammen med et fettrikt måltid. Det anbefales derfor at sirolimus tas konsekvent enten med eller uten mat.
Fordeling: Blod/plasma-forhold på 36 indikerer at sirolimus hovedsakelig finnes inne i blodcellene.
Halveringstid: Endelig t1/2 hos stabile nyretransplanterte pasienter etter gjentatte doser er 62 ±16 timer. Effektiv t1/2 er kortere og gjennomsnittlige steady state-konsentrasjon nås etter 5-7 dager. Hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A eller B) er gjennomsnittlig AUC og t1/2 for sirolimus økt med hhv. 61% og 43%, og Cl/F er redusert med 33%. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) er gjennomsnittlig AUC og t1/2 økt med hhv. 210% og 170%, og Cl/F er redusert med 67%.
Utskillelse: Ca. 91% via feces, ca. 2,2% via urin.
Pakninger, priser, refusjon og SPC
Rapamune, MIKSTUR, oppløsning:
Styrke | Pakning Varenr. |
SPC1 | Refusjon2 Byttegruppe |
Pris (kr)3 | R.gr.4 |
---|---|---|---|---|---|
1 mg/ml | 60 ml (glassflaske m/sprøyteadapter og 30 doseringssprøyter) 467514 |
H-resept - |
2260,10 | C |
Rapamune, TABLETTER:
Sist endret: 25.07.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
17.06.2019