KAPSLER, harde 0,5 mg, 1 mg og 5 mg: Hver kapsel inneh.: Takrolimus (som monohydrat) 0,5 mg, resp. 1 mg og 5 mg, hypromellose, krysskarmellosenatrium, laktose, magnesiumstearat. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).
KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE 5 mg/ml: 1 ml inneh.: Takrolimus 5 mg, polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje 200 mg, vannfri etanol 638 mg.
Indikasjoner
Profylakse mot avstøtning av transplantat ved allogen lever-, nyre-, eller hjertetransplantasjon. Behandling av avstøtning av allograft ved resistens mot andre immunsuppressive midler.Dosering
Kapsler: Feilmedisinering, inkl. uaktsom, utilsiktet eller overgang uten tilsyn mellom vanlige formuleringer og depotformuleringer av takrolimus er sett. Dette har ført til alvorlige bivirkninger, inkl. avstøting av transplantat, eller andre bivirkninger som kan være konsekvens av enten under- eller overeksponering av takrolimus. Pasienten bør opprettholdes på én formulering av takrolimus. Endringer i formulering eller regime bør foregå under tett oppfølging av spesialist innen transplantasjon. Kapsler/konsentrat til infusjonsvæske: Behandling krever nøye oppfølging av tilstrekkelig kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Preparatet bør kun forskrives av, og endringer i den immunsuppressive behandlingen bør kun gjøres, av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter. Dosering justeres individuelt ut fra klinisk vurdering av avstøtningsreaksjonen og toleransen hos hver enkelt pasient vha. monitorering av blodkonsentrasjonen. Dersom det er kliniske tegn på avstøtning, bør endring i det immunsuppressive regimet vurderes. Generelt bør dosering startes peroralt, hvis nødvendig kan kapselinnholdet oppløses i vann og gis via nasogastrisk sonde. Gis rutinemessig sammen med andre immunsuppressive midler i initial postoperativ periode. Dosen avhenger av immunsuppressivt regime. Peroral dose fordeles på 2 doser (morgen og kveld). Overføring fra i.v. til peroral administrering bør skje så snart som mulig. I.v. behandling bør vare maks. 7 dager. Ingen grense for varighet av peroral terapi.Levertransplantasjon: Administrering bør starte ca. 12 timer etter avsluttet kirurgi. Voksne: Profylakse mot avstøtning av transplantat: Peroral behandling bør starte med 0,1-0,2 mg/kg/døgn. Dersom pasientens kliniske tilstand ikke tillater peroral dosering, initieres i.v. behandling med 0,01-0,05 mg/kg/døgn som kontinuerlig 24-timers infusjon. Vedlikeholdsterapi: Behandling med kapsler. Vanligvis reduseres dosen. Seponering av samtidig immunsuppressiv behandling er mulig i noen tilfeller, og behandling med takrolimus monoterapi fortsettes. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig. Behandling av avstøtning: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved overgang til Prograf startes behandlingen med initialdosen som er anbefalt for primær immunsuppresjon. Barn: Profylakse mot avstøtning av transplantat: En initial peroral dose på 0,3 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser (morgen og kveld). Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer peroral dosering, gis en initial i.v. dose på 0,05 mg/kg/døgn som en kontinuerlig 24-timers infusjon. Vedlikeholdsterapi: Behandling med kapsler. Vanligvis reduseres dosen. Seponering av samtidig immunsuppressiv behandling er mulig i noen tilfeller, og behandling med takrolimus monoterapi fortsettes. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig. Behandling av avstøtning: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved overgang til Prograf startes behandlingen med initialdosen som er anbefalt for primær immunsuppresjon.
Nyretransplantasjon: Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi. Voksne: Profylakse mot avstøtning av transplantat: Peroral behandling bør starte med 0,2-0,3 mg/kg/døgn. Dersom pasientens kliniske tilstand ikke tillater peroral dosering, initieres i.v. behandling med 0,05-0,1 mg/kg/døgn som kontinuerlig 24-timers infusjon. Vedlikeholdsterapi: Behandling med kapsler. Vanligvis reduseres dosen. Seponering av samtidig immunsuppressiv behandling er mulig i noen tilfeller, behandlingen fortsettes med takrolimusbasert dobbelt-terapi. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig. Behandling av avstøtning: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved overgang til Prograf startes behandlingen med initialdosen som er anbefalt for profylakse mot avstøtning av transplantat. Barn: Profylakse mot avstøtning av transplantat: En initial peroral dose på 0,3 mg/kg/døgn fordeles som 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer peroral dosering, gis en initial i.v. dose på 0,075-0,1 mg/kg/døgn som kontinuerlig 24-timers infusjon. Vedlikeholdsterapi: Behandling med kapsler. Vanligvis reduseres dosen. Seponering av samtidig immunsuppressiv behandling er mulig i noen tilfeller, behandlingen fortsettes med takrolimusbasert dobbelt-terapi. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig. Behandling av avstøtning: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved overgang til Prograf startes behandlingen med initialdosen som er anbefalt for profylakse mot avstøtning av transplantat.
Hjertetransplantasjon: Voksne: Profylakse mot avstøtning av transplantat: Kan brukes med antistoffinduksjon (gjør det mulig å utsette start av behandling med Prograf) eller alternativt, hos klinisk stabile pasienter, uten antistoffinduksjon. Etter antistoffinduksjon bør peroral behandling starte med 0,075 mg/kg/døgn, gitt som 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Administrering bør starte innen 5 dager etter avsluttet kirurgi, så snart pasientens kliniske tilstand er stabilisert. Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer peroral dosering, gis en initial i.v. dose på 0,01-0,02 mg/kg/dag som kontinuerlig 24-timers infusjon. Det er publisert en alternativ strategi der takrolimus ble gitt peroralt i løpet av 12 timer etter transplantasjon. Denne tilnærmingen ble forbeholdt pasienter uten forstyrrelser i organfunksjon (f.eks. forstyrrelse i nyrefunksjon). Hvis dette var tilfelle ble en initial peroral dose av takrolimus på 2-4 mg/dag brukt i kombinasjon med mykofenolatmofetil og kortikosteroider, eller i kombinasjon med sirolimus og kortikosteroider. Vedlikeholdsterapi: Behandling med kapsler. Vanligvis reduseres dosen. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig. Behandling av avstøtning: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved overgang til Prograf gis en initial peroral dose på 0,15 mg/kg/døgn, fordelt på 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Barn: Profylakse mot avstøtning av transplantat: Har vært brukt med eller uten antistoffinduksjon. Uten antistoffinduksjon, og hvis behandling initieres i.v., er anbefalt startdose 0,03-0,05 mg/kg/døgn, gitt som kontinuerlig 24-timers infusjon med formål å oppnå takrolimuskonsentrasjoner i fullblod på 15-25 ng/ml. Pasienten overføres til peroral behandling så snart det er klinisk mulig. Den første perorale dosen bør være 0,3 mg/kg/døgn og gis 8-12 timer etter avsluttet i.v. behandling. Etter antistoffinduksjon bør peroral behandling starte med 0,1-0,3 mg/kg/døgn, gitt som 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Vedlikeholdsterapi: Behandling med kapsler. Vanligvis reduseres dosen. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig. Behandling av avstøtning: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved overgang til Prograf gis en initial peroral dose på 0,2-0,3 mg/kg/døgn, fordelt på 2 doser (f.eks. morgen og kveld).
Andre transplanterte organer: Behandling av avstøtning: Doseanbefalinger ved lunge-, pankreas- og tarmtransplantasjon er basert på begrensede data fra prospektive kliniske studier. Hos lungetransplanterte pasienter har Prograf vært brukt med en initial dose på 0,1-0,15 mg/kg/døgn, hos pankreastransplanterte pasienter med en initial dose på 0,2 mg/kg/døgn og ved tarmtransplantasjon med en initial dose på 0,3 mg/kg/døgn.
Anbefalinger vedrørende optimale bunnkonsentrasjoner («trough») i fullblod: Se SPC.
Spesielle pasientgrupper: Leversvikt: Dosereduksjon kan være nødvendig ved alvorlig leversvikt for å opprettholde bunnkonsentrasjonene i blodet innenfor det anbefalte området. Nyresvikt: Ingen dosejustering nødvendig. Nyrefunksjon overvåkes nøye (inkl. gjentatte målinger av serumkreatinin, beregning av ClCR, overvåkning av urinproduksjon) pga. risiko for nefrotoksisitet. Barn: Til barn kreves det vanligvis doser som er 11/2-2 ganger høyere enn doser til voksne for å oppnå samme blodkonsentrasjon. Eldre: Ingen spesiell dosejustering. Overgang fra ciklosporinbehandling til takrolimus: Forsiktighet bør utvises. Ciklosporinkonsentrasjonen i blodet og klinisk tilstand bør vurderes. Ved forhøyet ciklosporinkonsentrasjon i blodet bør takrolimusadministrering utsettes. Har vært igangsatt 12-24 timer etter ciklosporinseponering. Monitorering av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet bør fortsette fordi ciklosporinclearance kan bli påvirket.
Tilberedning/Håndtering: Konsentrat til infusjonsvæske: Skal fortynnes før bruk og kun fortynnes i glukose 50 mg/ml eller natriumklorid 9 mg/ml infusjonsvæske, i polyetylen-, polypropylen- eller glassflasker. Kun klare og fargeløse oppløsninger skal brukes. Konsentrasjon av bruksferdig oppløsning: 0,004-0,1 mg/ml. Takrolimus absorberes av PVC-plast. Slanger, sprøyter og annet utstyr som brukes skal ikke inneholde PVC. Takrolimus er ustabil ved alkaliske forhold, og bruksferdig oppløsning bør ikke blandes med andre legemidler som gir alkaliske løsninger, f.eks. aciklovir og ganciklovir. Ubrukt konsentrat i åpnet ampulle eller ubrukt ferdigblandet oppløsning kasseres umiddelbart.
Administrering: Kapsler: Daglig peroral dose fordeles på 2 doser, f.eks. morgen og kveld. Bør tas umiddelbart etter at de er tatt ut av blisterbrettet. Tørremidlet skal ikke svelges. Bør generelt inntas på tom mage eller minst 1 time før eller 2-3 timer etter mat, for å oppnå maks. absorpsjon. Grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås under behandling. Bør svelges hele sammen med væske, helst vann. Hvis nødvendig kan kapselinnholdet oppløses i vann og gis via nasogastrisk sonde. Konsentrat til infusjonsvæske: Fortynnet infusjonsvæske gis som i.v. infusjon. Totalt infusjonsvolum i en 24-timers periode bør være i området 20-500 ml. Bør ikke gis som en bolusinjeksjon. Skal ikke injiseres ufortynnet. Dersom infusjonen ved et uhell gis arterielt eller perivasalt, kan dette gi irritasjon på injeksjonsstedet.
Kontraindikasjoner
Kapsler/konsentrat til infusjonsvæske: Overfølsomhet for takrolimus eller andre makrolider eller for noen av hjelpestoffene. Konsentrat til infusjonvæske: Overfølsomhet for polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje eller forbindelser med lignende struktur.Forsiktighetsregler
I den første perioden etter transplantasjonen bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: Blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodsukker, elektrolytter (spesielt kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og måling av plasmaproteiner. Ved klinisk relevante endringer bør justering av behandlingen vurderes. Interaksjonspotensiale: Naturmidler som inneholder johannesurt (prikkperikum) eller andre naturmidler, bør unngås pga. risikoen for interaksjoner. Se Interaksjoner for ytterligere informasjon om andre interaksjoner. Gastrointestinale lidelser: Gastrointestinal perforasjon er rapportert. Ekstra overvåkning av takrolimuskonsentrasjonen anbefales ved episoder av diaré, fordi konsentrasjonen av takrolimus i blodet kan endres betydelig. Hjertelidelser: Sjeldne tilfeller av ventrikkelhypertrofi eller septumhypertrofi (rapportert som kardiomyopatier) er sett, som regel reversible og primært hos barn med høye takrolimuskonsentrasjoner (høyere enn anbefalte maks. nivåer) i blodet. Andre faktorer som øker risikoen for disse tilstandene er allerede eksisterende hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødemer. Følgelig bør høyrisikopasienter, spesielt små barn og pasienter som får kraftig immunsuppressiv behandling, overvåkes vha. ekkokardiografi eller EKG, både før og etter transplantasjonen (f.eks. ved 3 måneder og ved 9-12 måneder). Ved utvikling av unormale tilstander bør dosereduksjon eller endring til annen immunsuppressiv behandling vurderes. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet og kan føre til torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med risikofaktorer for QT-forlengelse, inkl. pasienter med QT-forlengelse, kongestiv hjertesykdom, bradyarytmier og unormale elektrolyttnivåer i egen eller familiens sykehistorie. Forsiktighet må også utvises hos pasienter med diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS) eller ervervet QT-forlengelse, eller pasienter som samtidig bruker legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet, indusere unormale elektrolyttnivåer eller som er kjent for å øke eksponeringen for takrolimus. Lymfoproliferativ sykdom og maligniteter: Det er rapportert at pasienter som er behandlet med takrolimus har utviklet Epstein-Barr-virus (EBV)-assosiert lymfoproliferativ sykdom. Pasienter som overføres til takrolimusbehandling bør ikke få anti-lymfocyttbehandling samtidig. Barn <2 år som er EBV-VCA-negative, har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. EBV-VCA-serologien bør derfor fastslås før behandlingen med Prograf igangsettes. Det anbefales nøye monitorering ved hjelp av EBV-PCR under behandlingen. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ingen indikasjon på lymfoproliferativ sykdom eller lymfom. Posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES): Utvikling av PRES er rapportert under takrolimusbehandling. Radiologisk undersøkelse (f.eks. MRI) bør gjennomføres ved symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser. Ved PRES-diagnose anbefales adekvat kontroll av blodtrykk og kramper, og umiddelbar seponering av systemisk takrolimus. De fleste pasientene blir fullstendig friske etter gjennomføring av passende tiltak. Øyesykdom og syntap er sett. Infeksjoner inkl. opportunistiske infeksjoner: Pasienter som behandles med immunsuppressiver, inkl. takrolimus, har økt risiko for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner (bakterie-, sopp-, virus- og protozo-) slik som BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), og viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk. Disse infeksjonene er ofte forbundet med en høy total immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller livstruende tilstander som leger bør vurdere i differensialdiagnosen hos immunsupprimerte pasienter med forverret lever- eller nyrefunksjon eller nevrologiske symptomer. Erytroaplasi (PRCA): Tilfeller med PRCA er rapportert hos pasienter behandlet med takrolimus. Samtlige rapporterte risikofaktorer for PRCA, som parvovirus B19-infeksjon, underliggende sykdom eller samtidig behandling med legemidler forbundet med PRCA. Sollys/UV-stråler: Pga. risiko for maligne hudendringer bør eksponering for sollys og UV-stråler begrenses vha. klær/høy solfaktor. Hjelpestoffer: Kapsler: Inneholder laktose, og det bør derfor utvises spesiell forsiktighet ved sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Blekket som brukes til merking av kapslene 0,5 mg og 1 mg inneholder soyalecitin. Hos pasienter som er overfølsomme for peanøtter eller soya, må risikoen for overfølsomhet veies opp mot fordelen ved bruk av Prograf. Konsentrat til infusjonsvæske: Inneholder polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje, som er rapportert å gi anafylaktiske reaksjoner. Forsiktighet må derfor utvises hos pasienter som tidligere har fått preparater som inneholder derivater av polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje, enten som i.v. injeksjon eller infusjon, og hos pasienter som er disponerte for allergi. Risikoen for anafylaksi kan reduseres ved langsom infusjon eller ved å gi behandling med antihistamin på forhånd. Pasienten skal observeres tett i de første 30 minuttene av infusjonen mtp. mulig anafylaktoid reaksjon. Det bør tas hensyn til etanolinnholdet (638 mg/ml) i konsentrat til infusjonsvæske. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan gi syns- og nevrologiske forstyrrelser. Berørte pasienter bør ikke kjøre bil eller bruke farlige maskiner. Denne effekten kan forsterkes ved samtidig inntak av alkohol.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Kan krysse placenta. Begrensede data viser ingen holdepunkter for økt risiko for uønskede effekter på forløpet og utfallet av graviditet sammenlignet med andre immunsuppressiver. Tilfeller av spontane aborter er rapportert. Behandling med takrolimus kan overveies hos gravide når det ikke finnes noe sikrere alternativ og hvis fordelen oppveier risikoen for fosteret. Ved in utero-eksponering overvåkes det nyfødte barnet mht. ev. bivirkninger (særlig effekter på nyrene). Risiko for for tidlig fødsel (<37 uker). Risiko for hyperkalemi hos den nyfødte, men dette normaliseres spontant. Hos rotter og kaniner har takrolimus forårsaket embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet.
Amming: Går over i morsmelk. Påvirkning av barn som ammes kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes under amming.
Fertilitet: Påvirker fertilitet hos hannrotter negativt (redusert spermietall og -bevegelighet).
Bivirkninger
Mange av bivirkningene, som er angitt nedenfor, er reversible og/eller doseavhengige. Peroral administrering gir færre bivirkninger enn i.v. bruk.
Infeksiøse: Økt risiko for å få virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozoinfeksjoner. Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme. Tilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Svulster/cyster: Økt risiko for å utvikle maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkl. EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er rapportert. Immunsystemet: Allergiske og anafylaktoide reaksjoner er observert.
Organklasse | Bivirkning |
Blod/lymfe | |
Vanlige | Anemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller |
Mindre vanlige | Koagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse |
Sjeldne | Hypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura |
Ukjent frekvens | Agranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi |
Endokrine | |
Sjeldne | Hirsutisme |
Gastrointestinale | |
Svært vanlige | Diaré, kvalme |
Vanlige | Ascites, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinal inflammasjon, gastrointestinale symptomer, gastrointestinale sår og perforasjon, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, metthetsfølelse og oppblåsthet, oppkast, stomatitt og ulcerasjon, tegn og symptomer på dyspepsi |
Mindre vanlige | Akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, redusert ventrikkeltømming |
Sjeldne | Pankreatisk pseudocyste, subileus |
Generelle | |
Vanlige | Astenitilstander, febrile lidelser, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, smerte og ubehag, ødem |
Mindre vanlige | Anspenthet, følelse av at noe er annerledes, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet |
Sjeldne | Fall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus |
Svært sjeldne | Økt fettvev |
Ukjent frekvens | Febril nøytropeni |
Hjerte | |
Vanlige | Iskemisk hjerte-/karsykdom, takykardi |
Mindre vanlige | Hjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, ventrikkelarytmi og hjertestans, ventrikkelhypertrofi |
Sjeldne | Perikardeffusjon |
Svært sjeldne | Torsades de pointes |
Hud | |
Vanlige | Akne, alopesi, hyperhidrose, kløe, utslett |
Mindre vanlige | Dermatitt, fotosensitivitet |
Sjeldne | Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) |
Svært sjeldne | Stevens-Johnsons syndrom |
Kar | |
Svært vanlige | Hypertensjon |
Vanlige | Blødning, perifer vaskulær sykdom, tilfeller av tromboemboli og iskemi, vaskulær hypotensjonssykdom |
Mindre vanlige | Dyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk |
Kjønnsorganer/bryst | |
Mindre vanlige | Dysmenoré og livmorsblødninger |
Lever/galle | |
Vanlige | Forstyrrelser i leverenzymer og -funksjon, hepatocellulær skade og hepatitt, kolangitt, kolestase og gulsott |
Sjeldne | Hepatisk arterietrombose, venookklusiv leversykdom |
Svært sjeldne | Gallegangsstenose, leversvikt |
Luftveier | |
Vanlige | Dyspné, faryngitt, hoste, nasal tiltetting og inflammasjon, parenkymal lungelidelse, pleural effusjon |
Mindre vanlige | Astma, luftveislidelser, respirasjonssvikt |
Sjeldne | Akutt lungesviktsyndrom (ARDS) |
Muskel-skjelettsystemet | |
Vanlige | Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerte i ekstremitet |
Mindre vanlige | Artropati |
Sjeldne | Redusert leddbevegelighet |
Svært sjeldne | Muskelsvakhet |
Nevrologiske | |
Svært vanlige | Hodepine, tremor |
Vanlige | Bevissthetsforstyrrelse, dysgrafi, krampeanfall, nevrologisk lidelse, perifer nevropati, svimmelhet, parestesier og dysestesier |
Mindre vanlige | Amnesi, CNS-blødninger og cerebrovaskulære hendelser, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelser |
Sjeldne | Hypertoni |
Nyre/urinveier | |
Svært vanlige | Nedsatt nyrefunksjon |
Vanlige | Akutt nyresvikt, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, symptomer i blære og uretra, toksisk nefropati |
Mindre vanlige | Anuri, hemolytisk uremisk syndrom |
Svært sjeldne | Hemoragisk cystitt, nefropati |
Psykiske | |
Svært vanlige | Insomni |
Vanlige | Angstsymptomer, depresjon, forvirring og desorientering, hallusinasjon, humørforandringer, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet |
Mindre vanlige | Psykotisk lidelse |
Skader/komplikasjoner | |
Vanlige | Primær transplantatdysfunksjon |
Stoffskifte/ernæring | |
Svært vanlige | Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi |
Vanlige | Andre elektrolyttforstyrrelser, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, redusert appetitt, væskeoverbelastning |
Mindre vanlige | Dehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi |
Undersøkelser | |
Vanlige | Økt ALP, økt vekt |
Mindre vanlige | Redusert vekt, økt LDH i blod, økt amylase |
Svært sjeldne | Forlenget QT-tid, unormalt ekkokardiogram |
Øre | |
Vanlige | Tinnitus |
Mindre vanlige | Hypakusi |
Sjeldne | Nevrosensorisk døvhet |
Svært sjeldne | Hypakusi |
Øye | |
Vanlige | Fotofobi, tåkesyn, øyelidelser |
Mindre vanlige | Katarakt |
Sjeldne | Blindhet |
Ukjent frekvens | Optisk nevropati |
Smerter i ekstremitetene er beskrevet i flere rapporter som del av kalsineurinhemmerindusert smertesyndrom (CIPS). Dette viser seg typisk som bilateral og symmetrisk, alvorlig, oppadstigende smerte i underekstremitetene og kan være forbundet med supraterapeutiske takrolimusnivåer. Syndromet kan respondere på reduksjon av takrolimusdosen. I noen tilfeller har det vært nødvendig å bytte til alternativ immunsuppresjon..
Frekvens | Bivirkning |
Svært vanlige | |
Gastrointestinale | Diaré, kvalme |
Kar | Hypertensjon |
Nevrologiske | Hodepine, tremor |
Nyre/urinveier | Nedsatt nyrefunksjon |
Psykiske | Insomni |
Stoffskifte/ernæring | Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi |
Vanlige | |
Blod/lymfe | Anemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller |
Gastrointestinale | Ascites, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinal inflammasjon, gastrointestinale symptomer, gastrointestinale sår og perforasjon, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, metthetsfølelse og oppblåsthet, oppkast, stomatitt og ulcerasjon, tegn og symptomer på dyspepsi |
Generelle | Astenitilstander, febrile lidelser, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, smerte og ubehag, ødem |
Hjerte | Iskemisk hjerte-/karsykdom, takykardi |
Hud | Akne, alopesi, hyperhidrose, kløe, utslett |
Kar | Blødning, perifer vaskulær sykdom, tilfeller av tromboemboli og iskemi, vaskulær hypotensjonssykdom |
Lever/galle | Forstyrrelser i leverenzymer og -funksjon, hepatocellulær skade og hepatitt, kolangitt, kolestase og gulsott |
Luftveier | Dyspné, faryngitt, hoste, nasal tiltetting og inflammasjon, parenkymal lungelidelse, pleural effusjon |
Muskel-skjelettsystemet | Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerte i ekstremitet |
Nevrologiske | Bevissthetsforstyrrelse, dysgrafi, krampeanfall, nevrologisk lidelse, perifer nevropati, svimmelhet, parestesier og dysestesier |
Nyre/urinveier | Akutt nyresvikt, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, symptomer i blære og uretra, toksisk nefropati |
Psykiske | Angstsymptomer, depresjon, forvirring og desorientering, hallusinasjon, humørforandringer, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet |
Skader/komplikasjoner | Primær transplantatdysfunksjon |
Stoffskifte/ernæring | Andre elektrolyttforstyrrelser, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, redusert appetitt, væskeoverbelastning |
Undersøkelser | Økt ALP, økt vekt |
Øre | Tinnitus |
Øye | Fotofobi, tåkesyn, øyelidelser |
Mindre vanlige | |
Blod/lymfe | Koagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse |
Gastrointestinale | Akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, redusert ventrikkeltømming |
Generelle | Anspenthet, følelse av at noe er annerledes, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet |
Hjerte | Hjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, ventrikkelarytmi og hjertestans, ventrikkelhypertrofi |
Hud | Dermatitt, fotosensitivitet |
Kar | Dyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk |
Kjønnsorganer/bryst | Dysmenoré og livmorsblødninger |
Luftveier | Astma, luftveislidelser, respirasjonssvikt |
Muskel-skjelettsystemet | Artropati |
Nevrologiske | Amnesi, CNS-blødninger og cerebrovaskulære hendelser, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelser |
Nyre/urinveier | Anuri, hemolytisk uremisk syndrom |
Psykiske | Psykotisk lidelse |
Stoffskifte/ernæring | Dehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi |
Undersøkelser | Redusert vekt, økt LDH i blod, økt amylase |
Øre | Hypakusi |
Øye | Katarakt |
Sjeldne | |
Blod/lymfe | Hypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura |
Endokrine | Hirsutisme |
Gastrointestinale | Pankreatisk pseudocyste, subileus |
Generelle | Fall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus |
Hjerte | Perikardeffusjon |
Hud | Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) |
Lever/galle | Hepatisk arterietrombose, venookklusiv leversykdom |
Luftveier | Akutt lungesviktsyndrom (ARDS) |
Muskel-skjelettsystemet | Redusert leddbevegelighet |
Nevrologiske | Hypertoni |
Øre | Nevrosensorisk døvhet |
Øye | Blindhet |
Svært sjeldne | |
Generelle | Økt fettvev |
Hjerte | Torsades de pointes |
Hud | Stevens-Johnsons syndrom |
Lever/galle | Gallegangsstenose, leversvikt |
Muskel-skjelettsystemet | Muskelsvakhet |
Nyre/urinveier | Hemoragisk cystitt, nefropati |
Undersøkelser | Forlenget QT-tid, unormalt ekkokardiogram |
Øre | Hypakusi |
Ukjent frekvens | |
Blod/lymfe | Agranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi |
Generelle | Febril nøytropeni |
Øye | Optisk nevropati |
Smerter i ekstremitetene er beskrevet i flere rapporter som del av kalsineurinhemmerindusert smertesyndrom (CIPS). Dette viser seg typisk som bilateral og symmetrisk, alvorlig, oppadstigende smerte i underekstremitetene og kan være forbundet med supraterapeutiske takrolimusnivåer. Syndromet kan respondere på reduksjon av takrolimusdosen. I noen tilfeller har det vært nødvendig å bytte til alternativ immunsuppresjon..
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: Tremor, hodepine, kvalme og brekninger, infeksjoner, urticaria, letargi, økt blodkonsentrasjon av ureanitrogen, forhøyet serumkreatinin og ALAT.
Behandling: Symptomatisk behandling og andre nødvendige tiltak må igangsettes. Den dårlige løseligheten i vann, den høye molekylvekten og den sterke bindingen til røde blodlegemer og plasmaproteiner indikerer at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Toksiske konsentrasjoner kan reduseres ved hemo- eller diafiltrering. Ved peroral forgiftning kan mageskylling og/eller bruk av aktivt kull være nyttig.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Takrolimus bindes til cytosolproteinet FKBP12. Komplekset hemmer kalsineurin og fører til kalsiumavhengig inhibering av T-cellesignaltransduksjon og hindrer dermed transkripsjon av lymfokingener. Hemmer spesielt dannelsen av cytotoksiske lymfocytter som er hovedansvarlig for avstøtning av transplantat. Videre hemmes aktiveringen av T-lymfocytter og den T-hjelpercelle avhengige B-celleproliferasjonen, dannelsen av lymfokiner (som interleukin-2, -3 og gammainterferon) og ekspresjonen av interleukin-2-reseptoren.
Absorpsjon: Variabel etter peroral administrering. Cmax 1-3 timer etter peroralt inntak. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet: 20-25%. Absorpsjonshastigheten og -graden er størst ved faste. Med mat tilstede reduseres absorpsjonshastigheten og -graden, med mest uttalt effekt etter et fettrikt måltid. Effekten av et karbohydratrikt måltid er mindre uttalt. Sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i fullblod ved steady state.
Proteinbinding: >98,8%, hovedsakelig til serumalbumin og orosomukoid.
Fordeling: Bindes sterkt til erytrocytter, noe som resulterer i en 20:1 distribusjonsratio mellom fullblod- og plasmakonsentrasjoner. Utstrakt distribusjon i organismen. Vdss ca. 1300 liter basert på plasmakonsentrasjon, 47,6 liter basert på fullblodkonsentrasjon.
Halveringstid: Varierer mellom 11,7 (voksne levertransplanterte) og ca. 43 timer (friske). Lav clearance: 2-7 liter/time, avhengig av pasientgruppe og alder. Høyere verdier hos pediatriske pasienter. Tid før steady state nås: 3 dager hos de fleste levertransplanterte ved peroral administrering.
Utskillelse: Hovedsakelig via gallen, ca. 2% via urinen. <1% utskilles uomdannet.
Pakninger, priser, refusjon og SPC
Prograf, KAPSLER, harde:
Styrke | Pakning Varenr. |
SPC1 | Refusjon2 Byttegruppe |
Pris (kr)3 | R.gr.4 |
---|---|---|---|---|---|
0,5 mg | 50 stk. (blister) 524579 |
H-resept - |
596,10 | C | |
1 mg | 50 stk. (blister) 190256 |
H-resept - |
975,10 | C | |
5 mg | 50 stk. (blister) 190231 |
H-resept - |
3664,80 | C |
Prograf, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE:
Sist endret: 18.12.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
20.11.2019