Sedativum, imidazobenzodiazepinderivat.

N05C D08 (Midazolam)



MIKSTUR, oppløsning i endosebeholder 2 mg/ml: 1 ml inneh.: Midazolam 2 mg, sitronsyremonohydrat, gammasyklodekstrin, sukralose, appelsinaroma (inneh. 70-80% etanol), natriumhydroksid (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker. Appelsinsmak. Uten konserveringsmiddel.


Indikasjoner

Barn ≥6 måneder-17 år: Moderat sedasjon før en terapeutisk eller diagnostisk prosedyre, eller som premedisinering før anestesi.

Dosering

Barn ≥6 måneder-17 år: Dosen må tilpasses pasientens vekt. Skal gis oralt i en enkeltdose på 0,25 mg/kg. Maks. dose skal ikke overstige 20 mg midazolam (tilsv. 2 ampuller), også for barn >80 kg. Hos overvektige barn skal dosen gis iht. faktisk kroppsvekt, opptil grensen på 20 mg.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Reduserer clearance av midazolam med påfølgende økt terminal t1/2 og biotilgjengelighet. Disse effektene, samt vitale tegn, må overvåkes nøye etter administrering (se Forsiktighetsregler). Kontraindisert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Skal brukes med forsiktighet ved kronisk nyresvikt, da midazolameliminasjonen kan forsinkes og effektene forlenges. Barn <6 måneder: Bruk anbefales ikke, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Ingen tilgjengelige data.
Tilberedning/Håndtering: Se pakningsvedlegget. Ampulle, oralapplikator og filterstrå er kun til engangsbruk. Skal brukes umiddelbart etter åpning. Skal ikke blandes med andre legemidler pga. manglende studier mht. uforlikelighet.
Administrering: Kun til oral bruk. Skal gis med tilhørende oralapplikator m/kilogradering. Skal kun gis av helsepersonell. Generelle retningslinjer for fasting må respekteres før sedasjon. Skal gis i gjennomsnitt 30 minutter før prosedyren eller anestesi. Dosen må tilpasses pasientens vekt. Oralapplikatoren har kilograderinger for kroppsvekt (fra 3-40 kg, med trinn på 1 kg (se pakningsvedlegget)), med 3 typer graderingsmerker: (a) Et lite graderingsmerke som tilsv. 1 kg (dvs. 0,25 mg midazolam), (b) Et mellomliggende graderingsmerke som tilsv. 5 kg (dvs. 1,25 mg midazolam), (c) Et stort graderingsmerke som tilsv. 10 kg (dvs. 2,5 mg midazolam). 2 ampuller må brukes for pasienter >40 kg. Minste dose som tas fra en ampulle, skal tilsvare en dose for 3 kg. For pasienter som veier 41-42 kg, som trenger >1 ampulle, kan man bruke 1 dose tilsvarende <40 kg i den 1. ampullen og tilleggsdosen i den 2. ampullen (f.eks. for en pasient på 41 kg anbefales det å ta 1 dose for 30 kg i den 1. ampullen og 1 dose for 11 kg i den 2. ampullen, og for en pasient på 42 kg anbefales det å ta 1 dose for 30 kg i den 1. ampullen og 1 dose for 12 kg i den 2. ampullen). Se pakningsvedlegget for fullstendig bruksanvisning. Etter bruk skal ampulle, oralapplikator og filterstrået kastes.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller benzodiazepiner. Myasthenia gravis. Alvorlig respirasjonssvikt. Anatomisk abnormalitet i luftveiene eller lungesykdom. Søvnapnésyndrom. Alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Forsiktighetsregler

Skal kun gis av helsepersonell i fasiliteter fullt utstyrt for overvåkning og støtte av respiratorisk og kardiovaskulær funksjon, og av personer som har spesialkompetanse på å gjenkjenne og behandle forventede bivirkninger, inkl. hjerte- og lungeredning. Alvorlige kardiorespiratoriske bivirkninger er sett, inkl. respirasjonsdepresjon, apné, pustestans og/eller hjertestans. Slike livstruende hendelser er mer sannsynlige ved høy dose. Høyrisikopasienter: Må brukes med forsiktighet ved kronisk respirasjonssvikt, da respirasjonsdepresjon kan forverres. Må brukes med forsiktighet ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon, hjertesvikt eller kronisk nyresvikt. Midazolam og dets metabolitter kan akkumuleres ved kronisk nyresvikt eller leversvikt, og midazolamclearance kan bli redusert ved hjertesvikt. Må brukes med forsiktighet hos pasienter med dårlig allmenntilstand, da de er mer følsomme for effekten benzodiazepiner har på CNS. Modifisering av midazolameliminasjon: Må brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles med CYP3A4-hemmere eller -induktorer, se Interaksjoner. Samtidig bruk av alkohol og/eller CNS-dempende midler: Samtidig bruk bør unngås, da dette vil sannsynligvis øke de kliniske effektene av midazolam, noe som kan gi dyp sedasjon eller klinisk signifikant respirasjonsdepresjon (se Interaksjoner). Tidligere alkohol- eller legemiddelavhengighet: Bruk bør unngås ved tidligere alkohol- eller legemiddelmisbruk. Amnesi: Midazolam gir anterograd amnesi. Betingelser for utskrivning: Pasienten må følges av en voksen ved utskrivning, og kan kun forlate behandlingsrommet etter godkjenning fra lege. Hjelpestoffer: Ved anbefalt dose på 0,25 mg/kg (med en maks. enkeltdose på 20 mg) er mengden gammasyklodekstrin på 10 mg/kg (med en maks. enkeltdose på 800 mg). Denne mengden er under tillatt daglig eksponering (200 mg/kg/dag og 20 mg/kg/dag for barn <2 år). Derfor, selv om preparatet utilsiktet skulle bli brukt med en dose på 0,5 mg/kg, vil mengden gammasyklodekstrin ikke overskride tillatt daglig eksponering. Inneholder også etanol (<100 mg pr. ampulle) og natrium (<1 mmol (23 mg) pr. ampulle). Bilkjøring og bruk av maskiner: Har stor påvirkning da sedasjon, anterograd amnesi, nedsatt oppmerksomhet og nedsatt muskulær funksjon på kort tid kan påvirke evnen til å bruke kjøretøy eller bruke maskiner. Før administrering må pasienten bli advart om ikke å kjøre eller bruke maskiner før pasienten er helt frisk. Legen bestemmer når disse aktivitetene kan gjenopptas. Det anbefales at pasienten blir fulgt hjem av en voksen etter utskrivning.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner: Da midazolam primært metaboliseres av CYP3A4, kan CYP3A4-hemmere og CYP3A4-induktorer hhv. øke eller redusere plasmakonsentrasjonen, og dermed øke eller redusere midazolameffekten, og virketiden kan forlenges eller forkortes. Det anbefales derfor at kliniske effekter og pasientens vitale tegn overvåkes nøye etter administrering med en CYP3A4-hemmer, selv etter en enkeltdose. Når det gjelder CYP3A4-hemming eller irreversibel hemming, kan effekten på midazolams farmakokinetikk vedvare i flere dager og opptil flere uker etter bruk av CYP3A4-modulatoren. Midazolameksponeringen blir ikke signifikant endret ved samtidig bruk av etinyløstradiol og norgestrel brukt som oralt prevensjonsmiddel. Midazolam er ikke vist å endre farmakokinetikken til andre legemidler. Farmakodynamiske legemiddelinteraksjoner: Samtidig administrering av midazolam med andre sedative/hypnotiske midler og CNS-dempende midler vil trolig øke sedasjon og respirasjonsdepresjon. Slike sedative/hypnotiske midler inkluderer alkohol (inkl. legemidler som inneholder alkohol), opiater/opioider (når de brukes som smertestillende midler, antitussiva eller substitusjonsbehandling), antipsykotika, andre benzodiazepiner som brukes som anxiolytika eller hypnotika, barbiturater, propofol, ketamin, etomidat, sedative antidepressiver, antihistaminer, antiepileptika og sentraltvirkende antihypertensiver. Midazolam reduserer den minste alveolære konsentrasjonen (MAC) av inhalasjonsanestetika. Den kombinerte effekten av alkohol og midazolam bør strengt unngås, og alkoholinntak bør strengt unngås ved administrering av midazolam.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Utilstrekkelige data mht. sikkerhet under graviditet. Dyrestudier indikerer ingen teratogen effekt, men fostertoksisitet er sett med andre benzodiazepiner. Ingen tilgjengelige data om oral bruk av midazolam under graviditet. Hvis midazolam gis av kirurgiske årsaker ved svangerskapets slutt, må risikoen for det nyfødte barnet også vurderes.
Amming: Overføres til morsmelk i små mengder. Mødre bør ikke amme i 24 timer etter administrering av midazolam.
Fertilitet: Dyrestudier har ikke vist redusert fertilitet.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
Ukjent frekvensKvalme, oppkast
Generelle
Ukjent frekvensSvakhet, uvanlig fatigue
Hjerte
Ukjent frekvensBradykardi, takykardi
Hud
Ukjent frekvensHudutslett, kløe, urticaria
Immunsystemet
Ukjent frekvensAngioødem, overfølsomhet
Luftveier
Ukjent frekvensDyspné, forbigående metningsreduksjon, hikke, hypoksemi, laryngospasme, luftveisobstruksjon, respirasjonsdepresjon, ronki/støyende pusting
Muskel-skjelettsystemet
Ukjent frekvensSvekket muskelkontroll
Nevrologiske
Ukjent frekvensAnterograd amnesi, ataksi, dysartri, døsighet, enurese, forlenget sedasjon/oversedering, hodepine, munntørrhet, somnolens, svimmelhet, vertigo, økt spyttsekresjon
Psykiske
Ukjent frekvensAkatisi, paradoksale reaksjoner (agitasjon, eksitasjon, hallusinasjon, aggresjon, hemningsløshet, dysfori, negativ/utagerende atferd, angst), søvnforstyrrelse, tremor, ufrivillige bevegelser, ustabil gange
Øye
Ukjent frekvensDiplopi1, tåkesyn1
FrekvensBivirkning
Ukjent frekvens
GastrointestinaleKvalme, oppkast
GenerelleSvakhet, uvanlig fatigue
HjerteBradykardi, takykardi
HudHudutslett, kløe, urticaria
ImmunsystemetAngioødem, overfølsomhet
LuftveierDyspné, forbigående metningsreduksjon, hikke, hypoksemi, laryngospasme, luftveisobstruksjon, respirasjonsdepresjon, ronki/støyende pusting
Muskel-skjelettsystemetSvekket muskelkontroll
NevrologiskeAnterograd amnesi, ataksi, dysartri, døsighet, enurese, forlenget sedasjon/oversedering, hodepine, munntørrhet, somnolens, svimmelhet, vertigo, økt spyttsekresjon
PsykiskeAkatisi, paradoksale reaksjoner (agitasjon, eksitasjon, hallusinasjon, aggresjon, hemningsløshet, dysfori, negativ/utagerende atferd, angst), søvnforstyrrelse, tremor, ufrivillige bevegelser, ustabil gange
ØyeDiplopi1, tåkesyn1

1Generelt mindre alvorlige.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Vanligvis døsighet, ataksi, dysartri og nystagmus. Overdose er sjelden livstruende hvis preparatet tas alene, men kan gi arefleksi, apné, hypotensjon, kardiorespiratorisk depresjon og i sjeldne tilfeller koma. Respirasjonsdepressiv effekt av benzodiazepiner er mer alvorlig ved respirasjons- eller hjertesykdom, eller hvis legemidlet kombineres med andre CNS-dempende midler, inkl. alkohol.
Behandling: Overvåkning av vitale tegn er som oftest nødvendig. Spesiell oppmerksomhet må vies respiratoriske og kardiovaskulære funksjoner ved intensivbehandling. Ved overdose skal brekninger fremkalles (så snart som mulig og uansett innen 1 time etter oralt midazolaminntak) dersom pasienten er bevisst, eller mageskylling utføres (med beskyttelse av luftveiene) dersom pasienten er bevisstløs. Hvis mageskylling ikke er effektivt, gi aktivt kull for å redusere absorpsjon. Flumazenil (benzodiazepinantagonist) er indisert ved alvorlig forgiftning med respirasjonsdepresjon eller koma (skal kun gis under nøye tilsyn). T1/2 til flumazenil er kort (ca. 1 time), noe som betyr at overvåkning er nødvendig etter at flumazenileffekten har gitt seg. Vær ekstremt forsiktig med flumazenilbruk i tilfelle overdosering etter samtidig bruk av ulike legemidler hos en pasient skulle oppstå, og også hos epilepsipasienter som allerede behandles med benzodiazepiner. Vær ekstremt forsiktig ved bruk av flumazenil hos pasienter som bruker TCA eller epileptogene midler, og hos pasienter med unormalt EKG (forlenget QRS eller QT).

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Interagerer med GABA-reseptorer i CNS. Sedativ, anxiolytisk, amnestisk, hypnotisk, muskelavslappende og antikonvulsiv effekt. Kort virketid.
Absorpsjon: Raskt og fullstendig. Biotilgjengelighet varierer mellom 30-50%. Median Tmax etter inntak av oral enkeltdose er 35 og 45 minutter hos hhv. voksne og ungdom. Mesteparten absorbert innen 30 minutter etter administrering.
Proteinbinding: 96-98%, primært til albumin.
Fordeling: Vevsdistribusjonen skjer svært raskt, i all hovedsak fullført innen 1-2 timer. Svært lipofilt og distribueres i høy grad. Overgang til cerebrospinalvæsken er langsom og ikke signifikant. Vdss 1-2,5 liter/kg og opptil 6,6 liter/kg. Sentralt og perifert Vd er hhv. 27,9 liter og 413 liter for en typisk pasient på 34 kg.
Halveringstid: Eliminasjons t1/2 ca. 3 timer (3,6 timer hos ungdom). Hos barn kan t1/2 variere sterkt, fra 0,5-7 timer, uansett barnets alder og dose. Plasmaclearance er 1,5-3,6 liter/time/kg. Clearance er ca. 34,7 liter/time for en typisk pasient på 34 kg.
Metabolisme: Metaboliseres nesten fullstendig. Hepatisk first pass-metabolisme er ca. 30-60%. Hydroksyleres av CYP3A4. Hovedmetabolitt i urin og plasma er alfahydroksymidazolam. Plasmakonsentrasjonene av alfahydroksymidazolam er 30-50% av modermolekylet. Alfahydroksymidazolam er farmakologisk aktivt og bidrar signifikant (ca. 34%) til effekten. Hos barn varierer AUC-ratio for alfahydroksymidazolam/midazolam fra 0,38-0,75.
Utskillelse: Primært via nyrer; 60-80% av dosen utskilles innen 24 timer etter inntak og gjenfinnes i form av glukuronidert alfahydroksymidazolam. <1% av dosen gjenfinnes uendret i urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 30°C og i originalemballasjen for å beskytte mot lys. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryser. Skal brukes umiddelbart etter åpning og deretter kasseres.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Ozalin, MIKSTUR, oppløsning i endosebeholder:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
2 mg/ml10 × 5 ml (glassamp.)
432389
-
-
2674,80B

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 29.07.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

22.10.2018