Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff.

L01X C17 (Nivolumab)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 10 mg/ml: 1 ml inneh.: Nivolumab 10 mg, natriumsitratdihydrat, natriumklorid, mannitol, dietylentriaminpentaeddiksyre, polysorbat 80, natriumhydroksid/saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Melanom: Monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab til behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjonen av nivolumab med ipilimumab en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor. Adjuvant behandling av melanom: Som monoterapi til adjuvant behandling av voksne med melanom med involvering av lymfeknuter eller metastatisk sykdom som har gjennomgått fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): I kombinasjon med ipilimumab og 2 sykluser med platinabasert kjemoterapi til førstelinjebehandling av metastatisk ikke‑småcellet lungekreft hos voksne som har tumorer uten sensitiviserende EGFR‑mutasjoner eller ALK‑translokasjoner. Som monoterapi til behandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft etter tidligere kjemoterapi hos voksne. Malignt pleuralt mesoteliom (MPM): I kombinasjon med ipilimumab til førstelinjebehandling av ikke-resekterbar malignt pleuralt mesoteliom hos voksne. Nyrecellekarsinom (RCC): Monoterapi til behandling av avansert nyrecellekarsinom etter tidligere behandling hos voksne. Kombinasjonsterapi med ipilimumab til førstelinjebehandling av voksne med avansert nyrecellekarsinom med intermediær/høy risiko. Kombinasjonsterapi med kabozantinib til førstelinjebehandling av voksne med avansert nyrecellekarsinom. Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL): Som monoterapi til behandling av voksne med residiverende eller refraktær klassisk Hodgkins lymfom etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) og behandling med brentuksimabvedotin. Plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN): Som monoterapi til behandling av tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkreft i hode og hals hos voksne med progresjon under eller etter platinabasert behandling. Urotelialt karsinom: Som monoterapi til behandling av lokalavansert inoperabelt eller metastatisk urotelialt karsinom hos voksne der tidligere platinabasert behandling har mislyktes. Mismatch repair deficient (dMMR) eller microsatellite instability high (MSI-H) kolorektalkreft (CRC): I kombinasjon med ipilimumab til behandling av voksne med dMMR eller MSI-H metastatisk CRC etter tidligere fluoropyrimidinbasert kombinasjonskjemoterapi. Plateepitelkarsinom i øsofagus (ESCC): Som monoterapi til behandling av voksne med inoperabel, avansert, tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom i øsofagus, etter tidligere fluoropyrimidin- og platinabasert kombinasjonskjemoterapi.

Dosering

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Behandling skal initieres og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Pasienten skal utleveres pasientkort og informeres om risiko ved bruk.
Monoterapi: Anbefalt dose er enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke avhengig av indikasjon i følgende tabell:

Indikasjon1

Anbefalte doser og infusjonsvarighet

Melanom (avansert eller adjuvant behandling)

240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller
480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter

Nyrecellekarsinom (RCC)
Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL)
Plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN)
Plateepitelkarsinom i øsofagus
Urotelialt karsinom




240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter

1Iht. indikasjon som monoterapi.Dersom pasienter med melanom eller RCC må bytte fra behandlingsregimet med 240 mg hver 2. uke til behandlingsregimet med 480 mg hver 4. uke, bør den første dosen på 480 mg gis 2 uker etter den siste dosen på 240 mg. Dersom pasienter må bytte fra behandlingsregimet på 480 mg hver 4. uke til behandlingsregimet på 240 mg hver 2. uke, bør den første dosen på 240 mg gis 4 uker etter den siste dosen på 480 mg.
Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab: Melanom: Anbefalt dose for de 4 første dosene er 1 mg/kg nivolumab i kombinasjon med 3 mg/kg ipilimumab gitt i.v. hver 3. uke. Dette følges av 2. fase der nivolumab som monoterapi gis i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller som 480 mg hver 4. uke, som vist i tabellen under. For monoterapifasen bør 1. dose med nivolumab gis 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke.

 

Kombinasjonsfase, hver
3. uke i 4 doseringssykluser

Monoterapifase

Nivolumab

1 mg/kg i løpet av 30 minutter

240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller
480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter

Ipilimumab

3 mg/kg i løpet av 90 minutter

 

Malignt pleuralt mesoteliom (MPM): Anbefalt dose er 360 mg nivolumab gitt i.v. i løpet av 30 minutter hver 3. uke i kombinasjon med 1 mg/kg ipilimumab gitt i.v. i løpet av 30 minutter hver 6. uke. Behandling fortsettes i opptil 24 måneder hos pasienter uten sykdomsprogresjon. Nyrecellekarsinom (RCC), dMMR eller MSI-H kolorektalkreft: Anbefalt dose er 3 mg/kg nivolumab i kombinasjon med 1 mg/kg ipilimumab gitt i.v. hver 3. uke for de første 4 dosene. Dette følges av 2. fase der nivolumab som monoterapi gis i.v. som enten 240 mg hver 2. uke, eller som 480 mg hver 4. uke (kun RCC), som vist i tabellen under. For monoterapifasen bør 1. dose med nivolumab gis 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke (kun RCC).

 

Kombinasjonsfase, hver
3. uke i 4 doseringssykluser

Monoterapifase

Nivolumab

3 mg/kg i løpet av 30 minutter

240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller
480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter (kun RCC)

Ipilimumab

1 mg/kg i løpet av 30 minutter

 


Nivolumab i kombinasjon med kabozantinib: Nyrecellekarsinom (RCC): Anbefalt dose er nivolumab gitt i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke i kombinasjon med 40 mg kabozantinib gitt oralt hver dag.

 

Kombinasjonsfase

Nivolumab

240 mg hver 2. uke over 30 minutter
eller 480 mg hver 4. uke over 60 minutter

Kabozantinib

40 mg 1 gang daglig


Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab og kjemoterapi: Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Anbefalt dose er 360 mg nivolumab gitt i.v. over 30 minutter hver 3. uke i kombinasjon med 1 mg/kg ipilimumab gitt i.v. over 30 minutter hver 6. uke og platinabasert kjemoterapi gitt hver 3. uke. Etter at 2. syklus med kjemoterapi er fullført, fortsettes behandlingen med 360 mg nivolumab gitt i.v. hver 3. uke i kombinasjon med 1 mg/kg ipilimumab hver 6. uke. Behandling er anbefalt inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller i opptil 24 måneder hos pasienter uten sykdomsprogresjon.
Behandlingsvarighet og behandlingsmodifikasjoner ved monoterapi eller kombinasjonsbehandling: Behandlingen, enten som monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab, bør fortsette så lenge det er sett en klinisk fordel eller til behandlingen ikke lenger tolereres av pasienten (og opptil maks. varighet av behandlingen hvis dette er spesifisert for en indikasjon). For adjuvant behandling er maks. behandlingsvarighet 12 måneder. Ved kombinasjon med kabozantinib, skal nivolumab fortsettes til sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller opptil 24 måneder hos pasienter uten sykdomsprogresjon. Kabozantinib skal fortsettes til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Se preparatomtalen for kabozantinib. Atypisk respons (dvs. en initiell forbigående økning av tumorstørrelse eller små, nye lesjoner innen de første månedene etterfulgt av reduksjon i tumorstørrelse) er sett. Det anbefales å fortsette behandling med nivolumab, inkl. kombinasjonsbehandling, hos klinisk stabile pasienter med tidlige tegn på sykdomsprogresjon inntil bekreftelse av sykdomsprogresjon. Doseeskalering eller -reduksjon anbefales ikke for nivolumab som monoterapi eller i kombinasjon med andre legemidler. Basert på individuell sikkerhet og toleranse kan doseutsettelse eller seponering være nødvendig. Når nivolumab gis i kombinasjon med andre legemidler, se preparatomtalen for disse andre legemidlene når det gjelder dosering. Retningslinjer for permanent seponering eller tilbakeholdelse av doser:

Immunrelaterte
bivirkninger

Alvorlighetsgrad
(NCI-CTCAE v4)

Behandlingsmodifikasjoner

Pneumonitt

Grad 2 

Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake, radiografiske unormaliteter bedres og behandling med kortikosteroider er fullført.

 

Grad 3 eller 4 

Seponer behandlingen permanent.

Diaré eller kolitt

Grad 2 

Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og ev. behandling med kortikosteroider er fullført.

 

Grad 3

 

 

monoterapi

Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullført

 

+ ipilimumab

Seponer behandlingen permanent

 

Grad 4

Seponer behandlingen permanent.

Hepatitt
MERK: For RCC-pasienter med leverenzymøkninger som behandles med nivolumab i kombinasjon med kabozantinib, se doserings- veiledningene som etterfølger denne tabellen.

Grad 2 (økt ASAT, ALAT eller totalbilirubin)

Utsett dosen(e) inntil laboratorieverdiene går tilbake til baseline og ev. behandling med kortikosteroider er fullført.

Grad 3 eller 4 (økt ASAT, ALAT eller totalbilirubin)

Seponer permanent.

Nefritt og
nyredysfunksjon

Grad 2 eller 3 (økt kreatinin)

Utsett dosen(e) inntil kreatinin går tilbake til baseline og ev. behandling med kortikosteroider er fullført.

 

Grad 4 (økt kreatinin)

Seponer behandlingen permanent.

Endokrinopati

Symptomatisk grad 2 eller 3 hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, hypofysitt
Grad 2 binyreinsuffisiens
Grad 3 diabetes

Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og ev. behandling med kortikosteroider (ved symptomer på akutt inflammasjon) er fullført. Ved hormonsubstitusjonsbehandling bør behandlingen opprettholdes ved symptomfrihet.

 

Grad 4 hypotyreoidisme
Grad 4 hypertyreoidisme
Grad 4 hypofysitt
Grad 3 eller 4 binyre-
insuffisiens
Grad 4 diabetes

Seponer behandlingen permanent

Hudbivirkninger

Grad 3 utslett

Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullført.

 

Grad 4 utslett
Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN)

Seponer behandlingen permanent.

Myokarditt

Grad 2 myokarditt

Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullført.

 

Grad 3 eller 4 myokarditt

Seponer behandlingen permanent.

Andre
bivirkninger

Grad 3 (første hendelse)

Utsett dosen(e)

 

Grad 4 eller tilbakeven-
dende grad 3, vedvarende grad 2 eller 3 til tross for behandlingsmodifikasjon, eller når kortikoiddosen ikke kan reduseres til 10 mg prednisolon eller tilsvarende pr. dag

Seponer behandlingen permanent

Nivolumab som monoterapi eller i kombinasjon med andre legemidler skal seponeres permanent ved grad 4 eller tilbakevendende grad 3-bivirkninger og vedvarende grad 2- eller 3-bivirkninger til tross for håndtering. Når nivolumab administreres i kombinasjon med ipilimumab og et av legemidlene holdes tilbake, bør det andre legemidlet også holdes tilbake. Dersom doseringen gjenopptas etter tilbakehold, bør enten kombinasjonsbehandlingen eller nivolumab som monoterapi gjenopptas basert på evaluering av den enkelte pasient.
Nivolumab i kombinasjon med kabozantinib ved nyrecellekarsinom (RCC): Når nivolumab brukes i kombinasjon med kabozantinib, gjelder behandlingsjusteringene angitt ovenfor i tabellen også for nivolumab-komponenten. Ved økte leverenzymer hos pasienter med RCC som behandles med nivolumab i kombinasjon med kabozantinib gjelder i tillegg: Dersom ALAT eller ASAT er >3 × ULN men ≤10 × ULN uten samtidig total bilirubin ≥2 × ULN, skal både nivolumab og kabozantinib holdes tilbake til disse bivirkningene gjenopprettes til grad 0-1. Kortikosteroidbehandling kan vurderes. Reintroduksjon av ett eller begge legemidlene etter gjenopprettelse kan vurderes. Ved reintroduksjon av kabozantinib, se preparatomtalen for kabozantinib. Dersom ALAT eller ASAT er >10 × ULN eller >3 × ULN med samtidig total bilirubin ≥2 × ULN, skal både nivolumab og kabozantinib seponeres permanent og kortikosteroidbehandling kan vurderes.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Unødvendig med dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Data ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon er for begrenset til å trekke konklusjoner. Administreres med forsiktighet ved moderat (totalbilirubin >1,5 × til 3 × øvre normalverdi (ULN) og enhver ASAT-verdi) eller alvorlig (totalbilirubin >3 × ULN og enhver ASAT-verdi) nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Unødvendig med dosejustering ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon er for begrenset til å trekke konklusjoner. Barn og ungdom <18 år: Ingen tilgjengelige data. Eldre ≥65 år: Dosejustering unødvendig.
Tilberedning/Håndtering: For tilberedning av infusjonsvæsken, se pakningsvedlegget eller SPC. Ubrukt infusjonsvæske skal ikke oppbevares til senere bruk. Ubrukt legemiddel samt avfall bør destrueres iht. lokale krav.
Administrering: Til i.v. bruk. Infusjonen gis over 30 eller 60 minutter, avhengig av indikasjon og dose, se ovenfor. Skal gis gjennom et inline, sterilt, ikke-pyrogent filter med lav proteinbinding, med porestørrelse 0,2‑1,2 µm. Skal ikke gis som hurtig i.v. injeksjon eller bolusinjeksjon. Den totale dosen som kreves kan infunderes direkte som en 10 mg/ml oppløsning eller kan fortynnes med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske. Ved administrering i kombinasjon med ipilimumab eller i kombinasjon med ipilimumab og kjemoterapi skal nivolumab gis først, etterfulgt av ipilimumab og deretter kjemoterapi på samme dag. Bruk separate infusjonsposer og filtre for hver infusjon. Skyll linjen med natriumklorid 0,9% eller glukose 5% etter avsluttet administrering.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Sikkerhetsinformasjon: Alle som forskriver Opdivo skal være kjent med spesiell sikkerhetsinformasjon for leger og retningslinjer for behandling. Risiko ved behandling skal diskuteres med pasient. Immunrelaterte bivirkninger: Se preparatomtalene før behandlingsstart for de andre legemidlene det skal kombineres med når nivolumab skal gis i kombinasjon. Immunrelaterte bivirkninger har forekommet hyppigere når nivolumab ble gitt i kombinasjon med ipilimumab, sammenlignet med nivolumab som monoterapi. Immunrelaterte bivirkninger har forekommet med samme hyppighet når nivolumab ble gitt i kombinasjon med kabozantinib som ved monoterapi med nivolumab. Veiledningen nedenfor om immunrelaterte bivirkninger gjelder derfor for nivolumab-komponenten i kombinasjonen, bortsett fra der annet er spesifikt nevnt. De fleste immunrelaterte bivirkningene ble bedre eller gikk tilbake med hensiktsmessig behandling, inkl. oppstart med kortikosteroider og behandlingsmodifikasjoner. Immunrelaterte bivirkninger som påvirker >1 system i kroppen, kan oppstå samtidig. Kardiale og pulmonale bivirkninger, inkl. lungeembolier, rapportert ved kombinasjonsterapi. Pasienten bør overvåkes kontinuerlig for kardiale og pulmonale bivirkninger, i tillegg til kliniske tegn, symptomer og unormale laboratoriefunn som indikerer elektrolyttforstyrrelser og dehydrering før og regelmessig under behandlingen. Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab bør seponeres ved livstruende eller tilbakevendende alvorlige kardiale og pulmonale bivirkninger. Pasienten bør overvåkes kontinuerlig (og i minst 5 måneder etter siste dose), da bivirkninger kan oppstå når som helst under eller etter seponering av behandling. Ved mistenkte immunrelaterte bivirkninger bør tilstrekkelig evaluering gjøres for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Basert på alvorlighetsgraden av bivirkningen bør nivolumab eller nivolumab/ipilimumab holdes tilbake og kortikosteroider gis. Hvis det brukes immunsuppresjon med kortikosteroider til behandling av en bivirkning og denne er bedret, bør en nedtrapping på minst 1 måneds varighet igangsettes. Immunsuppressiv behandling uten kortikosteroider bør legges til ved en forverring eller ingen forbedring til tross for bruk av kortikosteroider. Nivolumab eller nivolumab/ipilimumab bør ikke gjenopptas mens pasienten får immunsuppressive doser med kortikosteroider eller annen immunsuppressiv behandling. Profylaktiske antibiotika bør benyttes for å forebygge opportunistiske infeksjoner hos pasienter som får immunsuppressiv behandling. Nivolumab eller nivolumab/ipilimumab skal seponeres permanent ved enhver alvorlig immunrelatert bivirkning som gjenoppstår og ved enhver livstruende immunrelatert bivirkning. Immunrelatert pneumonitt: Alvorlig pneumonitt eller interstitiell lungesykdom, inkl. fatale hendelser, er sett. Pasienten skal overvåkes for tegn og symptomer på pneumonitt slik som radiografiske endringer, dyspné og hypoksi. Immunrelatert kolitt: Alvorlig diaré eller kolitt er sett. Pasienten skal overvåkes for diaré og tilleggssymptomer fra kolitt, slik som abdominalsmerter og slim eller blod i avføring. Cytomegalovirus (CMV)-infeksjon/reaktivering er rapportert hos pasienter med kortikosteroid-refraktær immunrelatert kolitt. Infeksiøs diaré og diaré av annet opphav skal utelukkes, og hensiktsmessige laboratorieprøver og undersøkelser må utføres. Ved kortikosteroid-refraktær immunrelatert kolitt skal det vurderes om det skal legges til et immunsuppressivt legemiddel til kortikosteriodbehandlingen eller om kortikosteriodbehandlingen skal erstattes med annen behandling. Immunrelatert hepatitt: Alvorlig hepatitt er sett. Pasienten skal overvåkes for tegn/symptomer på hepatitt, slik som økning i transaminaser og totalbilirubin. Immunrelatert nefritt og nyredysfunksjon: Alvorlig nefritt og nyredysfunksjon er sett. Pasienten skal overvåkes for tegn/symptomer på nefritt eller nyredysfunksjon. De fleste pasientene har asymptomatiske økninger i serumkreatinin. Immunrelaterte endokrinopatier: Alvorlige endokrinopatier, inkl. hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, binyreinsuffisiens (inkl. sekundær binyrebarksvikt), hypofysitt (inkl. hypopituitarisme), diabetes mellitus og diabetisk ketoacidose er sett. Pasienten bør overvåkes for kliniske tegn/symptomer på endokrinopatier og for hyperglykemi og endringer i thyreoideafunksjon (ved oppstart av behandling, periodisk under behandling, og som indisert basert på klinisk evaluering). Pasienten kan oppleve fatigue, hodepine, endringer i mental status, abdominalsmerter, uvanlig avføringsmønster og hypotensjon, eller uspesifikke symptomer som kan ligne andre årsaker, som f.eks. hjernemetastaser eller underliggende sykdom. Med mindre alternativ etiologi er identifisert, bør dette anses som immunrelatert. Immunrelaterte hudbivirkninger: Alvorlig utslett er sett, se Dosering. Sjeldne tilfeller av SJS og TEN, noen med dødelig utfall, er sett. Dersom symptomer eller tegn på SJS eller TEN oppstår, bør behandlingen med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab seponeres og pasienten henvises til et spesialistsenter for utredning og behandling. Ved SJS eller TEN anbefales permanent seponering av behandlingen. Forsiktighet bør utvises hos pasient med tidligere alvorlig eller livstruende hudbivirkning, tidligere behandlet med andre immunstimulerende kreftlegemidler. Andre immunrelaterte bivirkninger: Tilfeller av Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom og hypoparatyreose er rapportert. Tilfeller av myotoksisitet (myositt, myokarditt og rabdomyolyse), noen med fatalt utfall, er rapportert med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab. Hvis en pasient utvikler tegn/symptomer på myotoksisitet, skal nøye overvåkning igangsettes og pasienten umiddelbart henvises til spesialist for vurdering og behandling. Ut ifra alvorlighetsgraden av myotoksisiteten, skal nivolumab eller nivolumab/ipilimumab holdes tilbake eller seponeres (se Dosering) og egnet behandling innledes. En grundig vurdering må gjøres dersom diagnosen myokarditt mistenkes. Pasienter med hjerte- eller hjerte-lungesymptomer bør utredes for potensiell myokarditt. Ved mistanke om myokarditt, bør behandling med en høy dose steroider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag) raskt igangsettes, og en kardiologisk konsultasjon med diagnostisk undersøkelse iht. gjeldende kliniske retningslinjer skal raskt utføres. Så snart en myokardittdiagnose er fastslått, skal behandling med nivolumab, eller nivolumab i kombinasjon med ipilimumab, holdes tilbake eller seponeres permanent (se Dosering). Transplantatavstøtning av solide organer er sett hos pasienter behandlet med PD-1-hemmere. Behandling med nivolumab kan øke risikoen for transplantatavstøtning hos mottakere av solide organer. Fordelen av behandling med nivolumab vs. risiko for mulig transplantatavstøtning bør vurderes hos disse pasientene. Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) er sett ved monoterapi og ved kombinasjon med ipilimumab, og forsiktighet skal utvises når nivolumab administreres som monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab. Ved bekreftet HLH, skal nivolumab eller nivolumab i kombinasjon med ipilimumab seponeres, og behandling for HLH initieres. Infusjonsreaksjoner: Alvorlige infusjonsreaksjoner er rapportert. Ved alvorlig eller livstruende infusjonreaksjon skal infusjonen avsluttes og hensiktsmessig medisinsk behandling igangsettes. Pasienter med milde eller moderate infusjonsreaksjoner kan få nivolumab eller nivolumab/ipilimumab med tett oppfølging. Sykdomsspesifikke forholdsregler: Avansert melanom: Pga. manglende data bør forsiktighet utvises hos pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, okulært/uvealt melanom, autoimmun sykdom, pasienter som tidligere har mottatt systemiske immunsuppressiver, og pasienter med grad 4-bivirkninger relatert til anti-CTLA-4-behandling. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjon av nivolumab med ipilimumab en økning i PFS kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor. Forbedringen i OS var tilsvarende for nivolumab i kombinasjon med ipilimumab og nivolumab som monoterapi hos pasienter med høy PD-L1-ekspresjon i tumor (PD-L1 >1%). Før oppstart av kombinasjonsbehandlingen rådes leger til å evaluere de individuelle pasient- og tumorkarakteristikkene nøye, og ta i betraktning de observerte fordeler og toksisiteten til kombinasjonen i forhold til nivolumab som monoterapi. Melanompasienter med raskt progredierende sykdom: Vurder den forsinkede innsettende effekten av nivolumab før behandling startes opp hos denne pasientgruppen. Adjuvant behandling av melanom: Data mangler vedrørende adjuvant behandling hos melanompasienter med følgende risikofaktorer: Tidligere autoimmun sykdom, enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (≥10 mg prednison eller tilsv. daglig) eller andre immunsuppressiver, tidligere behandling mot melanom (med unntak av pasienter behandlet med kirurgi, adjuvant radioterapi etter nevrokirurgisk reseksjon av lesjoner i CNS og tidligere adjuvant interferon fullført ≥6 måneder før randomisering), tidligere behandling med anti-PD‑1-, anti-PD‑L1-, anti-PD‑L2-, anti-CD137- eller anti-CTLA‑4-antistoff (inkl. ipilimumab eller annet antistoff eller legemiddel som retter seg spesifikt mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktsignalveier) og pasienter <18 år. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet og etter nøye nytte-/risikovurdering hos disse. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Førstelinjebehandling: Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab og kjemoterapi skal brukes med forsiktighet etter nøye vurdering av potensiell nytte/risiko på individuell basis hos pasienter med aktiv autoimmun sykdom, symptomatisk interstitiell lungesykdom, medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon, aktive (ubehandlede) hjernemetastaser, som tidligere hadde fått behandling for avansert sykdom, eller som hadde sensitiviserende EGFR-mutasjoner eller ALK-translokasjoner og hos eldre ≥75 år. Behandling etter tidligere kjemoterapi: Pga. manglende data bør forsiktighet utvises hos pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjernemetastaser eller autoimmune sykdommer, symptomatisk interstitiell lungesykdom og pasienter som mottatt systemiske immunsuppressiver før inklusjon. Ta hensyn til den forsinkede innsettende effekten av nivolumab før oppstart av behandling hos pasienter med dårlige prognoser og/eller aggressiv sykdom. Ved NSCLC av typen ikke-plateepitelkarsinom ble det sett et høyere antall dødsfall innen 3 måneder med nivolumab sammenlignet med docetaksel. Faktorer assosiert med tidlig død var dårligere prognostiske faktorer og/eller mer aggressiv sykdom, kombinert med lav eller ingen PD-L1-ekspresjon i tumor. Malignt pleuralt mesoteliom: Pasienter med primitivt peritoneal, perikardial, testikulær eller tunica vaginalis-mesoteliom, interstitiell lungesykdom, aktiv autoimmun sykdom, medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon og hjernemetastase (med mindre kirurgisk resektert eller behandlet med stereotaktisk stråleterapi og ingen utvikling de siste 3 månedene før inklusjon i studien) ble ekskludert fra den pivotale studien på førstelinjebehandling av MPM. Pga. manglende data skal nivolumab i kombinasjon med ipilimumab brukes med forsiktighet og etter nøye, individuell nytte-/risikovurdering hos disse populasjonene. Nyrecellekarsinom (RCC): Nivolumab eller nivolumab i kombinasjon med ipilimumab: Pga. manglende data bør forsiktighet utvises ved behandling med nivolumab, inkl. kombinasjonsbehandling, hos pasienter med tidligere eller samtidige hjernemetastaser, aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon. Nivolumab i kombinasjon med kabozantinib: I fravær av data bør forsiktighet utvises ved behandling med nivolumab i kombinasjon med kabozantinib hos pasienter med aktive hjernemetastaser, autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon, etter nøye vurdering av potensiell nytte/risiko på et individuelt grunnlag. Når nivolumab er gitt sammen med kabozantinib, er det rapportert større hyppighet av ALAT- og ASAT-økninger grad 3 og 4 i forhold til ved monoterapi med nivolumab ved avansert RCC. Leverenzymer bør overvåkes før oppstart av og periodisk gjennom behandlingen. Retningslinjer for medisinsk håndtering bør følges for begge legemidlene. Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL): Pga. manglende data bør forsiktighet utvises hos pasienter med aktiv autoimmun sykdom og symptomatisk interstitiell lungesykdom. Komplikasjoner ved allogen hematopoetisk stamcellebehandling (HSCT) ved klassisk HL: Pga. manglende data bør potensiell nytte av HSCT og mulig økt risiko for transplantasjonsrelaterte komplikasjoner vurderes i hvert enkelt tilfelle. Behandling kan øke risikoen for alvorlig GVHD og død hos pasienter som har gjennomgått allogen HSCT, hovedsakelig hos dem som har hatt GVHD tidligere. Hos disse pasientene bør nytten av behandling med nivolumab vurderes opp mot den potensielle risikoen. Hode- og halskreft: Pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, aktiv autoimmun sykdom, medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon eller karsinom i nasofarynks eller spyttkjertel som de primære tumorstedene, ble ekskludert fra den kliniske studien på SCCHN. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet i disse populasjonene etter nøye vurdering av potensiell nytte/risiko på individuell basis. En bør ta hensyn til den forsinkede innsettende effekten av nivolumbab før oppstart av behandling hos pasienter med dårlige prognoser og/eller aggressiv sykdom. Ved hode- og halskreft ble det observert et høyere antall dødsfall innen 3 måneder med nivolumab sammenlignet med docetaksel. Faktorer assosiert med tidlig død var ECOG-funksjonsstatus, rask progressiv sykdom etter tidligere platinaterapi og høy tumorbyrde. Urotelialt karsinom: Pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon ble ekskludert fra de kliniske studiene på urotelialt karsinom. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet i disse populasjonene etter nøye individuell vurdering av potensiell nytte/risiko. dMMR eller MSI-H kolorektalkreft: Pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser, aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon, ble ekskludert fra klinisk studie. Pga. manglende data bør nivolumab i kombinasjon med ipilimumab brukes med forsiktighet i disse populasjonene etter nøye vurdering av potensiell nytte/risiko på individuell basis. Plateepitelkarsinom i øsofagus (ESCC): Majoriteten av kliniske data er fra pasienter av asiatisk opprinnelse. Pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, symptomatiske eller behandlingskrevende hjernemetastaser, tydelig tumorinvasjon i organer nærliggende øsofagus (f.eks. aorta eller luftveier), aktiv autoimmun sykdom, eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon, ble ekskludert fra klinisk studie. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet i disse populasjonene og etter nøye vurdering av individuell nytte/risiko. Den forsinkede innsettende effekten av nivolumab bør vurderes før behandling startes opp hos pasienter med ESCC. Et større antall dødsfall ble sett innen 2,5 måneder etter randomisering med nivolumab sammenlignet med kjemoterapi. Ingen spesifikke faktorer assosiert med tidlig død kunne identifiseres. Hjelpestoffer: 1 ml inneholder 0,1 mmol (2,5 mg) natrium, dvs. 10 mg natrium pr. 4 ml hetteglass, 25 mg natrium pr. 10 ml hetteglass og 60 mg natrium pr. 24 ml hetteglass, tilsvarende hhv. 0,5%, 1,25% og 3% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak av natrium. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan ha en liten påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienten bør tilrådes å utvise forsiktighet ved kjøring eller bruk av maskiner pga. potensielle bivirkninger, som fatigue, til reaksjonen på preparatet er kjent.

Interaksjoner

Farmakokinetiske interaksjonsstudier er ikke utført. Pga. potensiell innvirkning på farmakodynamisk aktivitet, bør det unngås å bruke systemiske kortikosteroider og andre immunsuppressiver før oppstart av nivolumab. Bruk av systemiske immunsuppressiver etter oppstart av nivolumabbehandling, synes ikke å motvirke responsen på nivolumab.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data. Studier i dyr har vist embryoføtal toksisitet. Humant IgG4 krysser placenta. Nivolumab er et IgG4 og har derfor potensiale til å overføres fra mor til foster. Nivolumab anbefales ikke under graviditet eller til kvinner som kan bli gravide som ikke bruker sikker prevensjon, med mindre klinisk nytte oppveier potensiell risiko. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon i minst 5 måneder etter siste dose.
Amming: Det er ukjent om nivolumab utskilles i morsmelk. Antistoffer utskilles i morsmelk, og risiko for nyfødt barn/spedbarn kan ikke utelukkes.
Fertilitet: Data mangler.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Ingen tilfeller av overdose er rapportert.
Behandling: Pasienten overvåkes nøye mht. bivirkninger, og adekvat symptomatisk behandling må igangsettes øyeblikkelig.

Egenskaper

Klassifisering: Humant IgG4, monoklonalt antistoff (HuMAb), fremstilt i ovarieceller fra kinesisk hamster ved rekombinant DNA-teknologi.
Virkningsmekanisme: Bindes til programmert celledød‑1 (PD‑1)-reseptorer og blokkerer interaksjonen med ligandene PD‑L1 og PD‑L2. Binding av PD‑L1 og PD‑L2 til PD-1-reseptoren, som er uttrykt på antigenpresenterende celler, og kan være uttrykt på tumorer eller andre celler i tumorens mikromiljø, gir hemming av T‑celleproliferasjon og cytokinsekresjon. Nivolumab potenserer T‑cellerespons, inkl. antitumorrespons, ved å blokkere binding av ligandene til PD-1-reseptoren. Kombinert nivolumab- (anti-PD-1) og ipilimumab- (anti-CTLA-4) mediert hemming resulterer i forbedret antitumorrespons ved metastatisk melanom. I syngene tumormodeller hos mus resulterte blokkering av både PD-1 og CTLA-4 i synergetisk antitumoraktivitet.
Halveringstid: Nivolumab monoterapi: Geometrisk gjennomsnittlig clearance, terminal t1/2 og gjennomsnittlig eksponering ved steady state ved doser på 3 mg/kg annenhver uke for nivolumab var hhv. 7,9 ml/time og 25 dager og 86,6 µg/ml. Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab: 1 mg/kg nivolumab administrert i kombinasjon med 3 mg/kg ipilimumab øker Cl av nivolumab med 29% og Cl av ipilimumab med 9%. 3 mg/kg nivolumab administrert i kombinasjon med 1 mg/kg ipilimumab, øker Cl av nivolumab med 1% og Cl av ipilimumab reduseres med 1,5%. Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab og kjemoterapi: 360 mg nivolumab hver 3. uke administrert i kombinasjon med 1 mg/kg ipilimumab hver 6. uke og med 2 sykluser med kjemoterapi reduserer Cl av nivolumab med ca. 10% og øker Cl av ipilimumab med ca. 22%.

Oppbevaring og holdbarhet

Skal oppbevares i kjøleskap (2-8°C) og i originalpakningen for å beskytte mot lys. Skal ikke fryses. Uåpnet hetteglass kan oppbevares ved kontrollert romtemperatur opptil 25°C i rombelysning i opptil 48 timer. Etter anbrudd: Bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Etter tilberedning av infusjonen: Kjemisk og fysisk stabilitet for ferdig tilberedt infusjonsvæske er vist å være som følgende (tiden inkl. adminstrering):

Tilberedning av infusjonen

Stabilitet ved oppbevaring ved 2-8°C beskyttet mot lys

Stabilitet ved oppbevaring i romtemperatur (≤25°C) og rombelysning

Ufortynnet eller fortynnet med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske

30 dager

24 timer (av totalt 30 dagers oppbevaring)

Fortynnet med glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske

24 timer

8 timer (av totalt 24 timers oppbevaring)

Av mikrobiologiske hensyn skal ferdig tilberedt infusjonsvæske, uavhengig av oppløsningsvæske, brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstiden og betingelsene brukerens ansvar og skal normalt ikke være >24 timer ved 2-8°C eller 8 timer (av de totalt 24 oppbevaringstimene) ved romtemperatur (≤25°C), med mindre tilberedningen har skjedd under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

 

Pakninger, priser og refusjon

Opdivo, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon1 Pris (kr)2 R.gr.3
10 mg/ml 4 ml (hettegl.)
539385
- 5390,40 C
10 ml (hettegl.)
579240
- 13415,20 C
24 ml (hettegl.)
479954
- 32145,80 C

1Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

2Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

3Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


SPC (preparatomtale)

Opdivo KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 10 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale


Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

24.06.2021


Sist endret: 20.07.2021
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)