Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E45 (Neratinib)



TABLETTER, filmdrasjerte 40 mg: Hver tablett inneh.: Neratinibmaleat tilsv. neratinib 40 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171), rødt jernoksid (E 172).


Indikasjoner

Forlenget tilleggsbehandling hos voksne i tidlig stadium av hormonreseptorpositiv HER2-overuttrykt/forsterket brystkreft, som fullførte tilleggsbehandling med trastuzumab for <1 år siden.

Dosering

Behandling skal kun innledes og overvåkes av lege med erfaring i bruk av legemidler mot kreft.
Voksne: Anbefalt dose er 240 mg (6 tabletter à 40 mg) 1 gang daglig kontinuerlig i 1 år. Behandlingen bør startes innen 1 år etter avsluttet trastuzumabbehandling.
Doseendringer ved bivirkninger: Doseendring anbefales basert på individuell sikkerhet og toleranse. Enkelte bivirkninger kan kreve doseringsavbrudd og/eller -reduksjon som vist i tabell 1, 2, 3, og 4. Seponer ved manglende forbedring til grad 0-1 fra behandlingsrelatert toksisitet, ved toksisitet som gir behandlingsforsinkelse >3 uker og ved manglende toleranse for dose 120 mg daglig. Andre kliniske situasjoner kan føre til dosejusteringer som klinisk indisert (f.eks. intolerabel toksisitet, vedvarende bivirkninger grad 2, osv.). Tabell 1: Doseendringer ved bivirkninger:

Dosenivå

Dose

Anbefalt startdose

240 mg daglig

1. dosereduksjon

200 mg daglig

2. dosereduksjon

160 mg daglig

3. dosereduksjon

120 mg daglig

Tabell 2: Doseendringer og håndtering ved generelle toksisiteter1:

Alvorlighetsgrad av toksisitet2

Handling

Grad 3

Stans behandling inntil forbedring til grad ≤1 eller baseline i løpet av 3 uker etter avsluttet behandling. Gjenoppta deretter behandling med neste lavere dosenivå. Dersom toksisitet grad 3 ikke forbedres i løpet av 3 uker, seponer behandlingen permanent.

Grad 4

Seponer behandlingen permanent.

1Se tabell 3 og 4 under for håndtering av diaré og hepatotoksisitet. 2Iht. CTCAE v4.0. Doseendringer ved diaré: Behandling av diaré krever korrekt bruk av antidiarroika, diettendringer og tilpassede doseendringer av neratinib. Retningslinjer for dosejusteringer i forbindelse med diaré er vist i tabell 3. Tabell 3: Doseendringer ved diaré:

Alvorlighetsgrad av diaré1

 

Handling

Diaré grad 1 (økning på <4 avføringer pr. dag over baseline)

 

Tilpass antidiarroikabehandlingen.
Diettendringer.
Oppretthold et væskeinntak på ~2 liter for å unngå dehydrering.
Når hendelsen bedres til grad ≤1 eller baseline, vurder å starte profylakse med antidiarroika igjen, og om nødvendig ved hver påfølgende administrering (se Forsiktighetsregler).

eller

 

Diaré grad 2 (økning på 4-6 avføringer pr. dag over baseline) som varer <5 dager

 

eller

 

Diaré grad 3 (økning på ≥7 avføringer pr. dag over baseline; inkontinens; sykehusinnleggelse er indisert, begrensende for daglig aktivitet i hverdagen) som varer i ≤2 dager

 

Enhver grad med kompliserende faktorer2

 

Avbryt behandling.
Diettendringer.
Oppretthold et væskeinntak på ~2 liter for å unngå dehydrering.
Dersom diaréen bedres til grad 0-1 på ≤1 uke, start igjen med samme dose.
Dersom diaréen bedres til grad 0-1 etter >1 uke, start igjen med redusert dose (se tabell 1).
Når hendelsen bedres til grad ≤1 eller baseline, vurder å starte profylakse med antidiarroika igjen, om nødvendig ved hver påfølgende administrering (se Forsiktighetsregler).
Dersom diaré grad 3 vedvarer >3 uker, seponer behandlingen permanent.

eller

 

Diaré grad 2 som varer ≥5 dager3

 

eller

 

Diaré grad 3 som varer 2 dager-3 uker3

 

Diaré grad 4 (livstruende konsekvenser, akutt intervensjon nødvendig)

 

Seponer behandlingen permanent.

Diaré grad ≥2 ved 120 mg daglig

 

Seponer behandlingen permanent.

1Iht. CTCAE v4.0. 2Kompliserende faktorer omfatter dehydrering, feber, hypotensjon, nyresvikt eller nøytropeni grad 3/4. 3Til tross for optimal medisinsk behandling. Doseendringer ved hepatotoksisitet: Retningslinjer for dosejustering ved levertoksisitet er vist i tabell 4. Tabell 4: Doseendringer ved hepatotoksisitet:

Alvorlighetsgrad av hepatotoksisitet1

Handling

Grad 3 ALAT (>5-20 × ULN)

Stans behandling til bedring til grad ≤1.
Vurder alternative årsaker.
Gjenoppta behandling med neste lavere dosenivå dersom bedring til grad ≤1 i løpet av 3 uker. Dersom grad 3 ALAT eller bilirubin grad 3 inntreffer på nytt tross dosereduksjon, seponer behandlingen permanent.

eller

Bilirubin grad 3 (>3-10 × ULN)

Grad 4 ALAT (>20 × ULN)

Seponer behandlingen permanent.
Vurder alternative årsaker.

eller

Bilirubin grad 4 (>10 × ULN)

ULN = Øvre normalgrense. 1 Iht. CTCAE v4.0.
Bruk av CYP3A4-/P-gp-hemmere: Dersom hemmer ikke kan unngås, reduser neratinibdosen til 40 mg 1 gang daglig med sterk CYP3A4-/P-gp-hemmer. Etter seponering av sterk CYP3A4-/P-gp-hemmer, gjenoppta tidligere dose med 240 mg.
Glemt/uteblitt dose: Glemt/uteblitt dose skal ikke erstattes, og behandlingen skal gjenopptas med neste planlagte daglige dose.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A/B). Behandling ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) anbefales ikke. Se Forsiktighetsregler. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Behandling av pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller som får dialysebehandling anbefales ikke. Se Forsiktighetsregler. Barn og ungdom: Ikke relevant. Eldre: Ingen dosejustering påkrevd. Se Forsiktighetsregler.
Administrering: Skal tas med mat, fortrinnsvis om morgenen. Grapefruktjuice må unngås under behandlingen. Skal svelges hele, fortrinnsvis med vann. Skal ikke knuses eller oppløses.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av følgende potente CYP3A4-/P-gp-induktorer: Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin (antiepileptika), johannesurt (prikkperikum (urtepreparater)), rifampicin (antimykobakteriell). Samtidig bruk av moderate CYP3A4-/P-gp-hemmere: Flukonazol (soppdrepende), diltiazem, verapamil (kalsiumantagonister), erytromycin (antibiotika). Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C).

Forsiktighetsregler

Diaré: Er svært vanlig. Kan være alvorlig og forbundet med dehydrering. Oppstår vanligvis tidlig i løpet av 1. eller 2. behandlingsuke, og kan være tilbakevendende. Profylaktisk antidiarroikabehandling bør startes sammen med 1. neratinibdose, og regelmessig dosering av antidiarroika opprettholdes de første 1-2 behandlingsmånedene, titrert til 1-2 tarmbevegelser pr. dag. Eldre ≥65 år: Har høyere risiko for nyreinsuffisiens og dehydrering, som kan være en komplikasjon av diaré, og må overvåkes nøye. Signifikant kronisk gastrointestinal lidelse: Pasienter med signifikant kronisk gastrointestinal lidelse med diaré som hovedsymptom var ikke inkludert i den pivotale studien, og må overvåkes nøye. Nedsatt nyrefunksjon: Pasienter med nedsatt nyrefunksjon har høyere risiko for komplikasjoner fra dehydrering dersom de får diaré, og må overvåkes nøye. Nedsatt leverfunksjon: Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) er det 2,8 × økt eksponering for neratinib. Hepatotoksisitet er sett. Leverfunksjonstester inkl. ALAT, ASAT og total bilirubin bør overvåkes 1. uke, deretter månedlig de første 3 månedene og deretter hver 6. uke under behandlingen eller som klinisk indisert. Ved diaré grad ≥3 som krever i.v. væskebehandling, eller tegn/symptomer på hepatotoksisitet, som forverring av fatigue, kvalme, oppkast, gulsott, smerte eller ømhet i øvre høyre kvadrant, feber, utslett eller eosinofili, bør endringer i leverfunksjonstest undersøkes. Fraksjonert bilirubin og protrombintid bør også beregnes ved evaluering av hepatotoksisitet. Venstre ventrikkelfunksjon: Dysfunksjon av venstre ventrikkel har vært assosiert med HER2-hemming. Neratinib er ikke undersøkt hos pasienter med venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) under laveste normalgrense eller med betydelig hjerteanamnese. Hos pasienter med kjent risiko for hjertesykdom, utføres hjerteovervåkning, inkl. vurdering av LVEF, som klinisk indisert. Hud- og underhudssykdom: Neratinib er assosiert med hud- og underhudssykdommer. Pasienter med symptomatiske hud- og underhudssykdommer skal overvåkes nøye. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Fatigue, svimmelhet, dehydrering og synkope er sett. Pasientens kliniske tilstand skal tas i betraktning ved vurdering av evnen til å utføre oppgaver som krever bedømmelse, motorikk, eller kognitive egenskaper.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Effekt av andre legemidler på neratinib: CYP3A4-/P-gp-hemmere: Samtidig bruk av 1 enkeltdose neratinib 240 mg og ketokonazol (400 mg 1 gang daglig i 5 dager), en sterk CYP3A4-/P-gp-hemmer, økte systemisk eksponering for neratinib. Neratinib Cmax økte 3,2 × og AUC økte 4,8 × ved samtidig bruk av ketokonazol sammenlignet med neratinib monoterapi. Samtidig bruk av potente CYP3A4-/P-gp-hemmere (f.eks. atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, telitromycin og vorikonazol) bør unngås. Grapefrukt eller grapefruktjuice kan også gi økt plasmakonsentrasjon av neratinib, og bør unngås. Protonpumpehemmere, H2-reseptorantagonister og syrenøytraliserende midler: Oppløseligheten av neratinib er pH-avhengig. Samtidig bruk av legemidler som øker gastrisk pH bør unngås, da oppløseligheten og absorpsjonen til neratinib kan reduseres. 1 enkeltdose neratinib 240 mg kombinert med lansoprazol reduserte AUC med opptil 70%. Samtidig bruk av protonpumpehemmere (PPI) og H2-reseptorantagonister anbefales ikke. Neratinib og syrenøytraliserende midler skal tas med minst 3 timer mellomrom. CYP3A4-/P-gp-induktorer: Etter samtidig bruk av gjentatte doser rifampicin 600 mg, en sterk CYP3A4-/P-gp-induktor, ble neratinibeksponeringen signifikant redusert til gjennomsnittsverdier som var 24% og 13% av referanseverdiene (neratinib monoterapi) for hhv. Cmax og AUC. Samtidig bruk av neratinib med potente CYP3A4-induktorer (f.eks. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller urtepreparater som inneholder johannesurt) bør unngås. Effekt av neratinib på andre legemidler: Hormonelle prevensjonsmidler: Det er ukjent om neratinib reduserer effekten av systemiske hormonelle prevensjonsmidler. Ekstra barrieremetode bør derfor brukes i tillegg. Brystkreftresistensprotein (BCRP)-hemmer: Neratinib hemmer BCRP moderat in vitro. Kliniske studier med BCRP-substrater er ikke utført. Pasienter som behandles med BCRP-hemmere (f.eks. rosuvastatin og sulfasalazin) bør overvåkes nøye. P-gp-transportører: Neratinib hemmer P-gp-substrater in vitro. Hos friske personer økte digoksin Cmax og AUC hhv. 54% og 32% når det ble gitt sammen med gjentatte orale doser neratinib 240 mg, sammenlignet med digoksin alene. Clearanceverdiene for digoksin var ekvivalente etter digoksin og digoksin pluss neratinib. Neratinibs hemmende effekt var tilsynelatende primært på P-gp-aktiviteten i mage-tarmkanalen som et resultat av presystemisk hemming. Denne presystemiske interaksjonen mellom neratinib og digoksin kan være klinisk relevant for P-gp-substrater med smalt terapeutisk vindu (f.eks. dabigatran, digoksin og feksofenadin). Pasienter som behandles samtidig med legemidler med en metabolisme som involverer P-gp-substrater i mage-tarmkanalen, skal overvåkes nøye.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data på bruk hos gravide. Dyrestudier har vist embryoføtal dødelighet og morfologiske avvik hos fosteret. Potensiell human risiko er ukjent. Kvinner må unngå å bli gravide under og i inntil 1 måned etter endt behandling. Kvinner i fertil alder må bruke høyst effektive prevensjonsmetoder under og i 1 måned etter avsluttet behandling. Kvinner som vanligvis bruker systemisk prevensjonsmiddel bør bruke en ekstra barrieremetode i tillegg, se Interaksjoner. Menn bør bruke en barrieremetode for prevensjon under og i 3 måneder etter avsluttet behandling. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke kvinnens kliniske tilstand nødvendiggjør behandling. Ved bruk under graviditet, eller hvis kvinnen blir gravid under behandlingen, skal det informeres om potensiell fare for fosteret.
Amming: Utskillelse i morsmelk er ukjent. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.
Fertilitet: Det er ikke utført humane fertilitetsstudier. Det ble ikke sett betydelige endringer i fertilitetsparametre hos hann- og hunnrotter ved dosering opptil 12 mg/kg/dag.

 

Bivirkninger

Diaré var vanligste årsak til behandlingsavslutning. Eldre ≥65 år hadde høyere frekvens av behandlingsavslutning pga. bivirkninger. Hos asiatiske pasienter forekom utslett, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom og dermatitis acneiform hyppigere enn hos kaukasiske pasienter.

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte, diaré, kvalme, oppkast, stomatitt1, øvre abdominalsmerte
VanligeAbdominal distensjon, dyspepsi, munntørrhet
Generelle
Svært vanligeFatigue
Hud
Svært vanligeUtslett2
VanligeHudfissurer, neglesykdom3, tørr hud
Infeksiøse
VanligeUrinveisinfeksjon
Lever/galle
VanligeØkt ALAT, økt ASAT
Mindre vanligeØkt bilirubin i blod
Luftveier
VanligeEpistakse
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeMuskelkramper
Nyre/urinveier
VanligeØkt kreatinin i blod
Mindre vanligeNyresvikt
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeRedusert appetitt
VanligeDehydrering
Undersøkelser
VanligeRedusert vekt

Diaré var vanligste årsak til behandlingsavslutning. Eldre ≥65 år hadde høyere frekvens av behandlingsavslutning pga. bivirkninger. Hos asiatiske pasienter forekom utslett, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom og dermatitis acneiform hyppigere enn hos kaukasiske pasienter.

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleAbdominalsmerte, diaré, kvalme, oppkast, stomatitt1, øvre abdominalsmerte
GenerelleFatigue
HudUtslett2
Muskel-skjelettsystemetMuskelkramper
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt
Vanlige
GastrointestinaleAbdominal distensjon, dyspepsi, munntørrhet
HudHudfissurer, neglesykdom3, tørr hud
InfeksiøseUrinveisinfeksjon
Lever/galleØkt ALAT, økt ASAT
LuftveierEpistakse
Nyre/urinveierØkt kreatinin i blod
Stoffskifte/ernæringDehydrering
UndersøkelserRedusert vekt
Mindre vanlige
Lever/galleØkt bilirubin i blod
Nyre/urinveierNyresvikt

1Inkluderer stomatitt, aftøs stomatitt, munnsår, blemmedannelse på oral slimhinne og slimhinnebetennelse.

2Inkludert utslett, erytematøst utslett, follikulært utslett, generalisert utslett, kløende utslett og pustuløst utslett.

3Inkluderer neglesykdom, neglerotbetennelse, onykolyse og neglemisfarging.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Diaré, med eller uten kvalme, oppkast og dehydrering.
Behandling: Opphør av administrering og generelle støttetiltak.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Irreversibel ErbB tyrosinkinasehemmer som blokkerer mitogen vekstfaktorsignal-transduksjon gjennom kovalent binding med høy affinitet til ATP-bindestedet for 3 epidermale vekstfaktorreseptorer (EGFR): EGFR (kodet av ErbB1), HER2 (kodet av ErbB2), og HER4 (kodet av ErbB4) eller deres aktive heterodimere med HER3 (kodet av ErbB3). Dette gir vedvarende hemming av disse vekstfremmende signalveiene i HER2-forsterket/-overuttrykt eller HER2-mutante brystkrefttyper. Neratinib bindes til HER2-reseptoren, reduserer EGFR- og HER2-autofosforylering, nedstrøms MAPK- og AKT-signalveier, og hemmer potent tumorcelleproliferasjon in vitro.
Absorpsjon: Cmax ca. 7 timer.
Proteinbinding: >98%, primært til serumalbumin og α1-syreglykoprotein.
Halveringstid: Etter enkeltdoser var gjennomsnittlig t1/2 i plasma 17 timer.
Metabolisme: Primært i lever via CYP3A4, og i et mindre omfang av flavin-holdig monooksygenase (FMO).
Utskillelse: 97,1% og 1,1% av dosen i hhv. feces og urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Hold boksen tett lukket for å beskytte mot fuktighet.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Nerlynx, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
40 mg180 stk. (boks)
181310
H-resept
-
63272,00C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 28.10.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

02.10.2019