TABLETTER, filmdrasjerte 15 mg/6,14 mg og 20 mg/8,19 mg: Hver tablett inneh.: Trifluridin 15 mg, resp. 20 mg, tipiracil (som hydroklorid) 6,14 mg, resp. 8,19 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Indigokarmin aluminiumslakk (E 132), gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Som monoterapi til behandling av voksne med metastaserende kolorektalkreft som tidligere er behandlet med, eller som ikke anses som kandidater for, tilgjengelig behandling inkl. fluoropyrimidin-, oksaliplatin- og irinotekanbasert kjemoterapi, anti-VEGF-midler og anti‑EGFR-midler. Som monoterapi til behandling av voksne med metastaserende magekreft, inkl. adenokarsinom i gastroøsofagealovergangen, som tidligere er behandlet med minst to systemiske behandlingsregimer mot avansert sykdom.

Dosering

Skal forskrives av leger med erfaring med kreftbehandling.
Anbefalt startdose: 35 mg/m2/dose 2 ganger daglig på dag 1-5 og dag 8-12 av hver 28-dagers syklus, så lenge det observeres nytte eller til det oppstår uakseptabel toksisitet. Dosen beregnes ut fra kroppsoverflate (BSA). Skal ikke overskride 80 mg/dose.
Tabell 1. Beregning av startdose 35 mg/m2 basert på BSA:

BSA (m2)

Dose (mg)
2 × daglig

Tabletter pr. dose
(2 × daglig)

Døgndose (mg)

 

 

15 mg/6,14 mg

20 mg/8,19 mg

 

<1,07

35

1

1

70

1,07-1,22

40

0

2

80

1,23-1,37

45

3

0

90

1,38-1,52

50

2

1

100

1,53-1,68

55

1

2

110

1,69-1,83

60

0

3

120

1,84-1,98

65

3

1

130

1,99-2,14

70

2

2

140

2,15-2,29

75

1

3

150

≥2,30

80

0

4

160


Anbefalt dosejustering: Dosejustering kan være nødvendig basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Maks. 3 dosereduksjoner er tillatt til en minstedose på 20 mg/m2 2 ganger daglig. Doseøkning er ikke tillatt etter reduksjon. Ved ev. hematologisk og/eller ikke-hematologisk toksisitet skal kriteriene nedenfor for avbrudd, gjenoppstart og reduksjon av dosering følges:
Tabell 2. Hematologisk toksisitet relatert til benmargshemming:

Parameter

Avbruddskriterier

Gjenoppstartskriterier

Nøytrofiler

<0,5 × 109/liter

≥1,5 × 109/liter

Trombocytter

<50 × 109/liter

≥75 × 109/liter

Gjenoppstartskriteriene anvendes ved oppstart av neste syklus uavhengig av om avbruddskriterier var oppfylt.
Tabell 3. Hematologiske og ikke-hematologiske bivirkninger:

Bivirkning

 

Anbefalte dosejusteringer

Febril nøytropeni

 


Avbryt dosering til toksisitet avtar til grad 1 eller baseline. Når dosering gjenopptas, reduser dosenivået med 5 mg/m2/dose fra forrige dosenivå. Dosereduksjoner er tillatt til en minstedose på 20 mg/m2/dose 2 ganger daglig (eller 15 mg/m2/dose 2 ganger daglig ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon). Øk ikke dosen etter reduksjon.

CTCAE grad 4 nøytropeni (<0,5 × 109/liter) eller trombocytopeni (<25 × 109/liter) som medfører >1 ukes forsinket oppstart av neste syklus

 

CTCAE ikke-hematologisk grad 3 eller grad 4 bivirkning, unntatt grad 3 kvalme og/eller oppkast kontrollert med antiemetisk behandling eller diaré som responderer på antidiarroika

 

 

 

 

Tabell 4. Dosereduksjon basert på BSA:

Redusert
dose

BSA (m2)

Dose i mg
(2 × daglig)

Tabletter pr. dose
(2 × daglig)

Total døgn-
dose (mg)

 

 

15 mg/6,14 mg

20 mg/8,19 mg

 

Nivå 1 dosereduksjon: Fra 35 mg/m2 til 30 mg/m2

 

 

30 mg/m2

<1,09

30

2

0

60

 

1,09-1,24

35

1

1

70

 

1,25-1,39

40

0

2

80

 

1,40-1,54

45

3

0

90

 

1,55-1,69

50

2

1

100

 

1,70-1,94

55

1

2

110

 

1,95-2,09

60

0

3

120

 

2,10-2,28

65

3

1

130

 

≥2,29

70

2

2

140

Nivå 2 dosereduksjon: Fra 30 mg/m2 til 25 mg/m2

 

 

25 mg/m2

<1,10

25a

2a

1a

50a

 

1,10-1,29

30

2

0

60

 

1,30-1,49

35

1

1

70

 

1,50-1,69

40

0

2

80

 

1,70-1,89

45

3

0

90

 

1,90-2,09

50

2

1

100

 

2,10-2,29

55

1

2

110

 

≥2,30

60

0

3

120

Nivå 3 dosereduksjon: Fra 25 mg/m2 til 20 mg/m2

 

 

20 mg/m2

<1,14

20

0

1

40

 

1,14-1,34

25a

2a

1a

50a

 

1,35-1,59

30

2

0

60

 

1,60-1,94

35

1

1

70

 

1,95-2,09

40

0

2

80

 

2,10-2,34

45

3

0

90

 

≥2,35

50

2

1

100

aVed total døgndose på 50 mg tas 1 × 20 mg/8,19 mg tablett morgen og 2 × 15 mg/6,14 mg tabletter kveld
Glemt dose: Det skal ikke tas noen erstatning for glemte doser.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen justering av startdosen nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Anbefales ikke ved moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon (NCI kriteriegruppe C og D definert ved totalbilirubin >1,5 × ULN) da det er observert høyere insidensforekomst av grad 3 eller 4 hyperbilirubinemi ved moderat nedsatt leverfunksjon, selv om dette er basert på svært begrensede data. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen justering av startdosen ved lett (ClCR 60-89 ml/minutt) eller moderat (ClCR 30-59 ml/minutt) nedsatt nyrefunksjon. Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR 15-29 ml/minutt) anbefales en startdose på 20 mg/m2 2 ganger daglig. Dosereduksjon til minstedose på 15 mg/m2 2 ganger daglig er tillatt, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Doseøkning er ikke tillatt etter at dosen er redusert. Ved ev. hematologisk og/eller ikke-hematologisk toksisitet skal kriteriene angitt i tabell 2, tabell 3 og tabell 5 for avbrudd, gjenoppstart og dosereduksjon følges.
Tabell 5. Startdose og dosereduksjon ved med alvorlig nedsatt nyrefunksjon basert på BSA:

Redusert dose

BSA (m2)

Dose i mg
(2 × daglig)

Tabletter pr. dose (2 × daglig)

Total døgndose (mg)

15 mg/6,14 mg

20 mg/8,19 mg

Startdose

20 mg/m2

<1,14

20

0

1

40

1,14-1,34

25a

2a

1a

50a

1,35-1,59

30

2

0

60

1,60-1,94

35

1

1

70

1,95-2,09

40

0

2

80

2,10-2,34

45

3

0

90

≥2,35

50

2

1

100

Dosereduksjon fra 20 mg/m2 til 15 mg/m2

15 mg/m2

<1,15

15

1

0

30

1,15-1,49

20

0

1

40

1,50-1,84

25a

2a

1a

50a

1,85-2,09

30

2

0

60

2,10-2,34

35

1

1

70

≥2,35

40

0

2

80

aVed total døgndose på 50 mg tas 1 × 20 mg/8,19 mg tablett morgen og 2 × 15 mg/6,14 mg tabletter kveld.Anbefales ikke ved terminal nyresykdom (ClCR <15 ml/minutt eller dialysekrevende) pga. manglende data. Se for øvrig Forsiktighetsregler. Barn og ungdom <18 år: Bruk er ikke relevant. Eldre ≥65 år: Ingen justering av startdosen nødvendig. Begrenset effekt- og sikkerhetsdata hos eldre >75 år.
Administrering: Tas 2 ganger daglig. Svelges med et glass vann innen 1 time etter avsluttet frokost og kveldsmat. Skal svelges hele.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Benmargshemming: Gir økt forekomst av benmargshemming, inkl. anemi, nøytropeni, leukopeni og trombocytopeni. Fullstendig blodcelletelling må foretas før behandlingsstart, og så ofte det er nødvendig for å overvåke toksisitet. Gjentas før hver behandlingssyklus, som et minimum. Behandling skal ikke startes ved absolutt nøytrofiltall <1,5 × 109/liter, trombocyttall <75 × 109/liter eller pågående grad 3 eller 4 ikke-hematologisk, klinisk relevant toksisitet fra tidligere behandling. Alvorlige infeksjoner er rapportert, de fleste i forbindelse med benmargshemming. Pasienten skal derfor overvåkes nøye, og nødvendige tiltak som antimikrobielle midler og granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) bør brukes hvis indisert. Gastrointestinal toksisitet: Gir økt forekomst av gastrointestinal toksisitet, inkl. kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med kvalme, oppkast, diaré og annen gastrointestinal toksisitet bør overvåkes nøye, og antiemetika, antidiarroika og andre tiltak som væske-/elektrolytterapi bør brukes hvis indisert. Dosejustering (utsettelse og/eller reduksjon) bør foretas ved behov. Nedsatt nyrefunksjon: Ikke anbefalt ved terminal nyresykdom. Forekomsten av alvorlige bivirkninger, kraftige bivirkninger og bivirkninger som medførte doseendring vanligvis økte med økende grad av nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon skal overvåkes nøye, og pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes hyppigere for hematologisk toksisitet. Proteinuri: Overvåkning av proteinuri med urinanalysestrimmel anbefales før oppstart og under behandling. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men fatigue, svimmelhet eller sykdomsfølelse kan oppstå.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Trifluridin er et substrat for nukleosidtransportørene CNT1, ENT1 og ENT2, og forsiktighet er påkrevd ved bruk av legemidler som interagerer med disse transportørene. Tipiracilhydroklorid er et OCT2- og MATE1-substrat, og dets konsentrasjon kan øke ved samtidig bruk av OCT2- eller MATE1-hemmere. Forsiktighet er påkrevd ved bruk av legemidler som er tymidinkinase-substrater, f.eks. zidovudin. Slike legemidler kan konkurrere med trifluridin, for aktivering via tymidinkinaser. Ved bruk av antivirale legemidler som er tymidinkinase-substrater bør mulig redusert effekt av det antivirale legemidlet følges opp, og det bør vurderes å bytte til et alternativt antiviralt legemiddel som ikke er tymidinkinase-substrat, f.eks. lamivudin, didanosin og abakavir. Ukjent om effekten av hormonelle antikonseptiva kan reduseres, se Graviditet, amming og fertilitet.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Trifluridin kan medføre fosterskader. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke kvinnens tilstand krever det. Kvinner må bruke svært sikker prevensjon for å unngå å bli gravide under og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling. Kvinner som bruker hormonelle antikonseptiva må bruke en barrieremetode som tilleggsprevensjon. Menn med kvinnelig partner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Dyrestudier har vist utskillelse i melk. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling.
Fertilitet: Ingen humandata. Dyrestudier indikerte ingen effekt på fertilitet.

 

Bivirkninger

Organklasse Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Vanlige Febril nøytropeni, lymfopeni
Mindre vanlige Erytropeni, granulocytopeni, leukocytose, monocytopeni, monocytose, pancytopeni
Gastrointestinale
Svært vanlige Diaré, kvalme, oppkast
Vanlige Abdominalsmerte, forstoppelse, munnlidelser, stomatitt
Mindre vanlige Abdominal distensjon, akutt pankreatitt, anal inflammasjon, ascites, brekning, bukkal polypp, dyspepsi, dårlig ånde, flatulens, gastritt, gastrointestinal blødning, gastroøsofageal reflukssykdom, gingival blødning, glossitt, hemoragisk enterokolitt, ileus, kolitt, periodontal sykdom, proktalgi, redusert ventrikkeltømming, refluksgastritt, subileus, sår i munnen, tannsykdom, øsofagitt
Generelle
Svært vanlige Fatigue
Vanlige Feber, malaise, mukositt, ødem
Mindre vanlige Følelse av kroppstemperaturendringer, generell fysisk helseforverring, smerte, ubehag, xerose
Hjerte
Mindre vanlige Angina pectoris, arytmi, palpitasjoner
Hud
Vanlige Alopesi, kløe, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud, utslett
Mindre vanlige Akne, blemmer, erytem, fotosensitivitetsreaksjon, hudeksfoliasjon, hyperhidrose, neglesykdom, urticaria
Infeksiøse
Vanlige Nedre luftveisinfeksjon
Mindre vanlige Bakteriell infeksjon, candidiasis, galleveisinfeksjon, gingivitt, herpes zoster, infeksiøs enteritt, infeksjon, influensa, konjunktivitt, lungeinfeksjon, nøytropen sepsis, septisk sjokk (inkl. fatale tilfeller), tinea pedis, urinveisinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon
Kar
Mindre vanlige Embolus, flushing, hypertensjon, hypotensjon
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanlige Menstruasjonsforstyrrelse
Lever/galle
Vanlige Hyperbilirubinemi
Mindre vanlige Biliær dilatasjon, hepatotoksisitet
Luftveier
Vanlige Dyspné
Mindre vanlige Dysfoni, epistakse, hoste, lungeembolisme, orofaryngeal smerte, pleuraeffusjon, rhinoré
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanlige Artralgi, hevelse i ledd, muskel-skjelettsmerter, muskelkramper, muskelsvakhet, myalgi, skjelettsmerter, smerte i ekstremitet
Nevrologiske
Vanlige Dysgeusi, perifer nevropati
Mindre vanlige Dysestesi, hodepine, hyperestesi, hypoestesi, letargi, nevrotoksisitet, parestesi, svie, svimmelhet, synkope
Nyre/urinveier
Vanlige Proteinuri
Mindre vanlige Hematuri, ikke-infeksiøs cystitt, leukocyturi, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt
Psykiske
Mindre vanlige Angst, insomni
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige Redusert appetitt
Vanlige Hypoalbuminemi
Mindre vanlige Dehydrering, hyperglykemi, hyperkalemi, hypernatremi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hyponatremi, urinsyregikt
Svulster/cyster
Mindre vanlige Kreftsmerter
Undersøkelser
Vanlige Redusert vekt, økt alkalisk fosfatase i blod, økte leverenzymer
Mindre vanlige Forlenget APTT, forlenget QT-tid, redusert hematokrit, redusert totalprotein, økt CRP, økt INR, økt karbamid i blod, økt kreatinin i blod, økt laktatdehydrogenase i blod
Øre
Mindre vanlige Vertigo, øreubehag
Øye
Mindre vanlige Diplopi, katarakt, redusert synsskarphet, tåkesyn, tørre øyne
Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Gastrointestinale Diaré, kvalme, oppkast
Generelle Fatigue
Stoffskifte/ernæring Redusert appetitt
Vanlige
Blod/lymfe Febril nøytropeni, lymfopeni
Gastrointestinale Abdominalsmerte, forstoppelse, munnlidelser, stomatitt
Generelle Feber, malaise, mukositt, ødem
Hud Alopesi, kløe, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud, utslett
Infeksiøse Nedre luftveisinfeksjon
Lever/galle Hyperbilirubinemi
Luftveier Dyspné
Nevrologiske Dysgeusi, perifer nevropati
Nyre/urinveier Proteinuri
Stoffskifte/ernæring Hypoalbuminemi
Undersøkelser Redusert vekt, økt alkalisk fosfatase i blod, økte leverenzymer
Mindre vanlige
Blod/lymfe Erytropeni, granulocytopeni, leukocytose, monocytopeni, monocytose, pancytopeni
Gastrointestinale Abdominal distensjon, akutt pankreatitt, anal inflammasjon, ascites, brekning, bukkal polypp, dyspepsi, dårlig ånde, flatulens, gastritt, gastrointestinal blødning, gastroøsofageal reflukssykdom, gingival blødning, glossitt, hemoragisk enterokolitt, ileus, kolitt, periodontal sykdom, proktalgi, redusert ventrikkeltømming, refluksgastritt, subileus, sår i munnen, tannsykdom, øsofagitt
Generelle Følelse av kroppstemperaturendringer, generell fysisk helseforverring, smerte, ubehag, xerose
Hjerte Angina pectoris, arytmi, palpitasjoner
Hud Akne, blemmer, erytem, fotosensitivitetsreaksjon, hudeksfoliasjon, hyperhidrose, neglesykdom, urticaria
Infeksiøse Bakteriell infeksjon, candidiasis, galleveisinfeksjon, gingivitt, herpes zoster, infeksiøs enteritt, infeksjon, influensa, konjunktivitt, lungeinfeksjon, nøytropen sepsis, septisk sjokk (inkl. fatale tilfeller), tinea pedis, urinveisinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon
Kar Embolus, flushing, hypertensjon, hypotensjon
Kjønnsorganer/bryst Menstruasjonsforstyrrelse
Lever/galle Biliær dilatasjon, hepatotoksisitet
Luftveier Dysfoni, epistakse, hoste, lungeembolisme, orofaryngeal smerte, pleuraeffusjon, rhinoré
Muskel-skjelettsystemet Artralgi, hevelse i ledd, muskel-skjelettsmerter, muskelkramper, muskelsvakhet, myalgi, skjelettsmerter, smerte i ekstremitet
Nevrologiske Dysestesi, hodepine, hyperestesi, hypoestesi, letargi, nevrotoksisitet, parestesi, svie, svimmelhet, synkope
Nyre/urinveier Hematuri, ikke-infeksiøs cystitt, leukocyturi, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt
Psykiske Angst, insomni
Stoffskifte/ernæring Dehydrering, hyperglykemi, hyperkalemi, hypernatremi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hyponatremi, urinsyregikt
Svulster/cyster Kreftsmerter
Undersøkelser Forlenget APTT, forlenget QT-tid, redusert hematokrit, redusert totalprotein, økt CRP, økt INR, økt karbamid i blod, økt kreatinin i blod, økt laktatdehydrogenase i blod
Øre Vertigo, øreubehag
Øye Diplopi, katarakt, redusert synsskarphet, tåkesyn, tørre øyne

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Høyeste dose gitt i kliniske studier er 180 mg/m2/døgn.
Symptomer: Primær forventet komplikasjon er benmargshemming.
Behandling: Symptomatisk.

Egenskaper

Klassifisering: Trifluridin er en antineoplastisk tymidinbasert nukleosidanalog, og tipiracilhydroklorid en tymidinfosforylase (TPase)-hemmer.
Virkningsmekanisme: Etter opptak i kreftceller blir trifluridin fosforylert av tymidinkinase, metabolisert til et DNA-substrat og inkorporert i DNA, hvor det forhindrer celleproliferasjon. Da trifluridin nedbrytes raskt av TPase etter oral administrering, er TPase-hemmeren tipiracilhydroklorid tilsatt.
Absorpsjon: ≥57% og ≥27% av hhv. trifluridin og tipiracilhydroklorid. Tmax hhv. ca. 2 og 3 timer. Tipiracilhydroklorid øker gjennomsnittlig AUC og Cmax for trifluridin hhv. 37 og 22 ganger. Matinntak reduserer trifluridins og tipiracilhydroklorids Cmax med ca. 40%.
Proteinbinding: Trifluridin >96%, hovedsakelig til humant serumalbumin, tipiracilhydroklorid <8%.
Fordeling: Vd hhv. 21 og 333 liter for trifluridin og tipiracilhydroklorid.
Halveringstid: Etter gjentatt dosering var gjennomsnittlig t1/2 for trifluridin på dag 1 og 12 av syklus 1 hhv. 1,4 og 2,1 timer, og for tipiracilhydroklorid hhv. 2,1 og 2,4 timer. Clearance etter enkeltdose hhv. 175 og 1817 ml/minutt.
Metabolisme: Trifluridin hovedsakelig via TPase til inaktiv metabolitt.
Utskillelse: Trifluridin hovedsakelig i urin, <3% i feces og <3% i pust, tipiracilhydroklorid 27% i urin og 50% i feces.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Lonsurf, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
15 mg/6,14 mg 20 stk. (blister)
057979
H-resept
-
6806,10 C
60 stk. (blister)
158698
H-resept
-
20345,70 C
20 mg/8,19 mg 20 stk. (blister)
516182
H-resept
-
9062,70 C
60 stk. (blister)
389330
H-resept
-
27115,50 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 25.01.2021
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

14.12.2020