Levopidon

dne pharma


Substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet.

N07B C05 (Levometadon)



MIKSTUR, oppløsning i endosebeholder 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg og 75 mg: Hver flaske inneh.: Levometadonhydroklorid 5 mg, resp. 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg og 75 mg, metylparahydroksybenzoat (E 218), betainhydroklorid, glyserol og renset vann.


Indikasjoner

Substitusjonsbehandling hos voksne ved opioidavhengighet, i sammenheng med medisinsk, psykologisk og sosial behandling.

Dosering

Levometadon er ca. dobbelt så potent som racemisk metadon, og de kan erstatte hverandre i et 2:1-forhold.
Voksne: Doseres individuelt og tilpasses den enkelte pasient. Vanlig innledende dose er 5-15 mg, vanligvis 1 gang daglig. Ved høy opioidtoleranse er innledende dose 10-20 mg. Økes i trinn på 5 mg av gangen over 3 uker, vanligvis til 35 eller 40 mg. Etter en stabiliseringsperiode på 4 uker justeres dosen til pasienten ikke har rustrang og er uten kliniske tegn på psykomotorisk påvirkning eller abstinenssymptomer. Vanlig dose er 30-60 mg levometadon/døgn, men enkelte kan trenge høyere doser. Doser >50-60 mg kan benyttes unntaksvis når bevist nødvendig, og etter pålitelig utelukking av samtidig bruk av andre narkotiske stoffer. Ved tidligere kombinasjonsbehandling med agonist/antagonist (f.eks. buprenorfin), bør dosen reduseres gradvis mens levometadon introduseres. Dersom behandlingen seponeres og overgang til sublingval buprenorfin er planlagt (spesielt ved kombinasjon med nalokson), bør levometadondosen først reduseres til 15 mg/dag for å unngå abstinenssymptomer indusert av buprenorfin/nalokson. Behovet for levometadon kan øke pga. interaksjoner og/eller enzymatisk induksjon forårsaket av andre legemidler. Følgelig må selv pasienter med tilpasset, stabil behandling overvåkes for abstinenssymptomer, og dosen justeres ytterligere ved behov.
Reduksjon av innledende dose: Lavere innledende dose må gis ved hypotyreoidisme, myksødem (økt risiko for respirasjonsdepresjon og langvarig CNS-depresjon), astma eller redusert lungevolum (redusert respirasjonsfrekvens og økt luftveismotstand), urethrastriktur eller prostatahypertrofi (urinretensjon). Se også Spesielle pasientgrupper.
Seponering: Avslutning av behandling bør skje ved gradvis dosereduksjon. Dosen kan reduseres relativt raskt i begynnelsen, men må være langsom i sluttfasen (fra 20 mg daglig og nedover).
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Lavere innledende dose ved nedsatt leverfunksjon/levercirrhose, da metabolismen kan være forsinket og førstepassasjeeffekten redusert, hvilket kan gi høyere plasmanivåer. Klinisk respons bør brukes som veiledning for videre dosering. Nedsatt nyrefunksjon: Lavere innledende dose ved nedsatt nyrefunksjon (økt risiko for kramper). Doseintervallet bør forlenges til minst 32 timer ved GFR 10-50 ml/minutt, og til minst 36 timer ved GFR <10 ml/minutt. Barn og ungdom <18 år: Kontraindisert. Eldre: Redusert dose anbefales. Økt risiko for hypotensjon og synkope.
Administrering: Kun til oral administrering, skal ikke injiseres. Misbruk med i.v. administrering kan gi alvorlige bivirkninger slik som sepsis, flebitt eller lungeemboli.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Respirasjonsdepresjon. Obstruktiv lungesykdom. Gitt samtidig med MAO-hemmere eller gitt innen 2 uker etter avsluttet behandling med MAO-hemmere. Under behandling skal opioidantagonister eller andre agonister/antagonister (f.eks. pentazosin og buprenorfin) ikke gis, unntatt ved overdosebehandling. Pasienter med avhengighet til ikke-opioide legemidler. Barn og ungdom <18 år.

Forsiktighetsregler

Pasienten må informeres om overdoserisikoen, tatt i betraktning at levometadon er ca. dobbelt så potent som racemisk metadon. Forsiktighetsregler som for opioider generelt. QT-forlengelse: Bør gis med forsiktighet ved risiko for QT-forlengelse, f.eks. ved QT-forlengelse i anamnesen, fremskreden hjertesykdom, samtidig behandling med legemidler som kan gi QT-forlengelse, samtidig behandling med CYP3A4-hemmere og elektrolyttanomalier (hypokalemi, hypomagnesemi). EKG-overvåkning bør vurderes ved risikofaktorer for QT-forlengelse, spesielt hos kvinner. Respirasjon: Akutt astmatisk anfall, kronisk obstruktiv lungesykdom eller cor pulmonale, nedsatt respirasjonsreserve, hypoksi eller hyperkapni er relative kontraindikasjoner. Interaksjoner: Samtidig administrering av andre opiater, alkohol, kannabinoider, barbiturater, benzodiazepiner og andre sterke, sedative og psykoaktive legemidler kan forsterke effektene og bivirkningene av levometadon, og bør unngås. Samtidig bruk av sedativer, som benzodiazepiner eller lignende, kan medføre sedasjon, respirasjonsdepresjon, koma og dødsfall, og bør benyttes i lavest effektiv dose og kortest mulig behandlingstid kun der andre behandlingsalternativer ikke er mulig. Pasienter skal overvåkes nøye for tegn og symptomer på respirasjonsdepresjon og sedasjon. Samtidig behandling med opioidantagonister eller med partiell opioidagonist/-antagonist bør unngås (med unntak av behandling av overdose), da det kan føre til abstinenssymptomer hos fysisk avhengige pasienter. Se for øvrig Interaksjoner. Nedsatt lever- og nyrefunksjon: Skal brukes med forsiktighet, se Dosering. Binyrebarksvikt: Opioider kan gi reversibel binyrebarksvikt som krever overvåkning og substitusjonsbehandling med glukokortikoider. Symptomer kan inkludere kvalme, oppkast, tap av appetitt, utmattelse, svakhet, svimmelhet eller lavt blodtrykk. Kjønnshormoner og prolaktin: Langtidsbruk av opioider kan forbindes med reduserte nivåer av kjønnshormoner og økt nivå av prolaktin. Symptomer inkluderer redusert libido, impotens eller amenoré. Hypoglykemi: Sett ved overdose eller doseøkning. Regelmessig kontroll av blodsukker anbefales. Dosejustering: Redusert innledende dose ved en rekke tilstander, se Dosering. Annet: Stor forsiktighet skal utvises ved mulige hodeskader eller tilstander med økt intrakranielt trykk. Bør ikke brukes ved intestinal pseudoobstruksjon, akutt magesykdom og inflammatorisk tarmsykdom. Ved nyresten og gallesten kan det være nødvendig med profylaktisk administrering av atropin eller andre spasmolytika. Økt risiko for hypotensjon og synkope ved kardiovaskulær sykdom. Hjelpestoffer: Metylparahydroksybenzoat kan gi allergiske reaksjoner (muligens forsinket). Bilkjøring og bruk av maskiner: Påvirker psykomotoriske funksjoner inntil stabilisering på egnet nivå. Bilkjøring og bruk av maskiner skal derfor ikke skje før pasienten har vært stabil og uten tegn til rusmiddelbruk i 6 måneder. Se for øvrig til nasjonale retningslinjer for LAR-behandling.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Farmakokinetiske: P-gp-hemmere (f.eks. kinidin, verapamil, ciklosporin) kan øke konsentrasjonen av levometadon (P-gp-substrat). Levometadons farmakodynamiske effekt kan også forsterkes pga. økt passasje over blod-hjerne-barrieren. CYP3A4-induktorer (barbiturater, karbamazepin, fenytoin, nevirapin, rifampicin, efavirenz, amprenavir, spironolakton, deksametason, johannesurt (prikkperikum)) kan fremme levermetabolismen av levometadon (CYP3A4-substrat), og doseøkning kan være nødvendig. CYP3A4-hemmere (f.eks. kannabinoider, klaritromycin, delavirdin, erytromycin, flukonazol, grapefruktjuice, itrakonazol, ketokonazol, fluvoksamin, nefazodon og telitromycin) kan øke konsentrasjonen av levometadon. Fluoksetin øker konsentrasjonen av levometadon gjennom CYP2D6-hemming. Urinsurgjørende stoffer (som ammoniumklorid og askorbinsyre) kan øke renal levometadonclearance. Visse proteasehemmere (amprenavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir og ritonavir/sakinavir) kan redusere serumnivået av levometadon. For ritonavir gitt alene er det vist en dobling av AUC for levometadon. Plasmanivåene av zidovudin øker ved levometadonbruk etter både oral og i.v. administrering av zidovudin, og reduksjon av zidovudindosen kan være nødvendig. Levometadon forsinker absorpsjonen og øker first pass-metabolismen av stavudin og didanosin, noe som gir redusert biotilgjengelighet. Abakavir 600 mg 2 ganger daglig sammen med levometadon gir 35% reduksjon i Cmax for abakavir, 1 time forsinket Tmax, men uforandret AUC. Kinetikkendringene for abakavir vurderes ikke som klinisk relevante. Abakavir øker gjennomsnittlig systemisk levometadonclearance med 22%. Pasienter som behandles med levometadon og abakavir må følges mht. abstinenssymptomer som tyder på underdosering, og retitrering av levometadon kan være nødvendig. Levometadon hemmer CYP2D6, og kan fordoble serumnivåene av desipramin (CYP2D6-substrat). CYP2D6-hemming kan gi økt konsentrasjon av samtidig administrerte CYP2D6-substrater. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, TCA (klomipramin, nortriptylin og desipramin), fentiazin-nevroleptika (f.eks. perfenazin og tioridazin), risperidon, atomoksetin, visse type Ic-antiarytmika (f.eks. propafenon og flekainid) og metoprolol. Tamoksifen er et prodrug som aktiveres via CYP2D6, og CYP2D6-hemming kan gi redusert plasmakonsentrasjon av den aktive metabolitten endoksifen. Opioidantagonister: Nalokson og naltrekson motvirker effektene av levometadon og gir abstinens. Sedative midler som benzodiazepiner eller lignende: Samtidig bruk kan gi økt respirasjonsdepresjon, hypotensjon, sterk sedasjon, koma eller dødsfall pga. additiv CNS-hemmende effekt, og dosereduksjon av det ene eller begge legemidlene kan være nødvendig. Peristaltikkhemming: Samtidig bruk av peristaltikkhemmende legemidler (loperamid og difenoksylat) eller antikolinergika, kan gi kraftig forstoppelse og økt CNS-hemmende effekt. QT-forlengelse: Bør ikke kombineres med legemidler som gir QT-forlengelse, slik som antiarytmika (sotalol, amiodaron, flekainid), antipsykotika (tioridazin, haloperidol, sertindol, fentiaziner), antidepressiver (paroksetin, sertralin) eller antibiotika (erytromycin, klaritromycin). MAO-hemmere: Samtidig administrering kan gi kraftigere CNS-hemming, alvorlig hypotoni og/eller apné. Levometadon skal ikke kombineres med MAO-hemmere eller brukes innen 2 uker etter slik behandling. Serotonerge legemidler: Serotonergt syndrom kan oppstå ved samtidig bruk av petidin, MAO-hemmere og serotonerge legemidler som SSRI, SNRI og TCA. Symptomene kan være endret mentalstatus, overaktivitet i det autonome nervesystemet, nevromuskulær overaktivitet og/eller gastrointestinale symptomer. Prøveresultater: Opioidanalgetika forsinker gastrisk tømming og kan gi invalide prøveresultater. Tilførsel av teknetium Tc 99m-disofenin til tynntarmen kan hindres, og plasmaamylase- og plasmalipaseaktiviteten kan økes som følge av sphincter oddi-konstriksjon, og dermed økt trykk på galleveiene. Dette gir forsinket visualisering og ligner derfor gallegangsobstruksjon. Diagnostisk bestemmelse av nevnte enzymer kan derfor være usikker i opptil 24 timer etter bruk av opioidanalgetika. Trykket i cerebrospinalvæsken kan øke. Effekten er sekundær til respirasjonsdepresjonsindusert CO2-retensjon.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Passerer placenta. Begrensede data viser ingen forhøyet risiko for medfødte misdannelser. Abstinenssymptomer og respiratorisk depresjon kan forekomme hos nyfødte. QT-forlengelse kan ikke utelukkes, og et 12-avlednings-EKG bør tas ved bradykardi, takykardi eller uregelmessig hjerterytme hos den nyfødte. Data fra dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Detoksifisering anbefales generelt ikke, spesielt ikke etter 20. svangerskapsuke. Hvis mulig bør dosen reduseres like før og under fødsel pga. risiko for neonatal respiratorisk depresjon.
Amming: Utskilles i morsmelk i små mengder, og gjennomsnittlig melk/plasmaforhold er 0,8. Råd fra klinisk spesialist må vurderes inkl. om kvinnen står på stabil vedlikeholdsdose og mulig bruk av ulovlige substanser. Vurderes amming, skal dosen være så lav som mulig. Kvinnen skal rådgis om å overvåke spedbarnet for sedasjon og pusteproblemer, og søke hjelp umiddelbart dersom dette inntreffer. Selv om mengden utskilt i morsmelk ikke er tilstrekkelig til å fullstendig undertrykke abstinenssymptomer hos barnet, kan det dempe alvorlighetsgraden av neonatalt abstinenssyndrom. Avbrytes ammingen bør det gjøres gradvis da brå avvenning kan gi økte abstinenssymptomer.
Fertilitet: Ingen data.

 

Bivirkninger

Vanligst er kvalme og oppkast (ca. 20%). Alvorligst er respirasjonsdepresjon, som kan opptre i løpet av stabiliseringsfasen. Respirasjonsstopp, sjokk og hjertestopp har forekommet. Gradvis, progressivt bortfall av bivirkninger over en periode på flere uker ved langvarig bruk. Behandlingen har vist seg å være ikke-sederende. Forstoppelse og svetting vedvarer imidlertid ofte. Ved langvarig bruk oppstår avhengighet av morfintypen. Abstinenssymptomene er lignende de en ser for morfin eller heroin, men mindre intense og mer langvarige.

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Ukjent frekvensReversibel trombocytopeni hos pasienter med kronisk hepatitt
Gastrointestinale
Svært vanligeKvalme, oppkast
VanligeForstoppelse
Mindre vanligeGlossitt, munntørrhet
Generelle
VanligeTretthet
Mindre vanligeAsteni, ødem, ødem i underekstremiteter
Hjerte
SjeldneBradykardi, forlenget QT-tid og torsades de pointes (særlig ved høye doser), palpitasjoner
Hud
VanligeForbigående utslett, hyperhidrose
Mindre vanligeKløe, urticaria, annet utslett
Svært sjeldneBlødende urticaria
Kar
Mindre vanligeAnsiktsrødme, hypotensjon
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanligeAmenoré, redusert potens
Lever/galle
Mindre vanligeGalleveisdyskinesi
Luftveier
Mindre vanligeLungeødem, respirasjonsdepresjon
Nevrologiske
VanligeSedasjon
Mindre vanligeHodepine, synkope
Nyre/urinveier
Mindre vanligeAntidiuretisk effekt, urinretensjon
Psykiske
VanligeEufori, hallusinasjon
Mindre vanligeAgitasjon, desorientering, dysfori, insomni, redusert libido
Stoffskifte/ernæring
VanligeVæskeretensjon
Mindre vanligeAnoreksi
Ukjent frekvensHypoglykemi, hypokalemi, hypomagnesemi
Undersøkelser
VanligeØkt vekt
Øye
VanligeMiose, tåkesyn

Vanligst er kvalme og oppkast (ca. 20%). Alvorligst er respirasjonsdepresjon, som kan opptre i løpet av stabiliseringsfasen. Respirasjonsstopp, sjokk og hjertestopp har forekommet. Gradvis, progressivt bortfall av bivirkninger over en periode på flere uker ved langvarig bruk. Behandlingen har vist seg å være ikke-sederende. Forstoppelse og svetting vedvarer imidlertid ofte. Ved langvarig bruk oppstår avhengighet av morfintypen. Abstinenssymptomene er lignende de en ser for morfin eller heroin, men mindre intense og mer langvarige.

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleKvalme, oppkast
Vanlige
GastrointestinaleForstoppelse
GenerelleTretthet
HudForbigående utslett, hyperhidrose
NevrologiskeSedasjon
PsykiskeEufori, hallusinasjon
Stoffskifte/ernæringVæskeretensjon
UndersøkelserØkt vekt
ØyeMiose, tåkesyn
Mindre vanlige
GastrointestinaleGlossitt, munntørrhet
GenerelleAsteni, ødem, ødem i underekstremiteter
HudKløe, urticaria, annet utslett
KarAnsiktsrødme, hypotensjon
Kjønnsorganer/brystAmenoré, redusert potens
Lever/galleGalleveisdyskinesi
LuftveierLungeødem, respirasjonsdepresjon
NevrologiskeHodepine, synkope
Nyre/urinveierAntidiuretisk effekt, urinretensjon
PsykiskeAgitasjon, desorientering, dysfori, insomni, redusert libido
Stoffskifte/ernæringAnoreksi
Sjeldne
HjerteBradykardi, forlenget QT-tid og torsades de pointes (særlig ved høye doser), palpitasjoner
Svært sjeldne
HudBlødende urticaria
Ukjent frekvens
Blod/lymfeReversibel trombocytopeni hos pasienter med kronisk hepatitt
Stoffskifte/ernæringHypoglykemi, hypokalemi, hypomagnesemi

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Kraftig effekt er karakterisert ved forstyrrelser som opphisselse, nedsatt konsentrasjonsevne, søvnighet og svimmelhet i stående stilling. Hypoglykemi er rapportert. Videre er overdose karakterisert av respirasjonssvikt, ekstrem søvnighet progredierende til stupor eller koma, maks. konstriksjon av pupiller, slapp muskulatur, kald og klam hud og enkelte ganger bradykardi og hypotensjon. I alvorlige tilfeller kan pustestans, sirkulasjonssvikt, hjertestans og død oppstå.
Behandling: Åpne luftveier med assistert eller kontrollert ventilasjon må være sikret. Spesifikke opioidantagonister (f.eks. nalokson) kan brukes. Dosen varierer, og spesielt må det tas i betraktning at levometadon kan ha langvarig respirasjonsnedsettende virkning (opptil 75 timer), mens opioidantagonister har virkningstid på 1-3 timer. Mageskylling ved peroral forgiftning. Ikke dialyserbar.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: R-enantiomeren til metadon. Syntetisk opioid, basisk difenylmetan-derivat strukturelt avledet fra morfin. Levometadon gir morfinlignende effekt som undertrykker abstinenssymptomer hos opiat-/opioidavhengige individer. Kronisk bruk av peroral levometadon kan føre til toleranse, som blokkerer effekten av parenteralt administrerte opiater. Ved siden av de typiske opioide effektene som sedasjon, eufori og miose, har levometadon andre farmakologiske effekter slik som bradykardi, økt blodtrykk, bronkokonstriksjon og antidiuretisk effekt. Langtidsbruk gir avhengighet, tilsv. heroin og morfin.
Absorpsjon: Hurtig. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet ca. 82%. Effekten inntrer etter 1-2 timer, og varer i 6-8 timer ved én enkelt administrering. Ved repeterte doser forlenges virkningstiden opptil 22-48 timer pga. farmakokinetisk likevekt, og inntak én gang daglig er derfor tilstrekkelig. Induserer langtidsvirkende respirasjonsdepresjon som når sitt maks. etter 4 timer og kan vare i inntil 75 timer.
Proteinbinding: Ca. 85% til serumproteiner, hovedsakelig αl-syreglykoprotein og albumin.
Fordeling: Vd 3-4 liter/kg. Sterkt lipofil, og akkumuleres i stor grad i perifert vev, fett, muskler og hud.
Halveringstid: 14-55 timer, med stor individuell variasjon. Øker med økt behandlingslengde, hos eldre og ved kronisk leversykdom. Steady state nås innen 4-5 dager ved daglig dose 30 mg. Ingen risiko for akkumulering ved anuri, da eliminering skjer via feces.
Metabolisme: 32 metabolitter identifisert. 2 farmakologisk aktive metabolitter står for kun 2% av administrert dose. Levometadon og metabolitter akkumuleres hovedsakelig i lunger, lever, nyrer, milt og muskler.
Utskillelse: Via nyrer og galle. Elimineres primært via nyrene (sterkt pH-avhengig) ved høye doser. Ved doser >160 mg vil ca. 60% utskilles som uforandret metadon. 10-45% gjenfinnes i gallen.

Oppbevaring og holdbarhet

Skal ikke fryses.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Levopidon, MIKSTUR, oppløsning i endosebeholder:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
5 mg10 ml
388670
-
-
146,50A
10 mg20 ml
160875
-
-
146,50A
15 mg15 ml
440243
-
-
146,50A
20 mg20 ml
153801
-
-
146,50A
25 mg25 ml
385742
-
-
146,50A
30 mg30 ml
148936
-
-
146,50A
35 mg7 × 14 ml
464107
-
-
665,40A
40 mg7 × 16 ml
190340
-
-
665,40A
45 mg7 × 18 ml
132279
-
-
665,40A
50 mg7 × 20 ml
539550
-
-
665,40A
55 mg7 × 22 ml
176597
-
-
665,40A
60 mg7 × 24 ml
120594
-
-
665,40A
65 mg7 × 26 ml
582949
-
-
665,40A
70 mg7 × 28 ml
388862
-
-
665,40A
75 mg7 × 30 ml
129610
-
-
665,40A

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 24.08.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

14.05.2020