Kymriah

Novartis


Genmodifiserte T-celler for CAR-T-behandling.

L01X X71 (Tisagenlekleucel)



INFUSJONSVÆSKE, dispersjon: 1 eller flere infusjonsposer inneh.: 1,2 × 106 til 6 × 108 kimær anti-CD19 antigenreseptor (CAR)-positive levedyktige T-celler (tisagenlekleucel), glukose, natriumklorid, human albuminoppløsning, dekstran 40, dimetylsulfoksid (DMSO), natriumglukonat, natriumacetat, kaliumklorid, magnesiumklorid, natrium‑N‑acetyltryptofanat, natriumkaprylat, aluminium, vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Akutt lymfoblastisk B-celleleukemi (B-ALL) som er refraktær, i residiv etter transplantasjon eller med ≥2 tilbakefall hos pediatriske og unge voksne pasienter opptil og inkl. 25 år. Residivert eller refraktært storcellet B-cellelymfom (DLBCL) etter ≥2 systemiske behandlinger hos voksne.

Dosering

Mht. sporbarhet skal preparatnavn, batchnr. og pasientnavn arkiveres i 30 år. Skal gis på et kvalifisert behandlingssted. Behandlingen skal startes og overvåkes av helsepersonell med erfaring i behandling av hematologiske maligniteter, og som er opplært i administrering og håndtering av pasienter behandlet med preparatet. Før infusjon skal akuttutstyr og tocilizumab være tilgjengelig for hver pasient i tilfelle cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) oppstår. Behandlingsstedet må innen 8 timer ha tilgang til ytterligere tocilizumabdoser. Kun til autolog bruk.
Dosering: Barn og unge voksne med B-ALL: ≤50 kg: 0,2-5 × 106 CAR-positive T-celler/kg kroppsvekt. >50 kg: 0,1-2,5 × 108 CAR-positive T-celler. Voksne med DLBCL: 0,6-6 × 108 CAR-positive T-celler.
Forberedende behandling: Lymfodepleterende kjemoterapi anbefales før behandling, med mindre hvite blodceller (WBC) er ≤1000 celler/µl innen 1 uke før infusjon. Anbefales administrert 2-14 dager etter fullført forberedende behandling. Hvis tiden mellom lymfodeplesjon og administrering overstiger 4 uker og WBC >1000 celler/µl, anbefales ny runde lymfodeplesjon. B-ALL: Fludarabin 30 mg/m2 i.v. daglig i 4 dager og syklofosfamid 500 mg/m2 i.v. daglig i 2 dager (start ved 1. dose fludarabin). Ved tidligere grad 4 cystitt med blødning eller kjemorefraktær tilstand med syklofosfamid, gis cytarabin 500 mg/m2 i.v. daglig i 2 dager og etoposid 150 mg/m2 i.v. daglig i 3 dager (start ved 1. dose cytarabin). DLBCL: Fludarabin 25 mg/m2 i.v. daglig i 3 dager og syklofosfamid 250 mg/m2 i.v. daglig i 3 dager (start ved 1. dose fludarabin). Ved tidligere grad 4 cystitt med blødning eller kjemorefraktær tilstand med syklofosfamid gis bendamustin 90 mg/m2 i.v. daglig i 2 dager.
Premedisinering: Paracetamol og difenhydramin, eller annet H1-antihistamin, anbefales innen 30-60 minutter før administrering. Kortikosteroider bør unngås.
Overvåkning etter administrering: Pasienten overvåkes daglig i 10 dager for tegn på CRS, nevrologiske bivirkninger og andre toksisiteter, ev. med sykehusinnleggelse. Deretter i ytterligere 10 dager, etter legens vurdering. Pasienten skal være nær (innen 2 timers reiseavstand) kvalifisert behandlingssted i minst 4 uker etter infusjon.
Håndtering av cytokinfrigjøringssyndrom (CRS): Håndteres kun basert på klinisk presentasjon og iht. håndteringsalgoritmen, se tabell. Kortikosteroider kan brukes ved livstruende tilfeller. TNF-antagonister anbefales ikke.

Alvorlighetsgrad

 

Anbefalinger for håndtering

Prodromalsyndrom:

Lavgradig feber, fatigue, anoreksi

 

Observer personlig, utelukk infeksjon, antibiotika ved nøytropeni, støttende behandling.

CRS som krever mild intervensjon - én/flere av følgende:

-

Høy feber

 

Antipyretika, oksygen, i.v. væske og/eller lavdose vasopressorer etter behov.

-

Hypoksi

 

-

Mild hypotensjon

 

CRS som krever moderat til høy intervensjon - én/flere av følgende:

-

Hemodynamisk instabilitet til tross for i.v. væske og vasopressorstøtte.

 

- Høydose eller flere ulike vasopressorer, oksygen, mekanisk ventilasjon og/eller andre støttende tiltak etter behov.
- Tocilizumab: Kroppsvekt <30 kg: 12 mg/kg i.v. over 1 time. Kroppsvekt >30 kg: 8 mg/kg i.v. over 1 time (maks. dose 800 mg). Ved fravær av klinisk bedring gis ny dose ved behov etter minst 8 timer. Ved manglende respons på 2. dose, vurder en 3. dose eller fortsett med alternative behandlingstiltak. Begrens til maks. 4 doser tocilizumab totalt.
-Ved fravær av bedring innen 12-18 timer etter 1. dose tocilizumab, eller forverring på noe tidspunkt, gi 2 mg/kg metylprednisolon som startdose og deretter 2 mg/kg/dag inntil vasopressorer og høyflow-oksygen ikke lenger trengs, trapp deretter ned.

-

Tiltakende pustevansker, herunder lungeinfiltrater, økende oksygenbehov inkl. høyflow-oksygen og/eller behov for mekanisk ventilasjon.

 

-

Rask klinisk forverring.

 

 

 

 

 

Spesielle pasientgrupper: Barn og ungdom: B-ALL: Ingen data for barn <3 år. DLBCL: Ingen data. Eldre: B-ALL: Sikkerhet og effekt ukjent. DLBCL: Ingen dosejustering for eldre >65 år. Serumpositiv hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) eller humant immunsviktvirus (hiv): Pasientens celler vil ikke aksepteres for produksjon. Screening skal gjøres før cellehøsting.
Tilberedning/Håndtering: Tines rett i forkant av administrering. Se pakningsvedlegg. Skal ikke blandes med andre legemidler. Inneholder genetisk modifiserte humane blodceller. Ta forholdsregler for å unngå potensiell overføring av smittsomme sykdommer og følg relevante biosikkerhetsretningslinjer ved avfallshåndtering. Blandbarhet: Skal ikke blandes med andre legemidler.
Administrering: 10-20 ml/minutt gis som i.v. infusjon via lateksfri i.v. slange uten leukocyttfilter ved gravitasjonsflow. Etter fullført infusjon skylles infusjonsposen med 10-30 ml natriumklorid 9 mg/ml injeksjonsvæske ved back priming, som gis til pasienten. Ved volum <20 ml, kan en i.v. bolusinjeksjon benyttes som alternativ administreringsmetode.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Kontraindikasjoner for lymfodepleterende behandling skal tas i betraktning.

Forsiktighetsregler

Behandlingsutsettelse: Utsett behandlingen ved pågående alvorlige bivirkninger fra tidligere kjemoterapi (særlig lunge-/hjertebivirkninger eller hypotensjon), aktiv ukontrollert infeksjon, aktiv transplantat-mot-vert-sykdom (GVHD), eller betydelig klinisk forverring av leukemibyrde eller hurtig lymfomprogresjon etter lymfodepleterende kjemoterapi. Donasjon: Blod, organer, vev eller celler skal ikke doneres fra behandlede pasienter. Aktiv leukemi/lymfom i CNS: Begrenset erfaring. Nytte-/risikoforhold ikke fastslått. CRS: Ofte sett etter infusjon, inkl. fatale eller livstruende tilfeller. Oppstår oftest 1-10 dager (median 3 dager) etter infusjon. Median tid til opphør er 8 dager. Symptomer inkl. høy feber, skjelving, muskelsmerter, leddsmerter, kvalme, oppkast, diaré, svetting, utslett, anoreksi, fatigue, hodepine, hypotensjon, dyspné, takypné og hypoksi. Nedsatt organfunksjon, inkl. hjertesvikt og ‑arytmi, nyresvikt og leverskader med ledsagende forhøyet ASAT, ALAT eller totalbilirubin kan også sees. Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) med lave fibrinogenverdier, kapillært lekkasjesyndrom, makrofagaktiveringssyndrom (MAS) og hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLS) kan forekomme. Pasienten overvåkes nøye for symptomer. Risikofaktor hos barn og ungdom med B-ALL er høy tumorbyrde før infusjon, ukontrollert/akselererende tumorbyrde etter lymfodepleterende kjemoterapi, aktiv infeksjon og tidlig utbrudd av feber eller CRS etter infusjon. Hos voksne med DLBCL er høy tumorbyrde før infusjon en risikofaktor for alvorlig CRS. Ved alle indikasjoner gis egnet profylaktisk og terapeutisk infeksjonsbehandling, og det skal forsikres at eksisterende infeksjoner er over. Infeksjoner kan også oppstå under CRS og kan øke risikoen for fatalt utfall. For håndtering, se Dosering. Nevrologiske bivirkninger: Sees ofte, se Bivirkninger, og kan være alvorlig eller livstruende. Fleste tilfeller inntreffer innen 8 uker etter administrering (median 8 dager ved B-ALL og 6 dager ved DLBCL) og er forbigående med median varighet på 1 uke for B-ALL og 13 dager for DLBCL. Pasienten bør overvåkes, og diagnostiseres og behandles ved bivirkninger. Infeksjon/febril nøytropeni: Ved aktiv, ukontrollert infeksjon skal behandling ikke startes før infeksjonen er over. Infeksjonsprofylakse gis iht. standard retningslinjer mht. tidligere immunsuppresjon. Alvorlige infeksjoner, inkl. livstruende eller fatale, er sett ofte, og pasienten overvåkes nøye for symptomer og behandles etter behov. Antibiotika gis profylaktisk ved behov, og overvåkningsprøver bør tas før og under behandling. Febril nøytropeni er sett ofte. Vurder infeksjon og gi bredspektret antibiotika, væske og andre støttetiltak etter behov. Langvarig cytopeni: Kan vare i flere uker etter lymfodepleterende kjemoterapi og administrering, og skal håndteres iht. standard retningslinjer. Fleste tilfeller viser bedring innen 3 måneder. Myeloide vekstfaktorer anbefales ikke de første 3 ukene etter infusjon eller før ev. CRS er over. Sekundær malignitet: Utvikling eller tilbakefall er mulig og pasienten skal overvåkes resten av livet. Ved sekundær malignitet skal produsenten kontaktes for instruksjoner om prøvetaking. Hypo-/agammaglobulinemi: Kan forekomme etter administrering. Overvåk immunglobulinnivåer etter behandling og igangsett forebyggende tiltak ved lave nivåer. Tumorlysesyndrom (TSL): Er sett. Ved økt urinsyrenivå eller høy tumorbyrde bør allopurinol eller annen profylakse gis før infusjon for å senke TLS-risiko, og pasienten bør overvåkes. Samtidig sykdom: Bruk ved tidligere CNS-sykdom eller utilstrekkelig nyre-, lever-, lunge- eller hjertesykdom er ikke undersøkt, og krever spesiell oppfølging. Tidligere stamcelletransplantasjon: Anbefales ikke gitt innen 4 måneder etter allogen stamcelletransplantasjon (SCT). Leukaferesen bør gjøres minst 12 uker etter SCT. Hepatitt B-virus (HBV): Ved behandling rettet mot B-celler kan HBV reaktiveres og føre til fulminant hepatitt, leversvikt og død. Tidligere anti-CD19-behandling: Anbefales ikke hvis pasienten har fått tilbakefall av CD19-negativ leukemi etter tidligere anti-CD19-behandling. Interferens med serologisk testing: Kan gi falskt positivt resultat av noen kommersielle nukleinsyretester for hiv. Hjelpestoffer: Inneholder 24,3-121,5 mg natrium pr. dose (1-6% av anbefalt maks. daglig inntak), og dette bør vurderes ved kontrollert natriumdiett. Inneholder <1 mmol kalium, dvs. praktisk talt kaliumfritt. Inneholder 11 mg dekstran 40 og 82,5 mg dimetylsulfoksid pr. ml som begge kan gi anafylaktisk reaksjon, og ueksponerte pasienter skal observeres nøye de første minuttene under administrering. Bilkjøring og bruk av maskiner: Har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner, pga. risiko for nevrologiske bivirkninger i 8 uker etter administrering.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Ingen interaksjonsstudier er utført. Bruk av lavdose steroider iht. behandlingsalgoritmen for håndtering av CRS påvirker ikke ekspansjon og persistens av CAR-T-celler. Samtidig bruk av legemidler som hemmer/induserer T-cellefunksjon er ikke undersøkt. Levende vaksiner: Vaksinering anbefales ikke i minst 6 uker før start av lymfodepleterende kjemoterapi, under og etter behandling inntil immunfunksjon er gjenopprettet.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Data mangler. Anbefales ikke under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Graviditetsstatus sjekkes før behandlingsstart. Gravide bør informeres om potensiell risiko for foster. Pga. mulig hypogammaglobulinemi ved bruk under graviditet, skal immunglobulinnivået måles hos den nyfødte.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for spedbarnet kan ikke utelukkes, og amming bør diskuteres med lege.
Fertilitet: Data mangler.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi, blødning, febril nøytropeni, nøytropeni, trombocytopeni
VanligeHemofagocytisk lymfohistiocytose, koagulopati, leukopeni, lymfopeni, pancytopeni
Mindre vanligeB-celle aplasi
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, forstoppelse, kvalme, magesmerte, oppkast
VanligeAbdominal distensjon, ascites, munntørrhet, stomatitt
Generelle
Svært vanligeFatigue, feber, frysninger, smerte, ødem
VanligeAsteni, influensalignende sykdom, multiorgansviktsyndrom
Hjerte
Svært vanligeArytmi
VanligeHjertestans, hjertesvikt
Hud
Svært vanligeUtslett
VanligeErytem, hyperhidrose, kløe, nattesvette
Immunsystemet
Svært vanligeCytokinfrigjøringssyndrom, hypogammaglobulinemi
VanligeInfusjonsrelatert reaksjon, transplantat-mot-vert-sykdom
Infeksiøse
Svært vanligeBakteriell infeksjon, infeksjoner (uspesifisert patogen), soppinfeksjon, virusinfeksjon
Kar
Svært vanligeHypertensjon, hypotensjon
VanligeKapillærlekkasjesyndrom, trombose
Mindre vanligeFlushing
Lever/galle
VanligeHyperbilirubinemi
Luftveier
Svært vanligeDyspné, hoste, hypoksi
VanligeAkutt lungesviktsyndrom, lungeødem, orofaryngeal smerte, pleuraeffusjon, takypné, tett nese
Mindre vanligeLungeinfiltrasjon
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi
VanligeMuskel-skjelettsmerter, myalgi, ryggsmerter
Nevrologiske
Svært vanligeEncefalopati, hodepine
VanligeAtaksi, krampeanfall, motorisk dysfunksjon, nevralgi, perifer nevropati, svimmelhet, taleforstyrrelse, tremor
Mindre vanligeIskemisk hjerneslag
Nyre/urinveier
Svært vanligeAkutt nyreskade
Psykiske
Svært vanligeAngst, delirium, søvnforstyrrelse
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeHypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, redusert appetitt
VanligeHyperfosfatemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hyperkalsemi, hypermagnesemi, hypernatremi, hyperurikemi, hypoalbuminemi, hyponatremi, tumorlysesyndrom, væskeoverbelastning
Undersøkelser
Svært vanligeRedusert antall hvite blodceller, redusert blodplatetall, redusert hemoglobin, redusert lymfocyttall, redusert nøytrofiltall, økt ASAT
VanligeForlenget APTT, forlenget protrombintid, redusert fibrinogen i blod, redusert vekt, økt ALAT, økt ALP, økt INR, økt bilirubin, økt ferritin i serum, økt fibrin-D-dimer i blod
Øye
VanligeSynssvekkelse
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi, blødning, febril nøytropeni, nøytropeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDiaré, forstoppelse, kvalme, magesmerte, oppkast
GenerelleFatigue, feber, frysninger, smerte, ødem
HjerteArytmi
HudUtslett
ImmunsystemetCytokinfrigjøringssyndrom, hypogammaglobulinemi
InfeksiøseBakteriell infeksjon, infeksjoner (uspesifisert patogen), soppinfeksjon, virusinfeksjon
KarHypertensjon, hypotensjon
LuftveierDyspné, hoste, hypoksi
Muskel-skjelettsystemetArtralgi
NevrologiskeEncefalopati, hodepine
Nyre/urinveierAkutt nyreskade
PsykiskeAngst, delirium, søvnforstyrrelse
Stoffskifte/ernæringHypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, redusert appetitt
UndersøkelserRedusert antall hvite blodceller, redusert blodplatetall, redusert hemoglobin, redusert lymfocyttall, redusert nøytrofiltall, økt ASAT
Vanlige
Blod/lymfeHemofagocytisk lymfohistiocytose, koagulopati, leukopeni, lymfopeni, pancytopeni
GastrointestinaleAbdominal distensjon, ascites, munntørrhet, stomatitt
GenerelleAsteni, influensalignende sykdom, multiorgansviktsyndrom
HjerteHjertestans, hjertesvikt
HudErytem, hyperhidrose, kløe, nattesvette
ImmunsystemetInfusjonsrelatert reaksjon, transplantat-mot-vert-sykdom
KarKapillærlekkasjesyndrom, trombose
Lever/galleHyperbilirubinemi
LuftveierAkutt lungesviktsyndrom, lungeødem, orofaryngeal smerte, pleuraeffusjon, takypné, tett nese
Muskel-skjelettsystemetMuskel-skjelettsmerter, myalgi, ryggsmerter
NevrologiskeAtaksi, krampeanfall, motorisk dysfunksjon, nevralgi, perifer nevropati, svimmelhet, taleforstyrrelse, tremor
Stoffskifte/ernæringHyperfosfatemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hyperkalsemi, hypermagnesemi, hypernatremi, hyperurikemi, hypoalbuminemi, hyponatremi, tumorlysesyndrom, væskeoverbelastning
UndersøkelserForlenget APTT, forlenget protrombintid, redusert fibrinogen i blod, redusert vekt, økt ALAT, økt ALP, økt INR, økt bilirubin, økt ferritin i serum, økt fibrin-D-dimer i blod
ØyeSynssvekkelse
Mindre vanlige
Blod/lymfeB-celle aplasi
KarFlushing
LuftveierLungeinfiltrasjon
NevrologiskeIskemisk hjerneslag

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Ikke relevant.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Autolog, immuncellulær behandling. Vha. et transgen som koder for en CAR, reprogrammeres pasientens egne T-celler til å identifisere og eliminere CD19-uttrykkende celler. CAR består av et murint enkeltkjedet antistoffragment som gjenkjenner CD19 som er koblet til intracellulære signaleringsdomener fra 4‑1BB (CD137), som fremmer ekspansjon og persistens av T-celler, og CD3 zeta, som gir celleaktivering og antitumoraktivitet.
Absorpsjon: Tilsynelatende ingen sammenheng mellom dose og AUC0-28d eller Cmax. Rask initial ekspansjon etterfulgt av en langsommere bieksponensiell nedgang.
Fordeling: B-ALL: Sammenlignet med blod, fordeles 47,2%, 68,3% og 69% i benmarg ved hhv. dag 28, 3. og 6. måned hos barn og unge voksne. Tilstede i blod og benmarg utover 2 år. DLBCL: Sammenlignet med blod, fordeles 70% og 50% i benmarg ved hhv. dag 28 og 3. måned hos voksne. Påvist i opptil 2 år i blod og 9 måneder i benmarg ved komplett respons.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares og transporteres under -120°C. Oppbevares i original beskyttende konvolutt som inneholder kassetten som beskytter infusjonsposen. Holdbar i 9 måneder. Oppbevares ved 20-25°C etter tining og infunderes innen 30 minutter, inkl. ev. avbrudd under infusjonen.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Kymriah, INFUSJONSVÆSKE, dispersjon:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
1 eller flere infusjonsposer
393943
-
-
3159899,00C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 03.08.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

17.07.2020