Koselugo

Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

KAPSLER, harde 10 mg og 25 mg: Hver kapsel inneh.: Selumetinib (som hydrogensulfat) 10 mg, resp. 25 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Begge styrker: Titandioksid (E 171). 10 mg: Svart jernoksid (E 172). 25 mg: Indigokarmin aluminiumslakk (E 132), gult og rødt jernoksid (E 172).

Indikasjoner

Som monoterapi til behandling av symptomatiske, inoperable pleksiforme nevrofibromer (PN) hos pediatriske pasienter ≥3 år med nevrofibromatose type 1 (NF1).

Dosering

Barn og ungdom ≤18 år

Behandling skal startes av lege med erfaring med diagnostisering og behandling av pasienter med NF1-relaterte tumorer. Anbefalt dose er 25 mg/m² 2 ganger daglig (omtrent hver 12. time). Dosering bestemmes individuelt basert på kroppsoverflaten (mg/m²) og rundes av til nærmeste oppnåelige dose på 5 mg eller 10 mg (opptil en maks. enkeltdose på 50 mg). Ulike kapselstyrker kan kombineres for å oppnå ønsket dose, se tabell 1.
Tabell 1. Anbefalt dose basert på kroppsoverflate:

Kroppsoverflate¹	Anbefalt dose
0,55‑0,69 m²	20 mg om morgenen og 10 mg om kvelden
0,70‑0,89 m²	20 mg 2 ganger daglig
0,90‑1,09 m²	25 mg 2 ganger daglig
1,10‑1,29 m²	30 mg 2 ganger daglig
1,30‑1,49 m²	35 mg 2 ganger daglig
1,50‑1,69 m²	40 mg 2 ganger daglig
1,70‑1,89 m²	45 mg 2 ganger daglig
≥1,90 m²	50 mg 2 ganger daglig

¹Anbefalt dose ved en kroppsoverflate <0,55 m² er ikke fastslått.Behandling skal fortsette så lenge det er sett klinisk nytte, eller til progresjon av PN eller utvikling av uakseptabel toksisitet.

Voksne >18 år

Begrensede data, og videre behandling inn i voksen alder skal derfor baseres på nytte og risiko for den enkelte pasient etter legens vurdering. Det er likevel ikke hensiktsmessig å starte behandling hos voksne.

Dosejusteringer

Avbrudd og/eller dosereduksjon eller permanent seponering kan være nødvendig basert på individuell sikkerhet og toleranse. Det kan bli nødvendig å dele opp daglig dose i 2 inntak av ulike styrker, eller at behandlingen gis som 1 daglig dose. Anbefalte dosereduksjoner er oppgitt i tabell 2.
Tabell 2. Anbefalte dosereduksjoner ved bivirkninger:

Kroppsoverflate	Startdose av Koselugo¹ (mg/ 2 ganger daglig)	1. dosereduksjon (mg/dose)		2. dosereduksjon (mg/dose)²
		Morgen	Kveld	Morgen	Kveld
0,55‑0,69 m²	20 mg om morgenen og 10 mg om kvelden	10	10	10 mg 1 gang daglig
0,70‑0,89 m²	20	20	10	10	10
0,90‑1,09 m²	25	25	10	10	10
1,10‑1,29 m²	30	25	20	20	10
1,30‑1,49 m²	35	25	25	25	10
1,50‑1,69 m²	40	30	30	25	20
1,70‑1,89 m²	45	35	30	25	20
≥1,90 m²	50	35	35	25	25

¹Basert på kroppsoverflate som vist i tabell 1. ²Seponer behandlingen permanent hos pasienter som ikke tolererer selumetinib etter 2 dosereduksjoner.Dosejusteringer for håndtering av bivirkninger er vist i tabell 3.
Tabell 3. Anbefalte dosejusteringer ved bivirkninger:

Grad (CTCAE)	Anbefalt dosejustering
Grad 1 eller 2 (tolerabelt - kan håndteres med støttebehandling)	Fortsett behandling og overvåk som klinisk indisert
Grad 2 (intolerabelt - kan ikke håndteres med støttebehandling) eller grad 3	Avbryt behandling til toksisitet er av grad 0 eller 1, og reduser med ett dosenivå når behandling gjenopptas (se tabell 2)
Grad 4	Avbryt behandling til toksisitet er av grad 0 eller 1, reduser med ett dosenivå når behandling gjenopptas (se tabell 2). Vurder seponering

Råd om dosejustering ved redusert venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF)

Ved asymptomatisk LVEF-reduksjon på ≥10 prosentpoeng fra utgangsverdien og under den institusjonelle nedre normalgrensen (LLN) skal behandling avbrytes inntil bedring. Selumetinib skal reduseres med ett dosenivå når behandlingen gjenopptas etter bedring (se tabell 2). Ved symptomatisk LVEF-reduksjon, eller en LVEF-reduksjon grad 3 eller 4, skal selumetinib seponeres og pasienten umiddelbart henvises til kardiolog.

Råd om dosejustering ved okulære toksisiteter

Behandling skal avbrytes inntil bedring ved retinal pigmentepitelløsning (RPED) eller sentral serøs retinopati (CSR) med redusert synsskarphet. Reduser selumetinib med ett dosenivå når behandlingen gjenopptas (se tabell 2). Ved RPED eller CSR uten redusert synsskarphet skal oftalmologisk undersøkelse utføres hver 3. uke frem til bedring. Ved retinal veneokklusjon (RVO) skal selumetinibbehandling seponeres permanent.

Dosejusteringer ved samtidig administrering av CYP3A4- eller CYP2C19-hemmere

Samtidig bruk av sterke eller moderate CYP3A4- eller CYP2C19-hemmere er ikke anbefalt, og alternative legemidler skal vurderes. Dersom det er nødvendig å bruke en sterk eller moderat CYP3A4- eller CYP2C19-hemmer, anbefales følgende dosereduksjon av selumetinib: 25 mg/m² 2 ganger daglig: Dosen reduseres til 20 mg/m² 2 ganger daglig. 20 mg/m² 2 ganger daglig: Dosen reduseres til 15 mg/m² 2 ganger daglig, se tabell 4.
Tabell 4. Anbefalt dose for å oppnå et dosenivå på 20 mg/m² eller 15 mg/m² 2 ganger daglig:

Kroppsoverflate	20 mg/m² 2 ganger daglig (mg/dose)		15 mg/m² 2 ganger daglig (mg/dose)
	Morgen	Kveld	Morgen	Kveld
0,55‑0,69 m²	10	10	10 mg 1 gang daglig
0,70‑0,89 m²	20	10	10	10
0,90‑1,09 m²	20	20	20	10
1,10‑1,29 m²	25	25	25	10
1,30‑1,49 m²	30	25	25	20
1,50‑1,69 m²	35	30	25	25
1,70‑1,89 m²	35	35	30	25
≥1,90 m²	40	40	30	30

Glemt dose/Oppkast Glemt dose skal kun tas hvis det er >6 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast etter inntak av selumetinib skal det ikke tas en ekstra dose. Pasienten skal fortsette med neste planlagte dose.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering anbefales ikke ved lett nedsatt leverfunksjon. Ved moderat nedsatt leverfunksjon skal startdosen reduseres til 20 mg/m² kroppsoverflate 2 ganger daglig (se tabell 4). Selumetinib er kontraindisert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering anbefales ikke ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, eller ved terminal nyresykdom (ESRD).
Barn <3 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått.
Etnisitet: Økt systemisk eksponering er sett hos voksne asiatiske individer, selv om det er en betydelig overlapp med vestlige individer når det justeres for kroppsvekt. Ingen spesifikk justering av startdosen er anbefalt hos pediatriske asiatiske pasienter, men disse skal imidlertid nøye overvåkes for bivirkninger.

Tilberedning/Håndtering Pasienten bør instrueres om at tørkemidlet ikke skal fjernes fra plastboksen.

Administrering Kan tas med eller uten mat. Samtidig inntak av grapefruktjuice skal unngås. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges, løses opp eller åpnes, da dette kan svekke frisettingen av legemidlet og påvirke absorpsjonen av selumetinib. Skal ikke gis til pasienter som ikke kan/vil svelge kapselen hel. Pasientens evne til å svelge en kapsel skal undersøkes før behandlingsstart. Standard teknikk for svelging av legemidler forventes å være tilstrekkelig for å svelge selumetinibkapsler. Ved vansker med å svelge kapselen hel, kan henvisning til egnet helsepersonell, som logoped og språkterapeut, vurderes for å identifisere egnede metoder som kan tilpasses den enkelte pasienten.

Koselugo «AstraZeneca» kapsler, harde 10 mg

Merking 1:	SEL 10
Form:	Annet
Deling:	Uten delestrek/-kors
Mål (lengde × bredde):	14.0x5.0 mm
Farge:	Hvit

Farge og størrelse på kapsel/tablett kan avvike noe.

Koselugo «AstraZeneca» kapsler, harde 25 mg

Merking 1:	SEL 25
Form:	Annet
Deling:	Uten delestrek/-kors
Mål (lengde × bredde):	14.0x5.0 mm
Farge:	Lyseblå

Farge og størrelse på kapsel/tablett kan avvike noe.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Forsiktighetsregler

Redusert venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF): Asymptomatiske reduksjoner i ejeksjonsfraksjon er sett hos 22% av de pediatriske pasientene i den pivotale kliniske studien. Median tid til disse bivirkningene først oppstod var 226 dager. Alvorlige tilfeller er sett. Pediatriske pasienter med nedsatt LVEF i anamnesen eller en utgangsverdi av LVEF under institusjonell LLN er ikke undersøkt. LVEF skal evalueres med ekkokardiogram før behandlingsstart for å fastslå utgangsverdier. Før behandlingsoppstart skal pasienten ha en ejeksjonsfraksjon over institusjonell LLN. Under behandling skal LVEF evalueres med omtrent 3 måneders intervaller eller oftere, som klinisk indisert. LVEF-reduksjon kan håndteres ved å avbryte behandling, redusere dosen eller seponere behandling, se Dosering. Okulær toksisitet: Pasienten skal rådes til å rapportere alle nye synsforstyrrelser. Tåkesyn er rapportert. RPED, CSR og RVO er sett hos voksne med multiple tumortyper som fikk behandling med selumetinib som monoterapi og i kombinasjon med andre kreftlegemidler, samt hos 1 enkelt pediatrisk pasient med pilocytisk astrocytom som fikk selumetinib som monoterapi. Iht. klinisk praksis anbefales en oftalmologisk evaluering før behandlingsstart og hver gang en pasient rapporterer om nye synsforstyrrelser. Hos pasienter som får diagnosen RPED eller CSR uten redusert synsskarphet skal oftalmologisk undersøkelse utføres hver 3. uke inntil bedring. Dersom RPED eller CSR er diagnostisert og synsskarphet påvirket, skal behandling avbrytes og dosen reduseres når behandlingen gjenopptas, se Dosering. Dersom RVO er diagnostisert skal behandlingen seponeres permanent, se Dosering. Unormale hepatiske laboratoriefunn: Unormale hepatiske laboratoriefunn, spesielt økt ASAT og ALAT, kan oppstå. Leververdier skal overvåkes før behandlingsoppstart og minst månedlig de første 6 månedene av behandlingen, og deretter som klinisk indisert. Unormale hepatiske laboratoriefunn skal håndteres med doseavbrudd, -reduksjon eller ved å seponere behandlingen (se Dosering, tabell 2). Hud- og underhudssykdommer: Hudutslett (inkl. makulopapuløst utslett og akneiformt utslett), neglerotbetennelse og hårforandringer sees svært ofte. Pustuløst utslett, endret hårfarge og tørr hud ble sett oftere hos yngre barn (3-11 år), og akneiformt utslett ble sett oftere hos postpubertale barn (12-16 år). Vitamin E-tilskudd: Pasienten skal rådes til å ikke innta vitamin E-tilskudd. 10 mg kapsler inneholder 32 mg vitamin E i form av hjelpestoffet d-alfatokoferol-polyetylenglykol-1000-suksinat (TPGS). 25 mg kapsler inneholder 36 mg vitamin E som TPGS. Høye doser av vitamin E kan øke risikoen for blødninger ved samtidig bruk av antikoagulantia eller platehemmere (f.eks. warfarin eller acetylsalisylsyre). Undersøkelse av antikoagulasjon, inkl. INR eller protrombintid, skal utføres oftere for å oppdage når dosejustering av antikoagulant eller platehemmer er berettiget. Kvelningsfare: Kapselen skal svelges hel. Enkelte pasienter, særlig barn <6 år, kan være utsatt for kvelningsfare med kapselformuleringen pga. utviklingsmessige, anatomiske eller psykiske årsaker. Selumetinib skal derfor ikke gis til pasienter som ikke kan eller vil svelge kapselen hel, se Dosering. Fertile kvinner: Ikke anbefalt til kvinner i fertil alder som ikke bruker prevensjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Forsiktighet bør utvises da fatigue, asteni og synsforstyrrelser kan forekomme.

Interaksjoner

Gå til interaksjonssøk

Interaksjonsstudier er kun utført hos friske voksne ≥18 år. Virkestoffer som kan øke plasmakonsentrasjonen av selumetinib: Samtidig administrering av en sterk CYP3A4-hemmer (200 mg itrakonazol 2 ganger daglig i 4 dager) økte C_max av selumetinib med 19% og AUC med 49% hos friske voksne. Samtidig administrering av en sterk CYP2C19-/moderat CYP3A4-hemmer (200 mg flukonazol 1 gang daglig i 4 dager) økte C_max av selumetinib med 26% og AUC med 53% hos friske voksne. Samtidig bruk av erytromycin (moderat CYP3A4-hemmer) eller fluoksetin (sterk CYP2C19-/CYP2D6-hemmer) er antatt å øke AUC for selumetinib med ca. 30-40% og C_max med ca. 20%. Samtidig administrering av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. klaritromycin, grapefruktjuice, oral ketokonazol) eller CYP2C19 (f.eks. tiklopidin) skal unngås. Samtidig administrering av legemidler som er moderate CYP3A4-hemmere (f.eks. erytromycin og flukonazol) og CYP2C19 (f.eks. omeprazol) skal unngås. Hvis samtidig administrering ikke kan unngås, skal pasienten overvåkes nøye for bivirkninger og selumetinibdosen reduseres (se Dosering, tabell 4). Virkestoffer som kan redusere plasmakonsentrasjonen av selumetinib: Samtidig administrering av en sterk CYP3A4-induktor (600 mg rifampicin daglig i 8 dager) reduserte C_max av selumetinib med 26% og AUC med 51%. Samtidig bruk av selumetinib og sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, johannesurt) eller moderate CYP3A4-induktorer skal unngås. Virkestoffer hvor plasmakonsentrasjonen kan endres av selumetinib: Selumetinib er en OAT3-hemmer in vitro. En klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til samtidig administrerte substrater for OAT3 (f.eks. metotreksat og furosemid) kan ikke utelukkes. Hjelpestoffet TPGS er en P-gp-hemmer in vitro, og det kan ikke utelukkes at det kan forårsake klinisk relevante legemiddelinteraksjoner med substrater for P-gp (f.eks. digoksin eller feksofenadin). Effekt av selumetinib på eksponering for orale prevensjonsmidler er ikke undersøkt. Kvinner som bruker hormonelle prevensjonsmidler bør derfor anbefales en barrieremetode i tillegg. Effekten av syrenøytraliserende midler på selumetinib: Oppløsning av selumetinibkapsler er ikke pH-avhengig. Selumetinib kan brukes samtidig med midler som modifiserer gastrisk pH (dvs. H₂-reseptorantagonister og protonpumpehemmere) uten restriksjoner, med unntak av omeprazol, som er en CYP2C19-hemmer. Vitamin E: Selumetinibkapsler inneholder vitamin E i form av hjelpestoffet TPGS. Pasienten skal derfor unngå inntak av vitamin E-tilskudd, og undersøkelse av antikoagulasjon skal utføres oftere hos pasienter som samtidig tar antikoagulantia eller platehemmere.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetIngen humane data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, inkl. embryoføtal død, strukturelle misdannelser og redusert fostervekt. Anbefales ikke under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Hvis en kvinnelig pasient, eller en kvinnelig partner til en mannlig pasient som får selumetinib, blir gravid, skal hun informeres om potensiell risiko for fosteret. Fertile kvinner rådes til å unngå å bli gravide under behandling. Fertile kvinner anbefales å ta en graviditetstest før behandlingsstart. Både mannlige og kvinnelige pasienter (med reproduksjonspotensial) rådes til å bruke sikker prevensjon under og i minst 1 uke etter at behandling er avsluttet. Det kan ikke utelukkes at selumetinib kan redusere effektiviteten av orale prevensjonsmidler. Kvinner som bruker hormonelle prevensjonsmidler anbefales derfor å bruke en barrieremetode i tillegg.

AmmingSkal opphøre ved behandling. Overgang i morsmelk er ukjent. Selumetinib og aktiv metabolitt skilles ut i melken hos lakterende mus.

FertilitetIngen humane data. Selumetinib hadde ingen påvirkning på fertiliteten og paringsevnen til hann- og hunnmus, men redusert overlevelse av embryo ble sett hos hunnmus.

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Pasienter ≥2-11 år hadde høyere forekomst av hypoalbuminemi, tørr hud, feber og endret hårfarge sammenlignet med pasienter 12-18 år.

Organklasse	Bivirkning
Gastrointestinale
Svært vanlige	Diaré¹^,², kvalme¹, oppkast¹, stomatitt¹
Vanlige	Kvalme², munntørrhet¹, oppkast², stomatitt²
Generelle
Svært vanlige	Asteniske tilstander¹, feber¹, perifert ødem¹
Vanlige	Ansiktsødem¹, feber²
Hud
Svært vanlige	Akneiform dermatitt¹, hårforandring¹, paronyki¹, tørr hud¹, utslett¹
Vanlige	Akneiform dermatitt², paronyki², utslett²
Luftveier
Vanlige	Dyspné¹
Undersøkelser
Svært vanlige	Hypoalbuminemi¹, redusert ejeksjonsfraksjon¹, redusert hemoglobin¹, økt ALAT¹, økt ASAT¹, økt blodtrykk¹, økt CK i blod¹, økt kreatinin i blod¹
Vanlige	Redusert ejeksjonsfraksjon², redusert hemoglobin², økt ALAT², økt ASAT², økt CK i blod², økt kreatinin i blod²
Øye
Vanlige	Tåkesyn¹
Mindre vanlige	Retinal pigmentepitelløsning/sentral serøs retinopati¹, retinal veneokklusjon¹

Pasienter ≥2-11 år hadde høyere forekomst av hypoalbuminemi, tørr hud, feber og endret hårfarge sammenlignet med pasienter 12-18 år.

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Gastrointestinale	Diaré¹^,², kvalme¹, oppkast¹, stomatitt¹
Generelle	Asteniske tilstander¹, feber¹, perifert ødem¹
Hud	Akneiform dermatitt¹, hårforandring¹, paronyki¹, tørr hud¹, utslett¹
Undersøkelser	Hypoalbuminemi¹, redusert ejeksjonsfraksjon¹, redusert hemoglobin¹, økt ALAT¹, økt ASAT¹, økt blodtrykk¹, økt CK i blod¹, økt kreatinin i blod¹
Vanlige
Gastrointestinale	Kvalme², munntørrhet¹, oppkast², stomatitt²
Generelle	Ansiktsødem¹, feber²
Hud	Akneiform dermatitt², paronyki², utslett²
Luftveier	Dyspné¹
Undersøkelser	Redusert ejeksjonsfraksjon², redusert hemoglobin², økt ALAT², økt ASAT², økt CK i blod², økt kreatinin i blod²
Øye	Tåkesyn¹
Mindre vanlige
Øye	Retinal pigmentepitelløsning/sentral serøs retinopati¹, retinal veneokklusjon¹

¹Samlet frekvens (alle CTCAE-grader)

²Frekvens av CTCAE grad ≥3

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

BehandlingIngen spesiell behandling. Pasienten skal overvåkes nøye for tegn/symptomer på bivirkninger, og få støttebehandling med hensiktsmessig overvåkning ved behov. Dialyse er ikke effektivt for behandling av overdose.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeSelektiv hemmer av mitogenaktivert proteinkinase 1 og 2 (MEK 1/2). Blokkerer MEK-aktivitet og RAF-MEK-ERK-veien, og kan dermed blokkere proliferasjon og overlevelse av tumorceller hvor RAF-MEK-ERK-veien er aktivert.

AbsorpsjonRaskt. T_max 1-1,5 time. Gjennomsnittlig absolutt oral biotilgjengelighet er 62%.

Proteinbinding98,4%.

FordelingGjennomsnittlig Vd_ss er 78-171 liter (ved selumetinibdose 20-30 mg/m²).

HalveringstidCa. 6,2 timer.

MetabolismeGjennomgår fase 1-metabolske reaksjoner in vitro, inkl. oksidering av sidekjeden, N-demetylering og tap av sidekjeden for å danne amid- og syremetabolitter. CYP3A4 er dominerende isoform ansvarlig for oksidativ metabolisme av selumetinib, med CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 og CYP3A5 involvert i mindre grad. In vitro-studier antyder at selumetinib også gjennomgår direkte fase 2-metabolske reaksjoner for å danne glukuronidkonjugater som hovedsakelig involverer enzymene UGT1A1 og UGT1A3. Glukuronidering er en sentral eliminasjonsvei for fase 1-metabolitter av selumetinib, og involverer flere UGT-isoformer.

Utskillelse59% utskilles i feces (19% uendret), 33% i urin (<1% som modersubstans).

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 30°C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet og lys. Hold boksen tett lukket.

Pakninger, priser og refusjon

Koselugo, KAPSLER, harde:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon	Pris (kr)	R.gr.
10 mg	60 stk. (boks) 493341	-	63 366,80	C
25 mg	60 stk. (boks) 097934	-	158 363,20	C

SPC (preparatomtale)

Koselugo KAPSLER, harde 10 mg

Koselugo KAPSLER, harde 25 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

19.10.2023

Sist endret: 09.07.2024
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)