Kadcyla

Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff.

PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 100 mg og 160 mg: Hvert hetteglass inneh.: Trastuzumabemtansin 100 mg, resp. 160 mg, ravsyre, natriumhydroksid, sukrose, polysorbat 20.

Indikasjoner

Tidlig brystkreft: Adjuvant monoterapibehandling av voksne med HER2-positiv tidlig brystkreft med invasiv restsykdom i brystet og/eller lymfeknuter, etter neoadjuvant taksanbasert og HER2-rettet behandling. Metastatisk brystkreft: Monoterapibehandling av voksne med HER2‑positiv, inoperabel lokalavansert eller metastatisk brystkreft, som tidligere har fått behandling med trastuzumab og et taksan, alene eller i kombinasjon. Pasienten bør enten ha mottatt tidligere behandling for lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller utviklet tilbakefall av sykdommen under eller innen 6 måneder etter adjuvant behandling.

Dosering

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Bør kun forskrives av lege og administreres under overvåkning av helsepersonell som har erfaring med behandling av kreftpasienter (dvs. forberedt på å behandle allergiske/anafylaktiske infusjonsreaksjoner, og på en avdeling med fullt gjenopplivningsutstyr umiddelbart tilgjengelig). Pasienten bør ha HER2-positiv tumorstatus, definert med en score på 3+ ved immunhistokjemi (IHC) eller en ratio på ≥2 ved in situ-hybridisering (ISH) eller ved fluorescens in situ hybridisering (FISH), vurdert av et CE-merket in vitro-diagnostisk (IVD) medisinsk utstyr. Dersom et CE-merket IVD ikke er tilgjengelig, skal HER2‑statusen vurderes av en alternativ validert test.
Anbefalt dose: Voksne: 3,6 mg/kg kroppsvekt som i.v. infusjon hver 3. uke (21‑dagers syklus). Ved tidlig brystkreft bør pasienten behandles med totalt 14 sykluser, med mindre tilbakefall av sykdommen eller uhåndterlig toksisitet oppstår. Ved metastatisk brystkreft bør pasienten behandles inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Behandlingen avbrytes ved livstruende infusjonsreaksjoner. Symptomatiske bivirkninger kan håndteres ved midlertidig avbrudd, dosereduksjon eller seponering av behandling. Dosering bør ikke trappes opp etter utført dosereduksjon.
Generelle retningslinjer for dosereduksjon:

Dosereduksjonsplan (startdosen er 3,6 mg/kg)	Dose som skal gis
1. dosereduksjon	3 mg/kg
2. dosereduksjon	2,4 mg/kg
Ytterligere dosereduksjon nødvendig	Seponer behandling

Dosejustering ved trombocytopeni: Metastatisk brystkreft: Ved blodplatetall 25 000 til <50 000/mm³ skal preparatet ikke gis før platetallet er gjenopprettet til ≥75 000/mm³. Fortsett deretter behandlingen med samme dose. Ved platetall <25 000/mm³ skal preparatet ikke gis før platetallet er gjenopprettet til ≥75 000/mm³, deretter skal dosen reduseres. Tidlig brystkreft: Ved blodplatetall 25 000 til <75 000/mm³ på planlagt behandlingsdag, skal preparatet ikke gis før platetallet er gjenopprettet til ≥75 000/mm³. Forsett deretter behandlingen med samme dose. Vurder dosereduksjon dersom pasienten trenger 2 utsettelser som følge av trombocytopeni. Ved platetall <25 000/mm³ på et hvilket som helst tidspunkt, skal preparatet ikke gis før platetallet er gjenopprettet til ≥75 000/mm³, deretter skal dosen reduseres.
Dosejustering ved økte transaminaser (ASAT/ALAT): Metastatisk brystkreft: Ved økt ASAT/ALAT grad 2 (>2,5 til ≤5 × ULN) er ingen dosejustering nødvendig. Ved økt ASAT/ALAT grad 3 (>5 til ≤20 × ULN) skal preparatet ikke gis før ASAT/ALAT er gjenopprettet til grad ≤2, deretter skal dosen reduseres. Ved økt ASAT/ALAT grad 4 (>20 × ULN) skal behandlingen seponeres. Tidlig brystkreft: Ved økt ALAT grad 2-3 (>3 til ≤20× ULN) på planlagt behandlingsdag, skal preparatet ikke gis før ALAT er gjenopprettet til grad ≤1, deretter skal dosen reduseres. Ved økt ASAT grad 2 (>3 til ≤5 × ULN) på planlagt behandlingsdag, skal preparatet ikke gis før ASAT er gjenopprettet til grad ≤1. Fortsett deretter behandlingen med samme dose. Ved økt ASAT grad 3 (>5 til ≤20 × ULN) på planlagt behandlingsdag, skal preparatet ikke gis før ASAT er gjenopprettet til grad ≤1, deretter skal dosen reduseres. Ved økt ASAT/ALAT grad 4 (>20 × ULN) på et hvilket som helst tidspunkt, skal behandlingen seponeres.
Dosejustering ved hyperbilirubinemi: Metastatisk brystkreft: Ved økt bilirubin grad 2 (>1,5 til ≤3 × ULN) skal preparatet ikke gis før totalbilirubin er gjenopprettet til grad ≤1. Fortsett deretter behandlingen med samme dose. Ved økt bilirubin grad 3 (>3 til ≤10 × ULN) skal preparatet ikke gis før totalbilirubin er gjenopprettet til grad ≤1, deretter skal dosen reduseres. Ved økt bilirubin grad 4 (>10 × ULN) skal behandlingen seponeres. Tidlig brystkreft: Ved totalbilirubin >1-≤2,0 × ULN på planlagt behandlingsdag, skal preparatet ikke gis før totalbilirubin er gjenopprettet til ≤1 × ULN, deretter skal dosen reduseres. Ved totalbilirubin >2 × ULN på et hvilket som helst tidspunkt, skal behandlingen seponeres.
Dosejustering ved legemiddelindusert leverskade: Ved serumtransaminaser >3 × ULN og samtidig totalbilirubin >2 × ULN, skal behandlingen seponeres i fravær av andre sannsynlige årsaker til forhøyede leverenzymer og bilirubin.
Dosejustering ved nodulær regenerativ hyperplasi (NRH): Tidlig brystkreft: Ved alle grader av NRH skal behandlingen seponeres.
Dosejustering ved perifer nevropati: Behandling bør midlertidig avbrytes ved perifer nevropati grad 3 eller 4 inntil gjenopprettelse til grad ≤2. Ved gjenoppstart av behandling bør dosereduksjon vurderes iht. generelle retningslinjer for dosereduksjon, se tabellen ovenfor.
Dosejustering ved venstre ventrikkeldysfunksjon: Metastatisk brystkreft: Ved LVEF <40% skal preparatet ikke gis. Gjenta LVEF-måling innen 3 uker, og dersom LVEF <40% bekreftes, skal behandlingen seponeres. Ved LVEF >45% kan behandlingen fortsette. Ved LVEF 40% til ≤45%, og reduksjon på <10%-poeng fra utgangspunktet, kan behandlingen fortsette. Gjenta LVEF-måling innen 3 uker. Ved LVEF 40% til ≤45% og reduksjon på ≥10%-poeng fra utgangspunktet, skal preparatet ikke gis. Gjenta LVEF-måling innen 3 uker, og dersom LVEF ikke er gjenopprettet til innenfor 10%-poeng fra utgangspunktet, skal behandlingen seponeres. Tidlig brystkreft: Ved LVEF <45%, skal preparatet ikke gis. Gjenta LVEF-måling innen 3 uker. Dersom LVEF <45% bekreftes, skal behandling seponeres. Ved LVEF ≥50% kan behandlingen fortsette. Ved LVEF 45% til <50% og reduksjon er <10%-poeng fra utgangspunktet, kan behandlingen fortsette. Gjenta LVEF-måling innen 3 uker. Ved LVEF 45% til <50% og reduksjon på ≥10%-poeng fra utgangspunktet, skal preparatet ikke gis. Gjenta LVEF-måling innen 3 uker, og dersom LVEF forblir <50% og ikke er gjenopprettet til innenfor 10%-poeng fra utgangspunktet, skal behandlingen seponeres.
Dosejustering ved hjertesvikt: Metastatisk brystkreft: Ved symptomatisk CHF skal behandlingen seponeres. Tidlig brystkreft: Ved symptomatisk CHF, grad 3-4 LVSD eller grad 3-4 hjertesvikt, eller grad 2 hjertesvikt forbundet med LVEF <45%, skal behandlingen seponeres.
Dosejustering ved pulmonal toksisitet: Tidlig brystkreft: Ved interstitiell lungesykdom (ILD) eller pneumonitt skal behandlingen seponeres.
Dosejustering ved strålerelatert pneumonitt: Tidlig brystkreft: Behandling bør seponeres ved pneumonitt grad 2 dersom ingen bedring ved standard behandling. Ved pneumonitt grad 3-4 skal behandlingen seponeres.

Forsinket eller utelatt dose: Dersom planlagt dose uteblir, bør den gis så fort som mulig, uten å vente til neste planlagte syklus. Tidsplanen for administrering bør justeres for å opprettholde et 3‑ukers intervall mellom dosene. Påfølgende dose bør gis iht. doseanbefalingene.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Justering av startdosen ved lett til moderat nedsatt leverfunksjon er ikke nødvendig. Bruk ved alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Ved nedsatt leverfunksjon skal forsiktighet utvises pga. observert levertoksisitet. Nedsatt nyrefunksjon: Justering av startdosen ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon er ikke nødvendig. Det potensielle behovet for dosereduksjon kan ikke fastslås hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, og disse bør derfor overvåkes nøye. Eldre ≥65 år: Dosejustering ikke nødvendig. Det foreligger ikke tilstrekkelige data for pasienter ≥75 år, men analyser indikerer at alder ikke har klinisk relevans.

Tilberedning/Håndtering: For å unngå feil legemiddel er det viktig å kontrollere etiketten på hetteglasset, for å sikre at legemidlet som tilberedes og administreres er Kadcyla (trastuzumabemtansin) og ikke Herceptin (trastuzumab). Tilberedning av konsentrat: Bruk en steril sprøyte. Injiser sakte 5 ml sterilt vann til 100 mg hetteglass eller 8 ml sterilt vann til 160 mg hetteglass. Sving forsiktig på hetteglasset til alt er oppløst. Fortynning: Bestem volum konsentrat som trengs for 3,6 mg trastuzumabemtansin/kg kroppsvekt. Riktig mengde konsentrat trekkes ut av hetteglasset og tilsettes en infusjonspose med 250 ml natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45%) eller 9 mg/ml (0,9%) oppløsning. Når infusjonsoppløsningen er klar, skal den administreres umiddelbart. Bruk polyvinylklorid (PVC) eller lateks‑fri, PVC‑fri polyolefininfusjonspose. Bruk av 0,22 µm polyetersulfon (PES)-filter er nødvendig til infusjon når infusjonskonsentratet er fortynnet med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) oppløsning til infusjon. Se pakningsvedlegg eller SPC for fullstendig instruksjon for tilberedning.

Administrering: Skal rekonstitueres og fortynnes av helsepersonell, og gis som i.v. infusjon. Skal ikke gis som i.v. støtdose eller bolus. Etter rekonstituering inneholder infusjonsvæsken 20 mg/ml trastuzumabemtansin. Startdosen bør administreres over 90 minutter. Pasienten bør observeres under infusjonen og i minst 90 minutter etter 1. infusjon for infusjonsrelaterte reaksjoner. Infusjonsstedet bør overvåkes nøye for mulig s.c. infiltrasjon under administrering. Hvis første infusjon tolereres godt, kan påfølgende doser gis som infusjon over 30 minutter. Pasienten bør observeres under infusjon og i minst 30 minutter etter infusjon. Infusjonshastigheten bør senkes eller avbrytes dersom pasienten utvikler infusjonsrelaterte symptomer.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Trombocytopeni: Er den vanligste bivirkningen som fører til seponering, dosereduksjon og avbrudd. Forekomst og alvorlighet er høyere hos asiater. Monitorering av blodplatetallet før hver dose anbefales. Se Dosering. Blødninger: Tilfeller av blødninger, inkl. blødning i CNS, respiratorisk og gastrointestinalblødning er rapportert, noen med fatalt utfall. I noen av tilfellene hadde pasienten trombocytopeni, eller fikk tilleggsbehandling med antikoagulantia eller platehemmere; i andre tilfeller var det ingen kjente tilleggsrisikofaktorer. Forsiktighet ved bruk av disse legemidlene og vurdering av ytterligere overvåkning ved samtidig behandling er nødvendig. Levertoksisitet: Levertoksisitet, hovedsakelig i form av asymptomatisk økning i konsentrasjonen av serumtransaminaser (grad 1‑4 transaminitt) er sett. Forhøyede transaminaser er vanligvis forbigående med en topp ved dag 8 og med påfølgende bedring til grad ≤1 før neste syklus. Kumulativ effekt på transaminaser er sett (andel pasienter med grad 1‑2 ASAT/ALAT-avvik øker ved påfølgende sykluser). Ved forhøyede transaminaser viser de fleste tilfeller forbedring til grad 1 eller normalen innen 30 dager etter siste dose. Alvorlig sykdom i lever og galleveier, inkl. nodulær regenerativ hyperplasi (NRH) i lever, noen med dødelig utfall, er sett. Enkelte tilfeller kan ha vært forvekslet med samtidige sykdommer og/eller samtidig behandling med kjente levertoksiske legemidler. Leverfunksjonen bør monitoreres før oppstart og før hver dose. Pasienter med forhøyet ALAT ved utgangspunktet (f.eks. pga. levermetastaser) kan være predisponert for leverskade med økt risiko for hendelser i lever av grad 3‑5 eller økning i leverfunksjonstester. Dosereduksjon eller seponering ved forhøyede serumtransaminaser og totalbilirubin er spesifisert under Dosering. Diagnostisering av NRH kan kun bekreftes ved histopatologi. NRH bør vurderes hos alle med kliniske symptomer på portal hypertensjon og/eller cirrhose-lignende mønster sett på datatomografibilder (CT-skanning) av leveren, men som har normale transaminaser og ingen andre manifestasjoner av cirrhose. Ved diagnostisering av NRH, skal behandlingen seponeres permanent. Ved serumtransaminaser >3 × ULN og samtidig totalbilirubin >2 × ULN, bør behandling seponeres permanent. Nevrotoksisitet: Perifer nevropati, hovedsakelig grad 1 og overveiende sensorisk, er rapportert. Behandlingen bør midlertidig seponeres ved grad 3 og 4 perifer nevropati, inntil symptomene forsvinner eller forbedres til grad ≤2. Pasienten bør monitoreres hyppig for kliniske tegn/symptomer på nevrotoksisitet. Venstre ventrikkeldysfunksjon: Økt risiko for utvikling av venstre ventrikkeldysfunksjon. Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) <40% er sett, og symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) er en potensiell risiko. Generelle risikofaktorer for hjerteproblemer inkluderer økende alder (>50 år), lave LVEF-verdier (<55%) ved utgangspunktet, lave LVEF-nivåer før eller etter bruk av paklitaksel ved adjuvant behandling, tidligere eller samtidig bruk av blodtrykkssenkende legemidler, tidligere behandling med antrasykliner og høy BMI (>25 kg/m²). Standardtesting av hjertefunksjonen (EKG eller MUGA-skanning) bør utføres før oppstart og med jevne mellomrom (f.eks. hver 3. måned) i løpet av behandlingen. Ved venstre ventrikkeldysfunksjon bør ev. dosen utsettes eller behandling seponeres. Se Dosering. Lungetoksisitet: Interstitiell lungesykdom (ILD), inkl. pneumonitt, er sett, hvor noen har gitt akutt lungesviktsyndrom eller fatalt utfall. Tegn/symptomer inkluderer dyspné, hoste, fatigue og lungeinfiltrater. Det er anbefalt at behandlingen seponeres permanent hos pasienter som diagnostiseres med ILD eller pneumonitt. Dette gjelder ikke ved strålepneumonitt i adjuvant setting, hvor behandlingen bør seponeres permanent ved grad ≥3 eller ved grad 2 som ikke responderer på standard behandling. Ved dyspné ved hvile pga. komplikasjoner ved avansert kreft, samtidige sykdommer og samtidig strålebehandling av lungene, kan pasienten ha økt risiko for lungekomplikasjoner. Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR): Behandling er ikke studert hos pasienter som har seponert trastuzumab permanent pga. IRR, og er derfor ikke anbefalt hos disse. Pasienten bør observeres nøye for IRR, særlig under den 1. infusjonen. Det er rapportert om IRR (som følge av frigjøring av cytokiner), med ett eller flere symptomer: Rødme, frysninger, feber, dyspné, hypertensjon, hvesende pust, bronkospasmer og takykardi. Symptomene er vanligvis ikke alvorlige, og går hos de fleste over etter noen timer til dager etter avsluttet infusjon. Behandling bør avbrytes ved alvorlig IRR, inntil tegn/symptomer er borte. Vurdering av gjenoppstart av behandling bør baseres på klinisk vurdering av alvorlighetsgraden av reaksjonen. Behandlingen skal seponeres permanent ved livstruende tilfeller av IRR. Hypersensitivitetsreaksjoner: Behandling er ikke studert hos pasienter som har seponert trastuzumab permanent pga. hypersensitivitet, og er derfor ikke anbefalt hos disse. Pasienten bør observeres nøye for hypersenstivitetsreaksjoner-/allergiske reaksjoner, som kan ha de samme kliniske symptomer som IRR. Alvorlige anafylaktiske reaksjoner er observert ved behandlingen. Legemidler for behandling av slike symptomer, samt nødutstyr, bør være tilgjengelig for umiddelbar bruk. I tilfelle en hypersensitivitetsreaksjon (hvor alvorligheten av symptomene øker med påfølgende infusjon), bør behandlingen seponeres permanent.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Ingen formelle interaksjonsstudier er utført. In vitro-studier indikerer at DM1, en komponent av trastuzumabemtansin, hovedsakelig metaboliseres av CYP3A4. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere bør unngås pga. mulig økning i DM1-eksponering og toksisitet. Vurder et alternativt legemiddel som ikke har eller har minimalt potensiale for hemming av CYP3A4. Dersom samtidig bruk av en sterk CYP3A4-hemmer ikke kan unngås, vurder om mulig å utsette behandlingen inntil den sterke CYP3A4-hemmeren ikke er i sirkulasjonen (ca. 3 eliminasjonshalveringstider). Dersom en sterk CYP3A4-hemmer gis samtidig og behandling med Kadcyla ikke kan utsettes, bør pasienten monitoreres nøye for bivirkninger.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data. Trastuzumab kan forårsake fosterskade eller død. Tilfeller av oligohydramniose, hvorav noen assosiert med dødelig lungehypoplasi, er rapportert hos gravide behandlet med trastuzumab. DM1, den mikrotubulihemmende cytotoksiske komponenten av trastuzumabemtansin, er forventet å være teratogent og potensielt embryotoksisk. Preparatet anbefales ikke til gravide, og kvinner bør informeres om risikoen for fosterskade før de blir gravide. Kvinner som blir gravide skal kontakte lege umiddelbart. Dersom en gravid behandles, anbefales tett oppfølging av tverrfaglig team. Kvinner i fertil alder skal bruke sikker prevensjon under behandlingen og i 7 måneder etter siste dose. Mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere bør også bruke sikker prevensjon.

Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Amming bør opphøre før behandlingsoppstart. Amming kan påbegynnes 7 måneder etter avsluttet behandling.

Bivirkninger

De vanligste alvorlige bivirkningene (>0,5% av pasientene) er blødning, feber, trombocytopeni, dyspné, magesmerter, muskel- og skjelettsmerter og oppkast. De vanligste bivirkningene (≥25%) er kvalme, fatigue, muskel- og skjelettsmerter, blødning, hodepine, økte transaminaser, trombocytopeni og perifer nevropati. De fleste bivirkningene er rapportert som alvorlighetsgrad grad 1 eller 2. De vanligste alvorlige bivirkningene av NCI-CTCAE grad ≥3 (>2%) er trombocytopeni, økte transaminaser, anemi, nøytropeni, fatigue og hypokalemi.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Anemi, trombocytopeni
Vanlige	Leukopeni, nøytropeni
Gastrointestinale
Svært vanlige	Abdominalsmerter, diaré, forstoppelse, kvalme, munntørrhet, oppkast, stomatitt
Vanlige	Dyspepsi, gingival blødning
Generelle
Svært vanlige	Asteni, fatigue, feber
Vanlige	Frysninger, perifert ødem
Mindre vanlige	Ekstravasasjon på injeksjonsstedet
Hjerte
Vanlige	Venstre ventrikkeldysfunksjon
Hud
Vanlige	Alopesi, kløe, neglesykdom, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, urticaria, utslett
Immunsystemet
Vanlige	Legemiddeloverfølsomhet
Infeksiøse
Svært vanlige	Urinveisinfeksjon
Kar
Svært vanlige	Blødning
Vanlige	Hypertensjon
Lever/galle
Mindre vanlige	Hepatotoksisitet, leversvikt, nodulær regenerativ hyperplasi, portal hypertensjon
Luftveier
Svært vanlige	Dyspné, epistakse, hoste
Mindre vanlige	Pneumonitt (ILD)
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanlige	Artralgi, muskel-skjelettsmerter, myalgi
Nevrologiske
Svært vanlige	Hodepine, perifer nevropati
Vanlige	Dysgeusi, svekket hukommelse, svimmelhet
Psykiske
Svært vanlige	Insomni
Skader/komplikasjoner
Vanlige	Infusjonsrelatert reaksjon
Mindre vanlige	Strålingspneumonitt
Stoffskifte/ernæring
Vanlige	Hypokalemi
Undersøkelser
Svært vanlige	Økte transaminaser
Vanlige	Økt ALP i blod, økt bilirubin i blod
Øye
Vanlige	Konjunktivitt, tåkesyn, tørre øyne, økt lakrimasjon

Immunrespons er en mulighet, klinisk betydning ukjent. Økning i serumtransaminaser (grad 1-4) er vanligvis forbigående. En kumulativ effekt er observert, og blir generelt gjenopprettet når behandlingen seponeres. Økning av ASAT og ALAT grad 3 og 4 oppstår vanligvis i de tidlige behandlingssyklusene (1‑6). Generelt er hendelser i lever grad ≥3, ikke assosiert med dårlig klinisk utfall. Venstre ventrikkeldysfunksjon er rapportert; flertallet av hendelsene er asymptomatiske grad 1 eller 2 reduksjoner i LVEF. Hendelser av grad 3 og 4 er sjelden rapportert (0,4% ved metastatisk brystkreft og 0,5 % ved tidlig brystkreft). Infusjonsrelaterte reaksjoner er rapportert hos opptil 4%. Ingen dosesammenheng er observert. Hypersensitivitet er rapportert hos 2,6% med metastatisk brystkreft, med ett grad 3- og ett grad 4-tilfelle. Ved tidlig brystkreft er hypersensitivitet rapportert hos 2,7%, med grad 3 eller 4 hos 0,4%. Flertallet av hypersensitivitetsreaksjonene er milde eller moderate i alvorlighetsgrad og forsvinner etter behandling. Alvorlige blødningshendelser (grad ≥3) er rapportert hos 2,2% med metastatisk brystkreft, og hos 0,4% med tidlig brystkreft, se Forsiktighetsregler. Trombocytopeni er rapportert hos 24,9% med metastatisk brystkreft og hos 28,5% med tidlig brystkreft og er den vanligste bivirkningen som fører til seponering (henholdsvis 2,6% og 4,2%). Flertallet har grad 1 eller 2, med topp ved dag 8 og generell forbedring til grad 0 eller 1 ved neste planlagte dose. Forekomst og alvorlighet av trombocytopeni er høyere hos asiater. Forekomst av hendelser av grad 3 og 4 er 8,7% ved metastatisk brystkreft, og 5,7% ved tidlig brystkreft, og er uavhengig av etnisitet. Perifer nevropati, hovedsakelig grad 1 og overveiende sensorisk, er rapportert. Forekomsten av grad ≥ 2 var 8,6% ved metastatisk brystkreft, og 10,3% ved tidlig brystkreft. Reaksjoner sekundære til ekstravasasjon er observert, oftest innen 24 timer etter infusjon. Disse reaksjonene er vanligvis milde og omfattes av erytem, ømhet, hudirritasjon, smerte eller hevelse ved infusjonsstedet.

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Anemi, trombocytopeni
Gastrointestinale	Abdominalsmerter, diaré, forstoppelse, kvalme, munntørrhet, oppkast, stomatitt
Generelle	Asteni, fatigue, feber
Infeksiøse	Urinveisinfeksjon
Kar	Blødning
Luftveier	Dyspné, epistakse, hoste
Muskel-skjelettsystemet	Artralgi, muskel-skjelettsmerter, myalgi
Nevrologiske	Hodepine, perifer nevropati
Psykiske	Insomni
Undersøkelser	Økte transaminaser
Vanlige
Blod/lymfe	Leukopeni, nøytropeni
Gastrointestinale	Dyspepsi, gingival blødning
Generelle	Frysninger, perifert ødem
Hjerte	Venstre ventrikkeldysfunksjon
Hud	Alopesi, kløe, neglesykdom, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, urticaria, utslett
Immunsystemet	Legemiddeloverfølsomhet
Kar	Hypertensjon
Nevrologiske	Dysgeusi, svekket hukommelse, svimmelhet
Skader/komplikasjoner	Infusjonsrelatert reaksjon
Stoffskifte/ernæring	Hypokalemi
Undersøkelser	Økt ALP i blod, økt bilirubin i blod
Øye	Konjunktivitt, tåkesyn, tørre øyne, økt lakrimasjon
Mindre vanlige
Generelle	Ekstravasasjon på injeksjonsstedet
Lever/galle	Hepatotoksisitet, leversvikt, nodulær regenerativ hyperplasi, portal hypertensjon
Luftveier	Pneumonitt (ILD)
Skader/komplikasjoner	Strålingspneumonitt

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Tilfeller av overdosering er rapportert, mest assosiert med trombocytopeni. Ved ett tilfelle fikk pasienten 6 mg/kg og døde ca. 3 uker etter overdosen. Årsakssammenheng ble ikke fastslått.

Behandling: Egnet symptomatisk behandling igangsettes.

Egenskaper

Klassifisering: Humanisert anti‑HER2 IgG₁ (trastuzumab) kovalent bundet til mikrotubulihemmeren DM1 via tioeterbindingen MCC.

Virkningsmekanisme: Trastuzumabemtansin binder seg til HER2 og gjennomgår reseptormediert internalisering og påfølgende lysosomal degradering, som resulterer i frigjøring av cytotoksiske katabolitter som inneholder mikrotubulihemmeren DM1 (primært lysin‑MCC‑DM1). Trastuzumabemtansin bindes til subdomenet IV av HER2 sitt ekstracellulære domene (ECD), samt til Fcγ-reseptorer og komplement C1q. Trastuzumabemtansin hemmer spaltingen av HER2 ECD, hemmer signalering gjennom fosfatidylinositol‑3‑kinase-signalveien, og danner antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet i humane brystkreftceller som overuttrykker HER2. Den cytotoksiske komponenten, DM1, bindes til tubulin og hemmer tubulinpolymerisering. Trastuzumabemtansin vil dermed forårsake cellearrest i G2/M-fasen av cellesyklusen, som til slutt vil føre til celledød ved apoptose. MCC-linkeren begrenser systemisk frigjøring og øker målrettet transport av DM1.

Fordeling: Sentralt Vd er 3,13 liter, tilnærmet likt plasmavolumet.

Halveringstid: Clearance er 0,68 liter/dag, og eliminasjons t_¹/₂ er ca. 4 dager.

Metabolisme: Forventet å undergå dekonjugering og katabolisme vha. proteolyse i cellulære lysosomer. DM1 metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4, og i mindre grad av CYP3A5.

Utskillelse: Hovedsakelig i galle, minimalt via urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Rekonstituert konsentrat: Av mikrobiologiske hensyn bør legemidlet brukes umiddelbart, men ferdig tilberedt konsentrat kan oppbevares i opptil 24 timer ved 2-8°C, forutsatt tilberedning under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Fortynnet oppløsning: Rekonstituert oppløsning fortynnet i infusjonsposer som inneholder NaCl 9 mg/ml (0,9%) eller 4,5 mg/ml (0,45%) infusjonsoppløsning, er stabil i opptil 24 timer ved 2-8°C, forutsatt tilberedning under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Partikler kan sees ved oppbevaring, dersom fortynnet i NaCl 9 mg/ml (0,9%) oppløsning. Ferdig tilberedt legemiddel inneholder ingen konserveringsmidler og er beregnet for engangsbruk. Ubrukte doser skal kastes.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Kadcyla, PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke	Pakning Varenr.	SPC¹	Refusjon² Byttegruppe	Pris (kr)³	R.gr.⁴
100 mg	1 stk. (hettegl.) 466278		- -	20411,60	C
160 mg	1 stk. (hettegl.) 121104		- -	32515,90	C

¹Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

²Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

³Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

⁴Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Sist endret: 09.11.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

16.12.2019

ALAT (Alaninaminotransferase): Enzym som bl.a. finnes i lever og muskel. Blodnivået av ALAT stiger ved f.eks. et hjerteinfarkt eller ved leverbetennelse. Blodnivået av ALAT bestemmes ved å ta en blodprøve, og kan brukes for å stille diagnoser.

Allergisk reaksjon: Kroppsreaksjon som inkluderer opphovning, rødhet, kløe, rennende nese og pustevansker når kroppen blir utsatt for noe den er allergisk mot, f.eks. pollen, legemidler, visse matvarer og pelsdyr. En alvorlig allergisk reaksjon kan føre til anafylaksi.

Alopesi (Håravfall, Hårtap): Mangel på hår på kroppen der det normalt burde finnes. Vanligste årsake er arvelig disposisjon, men håravfall kan også skyldes f.eks. bakterielle infeksjoner og autoimmune reaksjoner.

Anafylaktisk reaksjon (Anafylaksi, Anafylakse): Akutt og alvorlig allergisk reaksjon med symptomer som feber, utslett, opphovning, pustebesvær og blodtrykksfall. Anafylaktisk sjokk er livstruende om man ikke setter i gang med legemiddelbehandling i form av antihistaminer og adrenalin.

Anemi (Blodmangel): Reduksjon i antall røde blodceller eller nivået av blodpigment, hemoglobin. Kan bl.a. forårsakes av blodtap eller arvelige faktorer.

Antikoagulantia (Antikoagulantium): Legemiddel som hemmer blodkoagulering/blodlevring, slik at risiko for blodpropp reduseres.

Antineoplastisk: Legemiddel som er tumorhemmende og motvirker kreft (kreftcelledrepende).

ASAT (Aspartataminotransferase): Enzym som hovedsakelig finnes i lever- og hjerteceller. Forhøyede blodnivåer av ASAT kan sees ved lever- eller hjerteskade.

BMI (Body Mass Index, KMI): (BMI: Body Mass Index, KMI: Kroppsmasseindeks) Måling som brukes for å vurdere en persons vekt i forhold til lengden. Beregnes ved å dele vekten i kilo med kvadratet av høyden i meter. En verdi mellom 18,5 og 25 regnes som normalt. Verdier mellom 25 og 30 klassifiseres som overvekt, og verdier over 30 klassifiseres som fedme.

Bolus: En bolus er en liten mengde væske som raskt injiseres i blodet. Hensikten med en bolusdose kan være å raskt å oppnå en høy konsentrasjon av legemiddel i blodet, slik at også virkningen kommer tidligere.

Brystkreft (Brystcancer, Brystsvulst, Brysttumor, Cancer mammae): Ondartet svulst i brystet hos kvinner. Står for ca. 30% av all kreftsykdom som rammer kvinner. Sykdommen kan behandles på mange måter, blant annet med kirurgi, stråling og kjemoterapi.

Clearance: Et mål på kroppens evne til å skille ut en substans pr. tidsenhet, vanligvis via nyrene.

CNS (Sentralnervesystemet): Er en av nervesystemets to hoveddeler (den andre hoveddelen er det perifere nervesystemet). CNS består av hjernen og ryggmargen.

CTCAE (The Common Terminology Criteria for Adverse Events): The Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), tidligere kalt The Common Toxicity Criteria (CTC eller NCI-CTC), er et sett av kriterier for klassifisering av bivirkninger av legemidler brukt i kreftbehandling. Klassifiseringen er utviklet av US National Cancer Institute (NCI). CTCAE v5.0 er er siste publiserte versjon, men mange preparatomtaler viser til CTCAE v4.03. Bivirkningene klassifiseres som Grad 1-5, hvor Grad 1 er mild, Grad 2 er moderat, Grad 3 er alvorlig, Grad 4 er livstruende og Grad 5 er død.

CYP3A4: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer (ca. 50% av legemidlene nedbrytes av CYP3A4). Se også CYP3A4-hemmere og CYP3A4-induktorer.

CYP3A4-hemmer: Legemiddel eller stoff som nedsetter aktiviteten av enzymet CYP3A4. Legemidler som tas samtidig og som nedbrytes av CYP3A4, kan dermed få en høyere konsentrasjon i kroppen slik at bivirkninger oppstår. Eksempler på hemmere av CYP3A4: Amiodaron, aprepitant, boceprevir, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fluoksetin, idelalisib, imatinib, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, klaritromycin, kobicistat, mikonazol, posakonazol, ritonavir, telaprevir, telitromycin, verapamil, vorikonazol, grapefruktjuice, sakinavir, nefazodon, nelfinavir, cimetidin, delavirdin, kannabinoider.

CYP3A5: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer.

Diaré (Løs mage): Tyntflytende og hyppig avføring. Diaré som skyldes bakterie- eller virusinfeksjon kalles enteritt eller gastroenteritt.

Dyspepsi (Fordøyelsesbesvær, Fordøyelsesproblemer): Fordøyelsesproblemer med symptomer som vedvarende eller tilbakevendende smerter fra magen og øvre del av buken. Smerten kan variere og oppstår ofte i forbindelse med spising. Dyspepsi rammer ca. 25% av befolkningen. Vanligvis er årsaken ikke sykdom og det kalles da funksjonell dyspepsi.

Dyspné (Tung pust, Tungpustethet): Tung og anstrengende pust. Oppstår vanligvis ved anstrengelse, men ved visse hjerte- og lungesykdommer, selv ved hvile.

Epistakse (Neseblødning): Blødning fra nesen.

Erytem (Rødhet i huden, Hudrødme): Diffus rødhet i huden.

Feber (Pyreksi, Febertilstand): Kroppstemperatur på 38°C eller høyere (målt i endetarmen).

Fertilitet (Fruktbarhet): Evnen til å få barn.

Forgiftning: Tilstand som skyldes inntak av giftige stoffer, slik som legemidler, rusmidler, kjemikalier eller stoffer som finnes naturlig i dyr og planter, i en slik mengde at det kan føre til alvorlig skade.

Halveringstid (t1/2, T1/2): Tiden det tar til konsentrasjonen (mengden) av et virkestoff er halvert.

Hypertensjon (Høyt blodtrykk): Høyt blodtrykk er definert som overtrykk (systolisk trykk) over 140 og/eller undertrykk (diastoliske trykk) over 90 mm Hg.

I.v. (Intravenøs, Intravenøst): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat som skal gis intravenøst.

ILD (Interstitiell lungesykdom, ILS): Interstitielle lungesykdommer er en heterogen gruppe av lungesykdommer. Diffuse lungeparenkymsykdommer er foretrukken betegnelse, i engelsk litteratur brukes "diffuse parenchymal lung disease" (DPLD).

Indikasjoner: I medisinsk sammenheng brukes indikasjoner for å beskrive grunner til å igangsette et bestemt tiltak, slik som legemiddelbehandling.

Insomni (Søvnløshet): Problemer med å sovne, urolig nattesøvn, problemer med å sove lenge nok og/eller dårlig søvnkvalitet.

Konjunktivitt (Øyekatarr): Betennelse i øyets bindehinne. Kan forårsakes av bakterier, virus eller allergi. Symptomer er ruskfølelse, tåreflod, svie, kløe og rødt øye.

Kontraindikasjoner: Forhold som i et spesielt tilfelle taler imot en viss handlemåte, f.eks. en behandlingsmetode. I Felleskatalogtekstene må de forhold som angis tolkes som absolutte kontraindikasjoner, hvilket betyr at bruken skal unngås helt.

Kreft (Cancer): En gruppe sykdommer som skyldes ukontrollert celledeling. Celledelingen gir opphopning av kreftceller, hvilket gir dannelse av en kreftsvulst i organet der veksten startet.

Kvalme: Kvalme er en ubehagsfornemmelse i mellomgulv og mage, som ofte er fulgt av en følelse av at en vil kaste opp. Kvalme kan forekomme f.eks. ved reisesyke, graviditet, migrene, sykdom i mage-tarmkanalen, forgiftninger, sykdom i hjernen/indre øret, skader i hodet/hjernen og bruk av legemidler (bivirkning).

Lysosom: Vesikkel (blære) inne i en celle, inneholder enzymer.

Metabolisme: Kjemiske prosesser i levende organismer som fører til omdannelse av tilførte (f.eks. legemidler) eller kroppsegne stoffer. Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

Munntørrhet (Xerostomi, Tørr munn): Tørre slimhinner i munnen som følge av nedsatt spyttsekresjon.

Nøytropeni (Neutropeni): Sykelig redusert antall nøytrofile granulocytter i blodet.

Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES, Hånd-fot-syndrom): Palmar-plantar erytrodysestesi, også kjent som hånd-fot-syndrom, er en bivirkning som kan forekomme under kjemoterapi. Symptomene inkluderer rødhet, prikking, hevelse og smerte i håndflatene og/eller fotsålene.

S.c. (Subkutan, Subkutant): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat som skal gis subkutant.

Stomatitt (Munnhulebetennelse, Inflammasjon i munnhulen): Smertefulle sår i munnslimhinnen. Årsaken til stomatitt/munnhulebetennelse er ukjent. De antas å skyldes en autoimmun prosess, noe som innebærer at kroppens forsvarssystem reagerer på kroppens eget vev.

Takykardi: Unormalt rask hjerterytme, definert som puls over 100 slag/minutt.

Trombocytopeni (Trombopeni): Redusert antall trombocytter (blodplater) i blodet.

ULN: Øvre normalgrense (Upper Limit of the Normal range).

Urinveisinfeksjon (UVI): En betennelsestilstand i urinblæren. Som regel er det bakterier fra tarmen som gir urinveisinfeksjon.

Urticaria (Elveblest): Reaksjon i huden, gjerne over et stort hudområde. Sees som røde vabler.

Vd (Distribusjonsvolum, Fordelingsvolum): Et teoretisk volum som beskriver hvordan et legemiddel fordeler seg i vev og blodbane. Ved et lavt distribusjonsvolum fordeler legemiddelet seg i liten grad utenfor blodbanen. Distribusjonsvolumet vil være ca. 5 liter hos et voksent menneske for et legemiddel som hovedsakelig befinner seg i plasma.

Ødem (Væskeoppsamling, Væskeopphopning, Væskeansamling): Sykelig opphoping av væske i vevet utenfor cellene. Folkelig beskrives dette som ‘vann i kroppen’.