Jakavi

Novartis


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E18 (Ruksolitinib)



TABLETTER 5 mg, 10 mg, 15 mg og 20 mg: Hver tablett inneh.: Ruksolitinib 5 mg, resp. 10 mg, 15 mg og 20 mg, laktose, hjelpestoffer.


Indikasjoner

Myelofibrose (MF): Behandling av sykdomsrelatert splenomegali eller symptomer hos voksne med primær MF (også kjent som kronisk idiopatisk MF), post polycytemi vera MF eller post essensiell trombocytemi MF. Polycytemia vera (PV): Behandling av voksne med PV som er resistente mot eller intolerante overfor hydroksyurea.

Dosering

Igangsettes av lege med erfaring i bruk av legemidler mot kreft. Fullstendig blodcelletelling, inkl. differensialtelling av hvite blodceller, må utføres før behandling startes, og kontrolleres hver 2.-4. uke til dosering er stabilisert, og deretter etter klinisk behov.
Voksne: Startdose: MF:15 mg 2 ganger daglig ved blodplatetall 100 000-200 000/mm3. 20 mg 2 ganger daglig ved blodplatetall >200 000/mm3. PV: 10 mg 2 ganger daglig. Høyeste anbefalte startdose er 5 mg 2 ganger daglig ved blodplatetall 50 000-<100 000/mm3. Disse pasientene bør titreres med forsiktighet. Doseendring: Dosene kan titreres ut i fra sikkerhet og effekt. Behandlingen bør avbrytes ved blodplatetall <50 000/mm3 eller absolutt nøytrofiltall <500/mm3. Ved PV bør behandlingen avbrytes ved hemoglobin <8 g/dl. Når blodverdiene er gjenopprettet til over disse nivåene, kan doseringen gjenopptas med 5 mg 2 ganger daglig, og økes gradvis basert på nøye monitorering med fullstendig blodcelletelling, inkl. differensialtelling av hvite blodceller. Dosereduksjon bør vurderes dersom antallet blodplater synker til <100 000/mm3, for å unngå doseringsavbrudd pga. trombocytopeni. Ved PV bør dosereduksjon også vurderes hvis hemoglobinverdien reduseres til <12 g/dl, og anbefales ved reduksjon til <10 g/dl. Dersom effekten vurderes å være utilstrekkelig og blodverdiene er adekvate, kan dosene økes med maks. 5 mg 2 ganger daglig opptil maks. dose på 25 mg 2 ganger daglig. Startdosen bør ikke økes i løpet av de 4 første ukene med behandling, og deretter ikke oftere enn hver 2. uke. Maks. dose er 25 mg 2 ganger daglig.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Anbefalt startdose basert på antall blodplater ved enhver form for nedsatt leverfunksjon bør reduseres med ca. 50%, og administrering bør skje 2 ganger daglig. Videre endringer i dosering bør gjøres under nøye overvåkning av sikkerhet og effekt. Pasienter som diagnostiseres med nedsatt leverfunksjon under behandlingen bør få utført en fullstendig blodcelletelling, inkl. differensialtelling av hvite blodceller, kontrollert minst hver uke til annenhver uke i løpet av de 6 første ukene etter oppstart av behandling, og deretter etter klinisk behov etter at leverfunksjon og antall blodceller er stabilisert. Dosen kan titreres for å redusere risikoen for cytopeni. Nedsatt nyrefunksjon: Startdosen ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør være redusert til ca. 50% og gis 2 ganger daglig ved MF, og 5 mg 2 ganger daglig ved PV. Pasienter med nyresykdom i sluttfasen: Ved MF baseres startdosen på antall blodplater og påfølgende doser (enkeltadministrering) bør gis hemodialysedagen, etter dialysen. Ved PV er anbefalt startdose 10 mg som enkeltdose eller 2 doser på 5 mg gitt med 12 timers mellomrom, som bør gis hemolysedagen etter dialysen. Videre endringer i dosering bør gjøres under nøye overvåkning av sikkerhet og effekt. Barn ≤18 år: Sikkerhet og effekt er ikke klarlagt. Ingen tilgjengelige data. Eldre ≥65 år: Ingen tilleggsjusteringer i dose er anbefalt.
Administrering: Bør tas til samme tider hver dag. Kan tas med eller uten mat.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Graviditet og amming.

Forsiktighetsregler

Myelosuppresjon: Kan føre til hematologiske bivirkninger, inkl. trombocytopeni, anemi og nøytropeni. Pasienter med lavt blodplatetall (<200 000/mm3) ved behandlingsoppstart er mer utsatt for trombocytopeni. Trombocytopeni er generelt reversibelt og kan vanligvis kontrolleres ved dosereduksjon eller midlertidig seponering. Transfusjon av blodplater kan være klinisk indisert. Anemi kan gi behov for blodoverføring. Doseendring eller seponering kan også vurderes ved anemi. Hyppigere overvåking av hematologiparametre, kliniske symptomer og behandlingsrelaterte bivirkninger anbefales ved hemoglobinnivå <10 g/dl ved behandlingsoppstart. Nøytropeni (absolutt antall nøytrofiler <500/mm3) er generelt reversibelt og kontrolleres ved midlertidig seponering. Infeksjoner: Risikoen for alvorlige bakterielle og mykobakterielle infeksjoner og sopp- og virusinfeksjoner, bør vurderes. Tuberkulose er rapportert hos pasienter som har fått ruksolitinib. Pasienten bør utredes for aktiv og inaktiv tuberkulose før behandlingsstart, i samsvar med lokale anbefalinger. Behandlingen bør ikke startes før aktive, alvorlige infeksjoner er behandlet. Pasienten bør følges nøye for tegn og symptomer på infeksjoner og starte opp egnet behandling straks. Pasienter med kronisk HBV-infeksjon bør behandles og følges opp i samsvar med lokale anbefalinger. Legen bør informere pasienten om tidlige tegn og symptomer på herpes zoster, og gi råd om å oppsøke behandling så tidlig som mulig. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): Er rapportert ved behandling. Legen bør være spesielt oppmerksom på symptomer som antyder PML, og som pasienten ikke nødvendigvis merker selv (f.eks. kognitive, nevrologiske eller psykiatriske). Pasienten bør monitoreres for nye eller forverrede tegn/symptomer. Dersom slike tegn/symptomer oppstår bør pasienten henvises til nevrolog og hensiktsmessige diagnostiske tiltak for PML bør vurderes. Hvis PML mistenkes bør videre dosering stoppes inntil PML er utelukket. Ikke-melanom hudkreft: Regelmessig hudundersøkelse anbefales hos pasienter med økt risiko for hudkreft. Seponeringssymptomer: Ved behandlingsavbrudd eller seponering kan symptomer på MF komme tilbake i løpet av en periode på ca. 1 uke. Tilfeller med mer alvorlige hendelser ved seponering, spesielt ved samtidig akutt sykdom, er sett. Det er uklart om brå seponering bidro til disse hendelsene. Dersom brå seponering ikke er nødvendig, bør gradvis nedtrapping av dosen vurderes, selv om nytten av nedtrappingen ikke er påvist. Hjelpestoffer: Bør ikke brukes ved sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Interaksjonsstudier er kun utført med voksne. Ruksolitinib elimineres via CYP3A4 og CYP2C9, og legemidler som hemmer disse enzymene kan derfor gi økt ruksolitinibeksponering. Sterke CYP3A4-hemmere eller kombinerte CYP3A4- og CYP2C9-hemmere: Ved samtidig bruk bør deldosene av ruksolitinib reduseres med ca. 50%, gitt 2 ganger daglig. Pasienten bør kontrolleres nøye (f.eks. 2 ganger i uken) for cytopenier, og dosetitreres basert på sikkerhet og effekt. Unngå samtidig bruk med flukonazoldoser >200 mg daglig. Svake eller moderate CYP3A4-hemmere: Ingen dosejustering er anbefalt ved samtidig bruk. Pasienten bør imidlertid kontrolleres nøye for cytopenier når behandling med en moderat CYP3A4-hemmer startes. Enzyminduktorer: Ved kombinasjon med CYP3A4-induktorer bør pasienten følges nøye og dosetitreres basert på sikkerhet og effekt. Økt ruksolitinibdose er muligens nødvendig ved behandlingsoppstart med en sterk enzyminduktor. P-gp- eller BCRP-substrater: Ruksolitinib kan hemme P-gp og BCRP i tarmen, og kan gi økt systemisk eksponering for substrater for disse transportørene, slik som dabigatraneteksilat, ciklosporin, rosuvastatin og muligens digoksin. Terapeutisk legemiddelovervåkning eller klinisk overvåkning av berørt substans anbefales. Det er mulig at potensiell hemming av P-gp og BCRP i tarmen kan minimeres dersom tidsintervallet mellom administreringene holdes så langt som mulig. CYP3A4-substrater: Ruksolitinib hemmer ikke metabolismen av CYP3A4-substratet midazolam. Ingen økning i eksponering av CYP3A4-substrater forventes ved kombinasjon med ruksolitinib. Antikonseptiva: Ruksolitinib påvirker ikke farmakokinetikken til orale antikonseptiva med etinyløstradiol og levonorgestrel. Prevensjonseffekten av denne kombinasjonen forventes derfor ikke nedsatt ved samtidig bruk. Cytoreduktive behandlinger: Samtidig cytoreduktiv behandling er forbundet med cytopenier som kan håndteres. Se Dosering for dosejusteringer ved cytopeni.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Kontraindisert. Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under behandlingen. Ved graviditet under behandlingen må nytte/risiko-evaluering utføres på individuell basis, med grundig rådgivning med tanke på potensiell risiko for fosteret.
Amming: Skal ikke brukes. Amming bør avbrytes når behandling startes.

 

Bivirkninger

Myelofibrose (MF)

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi, blåmerke, blødning (inkl. epistakse, postoperativ blødning, hematuri), gastrointestinal blødning, nøytropeni, trombocytopeni
VanligeIntrakraniell blødning
Gastrointestinale
Svært vanligeForstoppelse, økt lipase
VanligeFlatulens
Infeksiøse
Svært vanligeHerpes zoster, pneumoni, urinveisinfeksjon
VanligeSepsis
Mindre vanligeTuberkulose
Kar
Svært vanligeHypertensjon
Lever/galle
Svært vanligeØkt ALAT, økt ASAT
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine, svimmelhet
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeHyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, økt vekt

Myelofibrose (MF)

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi, blåmerke, blødning (inkl. epistakse, postoperativ blødning, hematuri), gastrointestinal blødning, nøytropeni, trombocytopeni
GastrointestinaleForstoppelse, økt lipase
InfeksiøseHerpes zoster, pneumoni, urinveisinfeksjon
KarHypertensjon
Lever/galleØkt ALAT, økt ASAT
NevrologiskeHodepine, svimmelhet
Stoffskifte/ernæringHyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, økt vekt
Vanlige
Blod/lymfeIntrakraniell blødning
GastrointestinaleFlatulens
InfeksiøseSepsis
Mindre vanlige
InfeksiøseTuberkulose

Polycytemia vera (PV)

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi, blåmerke, blødning (inkl. epistakse, postoperativ blødning og hematuri), nøytropeni, trombocytopeni
VanligeGastrointestinal blødning
Mindre vanligeIntrakraniell blødning
Gastrointestinale
Svært vanligeForstoppelse, økt lipase
VanligeFlatulens
Infeksiøse
Svært vanligeHerpes zoster, urinveisinfeksjon
VanligePneumoni
Mindre vanligeSepsis
Ukjent frekvensTuberkulose
Kar
Svært vanligeHypertensjon
Lever/galle
Svært vanligeØkt ALAT, økt ASAT
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine, svimmelhet
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeHyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, økt vekt

Polycytemia vera (PV)

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi, blåmerke, blødning (inkl. epistakse, postoperativ blødning og hematuri), nøytropeni, trombocytopeni
GastrointestinaleForstoppelse, økt lipase
InfeksiøseHerpes zoster, urinveisinfeksjon
KarHypertensjon
Lever/galleØkt ALAT, økt ASAT
NevrologiskeHodepine, svimmelhet
Stoffskifte/ernæringHyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, økt vekt
Vanlige
Blod/lymfeGastrointestinal blødning
GastrointestinaleFlatulens
InfeksiøsePneumoni
Mindre vanlige
Blod/lymfeIntrakraniell blødning
InfeksiøseSepsis
Ukjent frekvens
InfeksiøseTuberkulose

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Enkeltdoser opptil 200 mg er gitt med akseptabel akutt toleranse. Gjentatt dosering med høyere doser enn anbefalt er forbundet med økt myelosuppresjon inkl. leukopeni, anemi og trombocytopeni.
Behandling: Adekvat støttende behandling bør gis. Hemodialyse antas ikke å øke ruksolitinibutskillelsen.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Selektiv hemmer av JAK1 og JAK2 (Janus-kinaser, IC50-verdier på 3,3 nM og 2,8 nM for hhv. JAK1- og JAK2-enzymene). Disse medierer signaleringen av en rekke cytokiner og vekstfaktorer, som er viktig for hematopoiese og immunfunksjon. MF og PV er myeloproliferative neoplasier assosiert med dysregulering av JAK1- og JAK2-signalering. Ruksolitinib hemmer JAK-STAT-signalering og celledeling av cytokinavhengige cellulære modeller av hematologiske kreftformer, så vel som av Ba/F3-celler som er cytokinuavhengige ved å uttrykke JAK2V617F-mutert protein, med IC50 i intervallet fra 80-320 nM.
Absorpsjon: Rask, ≥95%. Tmax: Ca. 1 time. Gjennomsnittlig Cmax og AUC øker proporsjonalt i et enkeltdoseintervall fra 5-200 mg.
Proteinbinding: 97%, hovedsakelig til albumin.
Fordeling: Vdss er ca. 75 liter hos MF- og PV-pasienter.
Halveringstid: Eliminasjons t1/2 ca. 3 timer.
Metabolisme: Hovedsakelig ved CYP3A4 (>50%), og noe CYP2C9.
Utskillelse: Hovedsakelig ved metabolisering, ca. 74% utskilles i urinen og 22% i feces. Uforandret modersubstans <1%.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Jakavi, TABLETTER:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
5 mg56 stk. (blister)
488468
H-resept
-
21947,40C
10 mg56 stk. (blister)
106390
H-resept
-
43079,10C
15 mg56 stk. (blister)
553720
H-resept
-
43079,10C
20 mg56 stk. (blister)
461113
H-resept
-
43079,10C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 02.09.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

11.06.2020