Virkninger på fosteret

Publisert: 11.12.2015

Transplacentær passasje

Ikke alle legemidler passerer placenta like lett, men i praksis må man regne med at de aller fleste kan nå fosteret. De fleste virkestoffer trenger gjennom placentamembranene ved passiv diffusjon ved å følge en gradient fra høy til lav konsentrasjon av fritt (ubundet) legemiddel. Legemidler som er lipidløselige, uioniserte og lavmolekylære, passerer raskest. Betydningen av disse faktorene må imidlertid ikke overvurderes, siden mange sterkt ioniserte stoffer og enkelte makromolekyler kan passere over placenta, spesielt ved langtidsbehandling. Da spiller passasjehastigheten mindre rolle, fordi det er rikelig tid til å få likevekt mellom morens og fosterets sirkulasjon. I den akutte situasjon ved fødsel og forløsning kommer derimot tidsfaktoren inn, slik at legemidler med hurtig passasje gir mer uttalte effekter på fosteret og det nyfødte barnet enn virkestoffer som passerer langsommere.

Teratogene (fosterskadelige) effekter

Små eller større strukturelle misdannelser forekommer hos ca. 4–5 % av alle barn. Hjertefeil er den vanligste misdannelsen, og forekommer hos ca. 1% av alle barn. Halvparten oppdages ved fødselen og resten vanligvis i løpet av det første leveåret. I tillegg kommer ulike funksjonelle forstyrrelser uten misdannelser og defekter i mental utvikling. Sannsynligvis er eksogene kjemiske stoffer, inkludert legemidler, ansvarlig for bare en liten del av fosterskadene (< 1 %). Fosterutviklingen er en uhyre fint regulert prosess som er avhengig av samspill mellom mange delprosesser. Disse kan skades ved ulike mekanismer. Noen teratogene stoffer kan virke cytotoksisk og derved føre til celledød eller subletal skade på arvematerialet. Men også legemidler som ikke er utpreget cytotoksiske eller mutagene, kan forårsake misdannelser ved å forstyrre cellevekst, spesifikk tidsbestemt genaktivering og samspillet mellom cellene under utviklingen av fosteret. Hormonelle faktorer påvirker normal fosterutvikling, og kan også gi teratogene effekter.

Betydningen av tidspunktet for eksponering

Skader på det befruktede egget eller embryonet inntil ca. 3 uker etter befruktning (ca. 5 uker etter begynnelse av siste menstruasjon) fører oftest til abort, mens senere skader enten kan gi abort eller teratogen effekt. Legemiddelbruk i tiden umiddelbart før befruktning kan gi misdannelser dersom de aktuelle virkestoffene elimineres så langsomt at virkningen strekker seg utover i første del av svangerskapet (f.eks. retinoidene). Organdannelsen (organogenesen) foregår stort sett fra 3. til 11. uke etter befruktningen (5. til 13. uke etter begynnelsen av siste menstruasjon). Utviklingen av sentralnervesystemet og hjertet starter tidlig i denne perioden. Den mest kritiske tiden for større skjelettmisdannelser er fra 4. til 6. uke (somitstadiet). Urogenitalsystemets utvikling skjer relativt sent (6. til 11. uke). Etter den organogenetiske periode kommer en modningsfase, som for sentralnervesystemet fortsetter gjennom hele graviditeten (og videre etter fødselen). Den praktiske konklusjon er at risikoen ved legemiddelbehandling av gravide er størst i de tre første månedene av fosterutviklingen, spesielt fra 3. til 11. uke (dvs. fra 5. til 13. uke etter begynnelsen av siste menstruasjon). Mindre misdannelser, vekstforstyrrelser og funksjonelle defekter kan imidlertid oppstå også senere i svangerskapet.

Problemene med å identifisere teratogene effekter

Det er ikke mulig å fastslå om et legemiddel gir fosterskade bare ved å kjenne dets kjemiske struktur, virkningsmekanisme eller passasje gjennom placenta. Dyreforsøk kan gi viktig informasjon, men betydelige artsforskjeller vanskeliggjør slutninger om mulig risiko hos mennesket. Fullgode in vitro-tester finnes ikke. Tilfredsstillende epidemiologiske data mangler ofte, fordi det er vanskelig å få kontrollerte materialer som er rene og store nok. I mange tilfeller har man bare kasuistiske rapporter å holde seg til. Systematisk registrering og oppfølging av svangerskap og barn kan bidra til å skaffe mer pålitelige data. Men en forutsetning for at årsaksforholdet skal kunne oppdages og dokumenteres, er som regel at det dreier seg om en karakteristisk type misdannelse som utløses med relativt stor hyppighet. Det er spesielt vanskelig å oppdage og få oversikt over hvilken risiko eksogene stoffer innebærer som potensielle årsaker til forstyrrelser i psykisk og kognitiv utvikling.