Proteinkinasehemmer, antineoplastisk middel.

L01X E13 (Afatinib)



TABLETTER, filmdrasjerte 20 mg, 30 mg, 40 mg og 50 mg: Hver tablett inneh.: Afatinib (som dimaleat) 20 mg, resp. 30 mg, 40 mg og 50 mg, laktose (som monohydrat) 118 mg, resp. 176 mg, 235 mg og 294 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: 20 mg: Titandioksid (E 171). 30 mg, 40 mg og 50 mg: Indigokarmin (E 132), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Som monoterapi for behandling av epidermal vekstfaktor‑reseptor (EGFR) TKI-naive voksne med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med aktivert(e) EGFR‑mutasjon(er). Som monoterapi for behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk NSCLC av typen plateepitelkarsinom med progresjon under eller etter platinabasert kjemoterapi.

Dosering

Behandling skal initieres og overvåkes av lege med erfaring fra kreftbehandling. EGFR-mutasjonsstatus bestemmes før behandlingsoppstart.
Anbefalt dose: 40 mg 1 gang daglig.
Doseopptrapping: Opptrapping til maks. 50 mg daglig kan vurderes hos pasienter som tolererer 40 mg/dag (dvs. fravær av diaré, hudutslett, stomatitt og andre bivirkninger med CTCAE grad >1) i første behandlingssyklus (21 dager for EGFR mutasjonspositiv NSCLC og 28 dager for plateepitelkarsinom NSCLC). Behandling bør fortsette til sykdomsprogresjon eller til preparatet ikke lenger tolereres.
Dosejustering ved bivirkninger: Symptomatiske bivirkninger (f.eks. alvorlig vedvarende diaré eller hudrelaterte bivirkninger) kan håndteres ved avbrudd i behandling og dosereduksjon eller seponering, se tabell.

CTCAEa bivirkninger

Anbefalt dosering

 

Grad 1 eller grad 2

Ingen avbruddb

Ingen dosejustering

Grad 2 (langvarigec eller
utålelige) eller grad ≥3

Avbrudd til grad 0/1b

Start dosereduksjon med 10 mg av gangend

aNCI Common Terminology Criteria for Adverse Events.bVed diaré skal antidiarroika (f.eks. loperamid) tas umiddelbart og kontinuerlig ved vedvarende diaré inntil løs avføring opphører.c>48 timer med diaré og/eller >7 dager med utslett.dDersom pasienten ikke tolererer 20 mg/dag bør varig seponering av afatinib vurderes.Ved utvikling av akutte eller forverrede luftveissymptomer, se Forsiktighetsregler.
Glemt dose: Glemt dose skal tas på samme dag så fort pasienten husker det, dersom neste planlagte dose skal tas innen 8 timer, skal imidlertid den glemte dosen utelates.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Justering av startdosen er ikke nødvendig ved lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Behandling ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) anbefales ikke. Nedsatt nyrefunksjon: Justering av startdosen er ikke nødvendig ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør dosen justeres hvis den ikke tolereres. Behandling anbefales ikke ved eGFR <15 ml/minutt/1,73 m2 eller hos pasienter som er i dialyse. Barn og ungdom: Behandling er ikke relevant og anbefales ikke.
Administrering: Skal tas minst 1 time før eller 3 timer etter mat. Samtidig inntak av mat kan gi signifikant reduksjon i afatinibeksponering. Skal svelges hele med et glass vann uten kullsyre. Skal ikke tygges. Skal ikke deles eller knuses. Ved svelgeproblemer kan ev. tabletten oppløses i ca. 100 ml vann uten kullsyre. Ingen andre væsker skal brukes. Tabletten slippes i vannet uten å knuses. Rør rundt til tabletten er oppløst (inntil 15 minutter). Drikkes umiddelbart. Glasset skylles med ca. 100 ml vann som også drikkes. Oppløsningen kan også gis via magesonde.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Godt validert og robust metode må brukes ved vurdering av EGFR-mutasjonsstatus, for å unngå falske negative eller positive funn. Økt risiko for utvikling av bivirkninger hos kvinner, ved lav kroppsvekt eller ved underliggende nedsatt nyrefunksjon, pga. høyere afatinibeksponering. Tettere oppfølging anbefales. Diaré: Diaré, inkl. alvorlig diaré, kan oppstå i løpet av de første 2-6 behandlingsukene og føre til dehydrering med eller uten nedsatt nyrefunksjon. Dødsfall er rapportert. Proaktiv håndtering av diaré er viktig, spesielt de første 6 ukene, og bør startes ved første tegn på diaré, og omfatte tilstrekkelig hydrering kombinert med legemidler mot diaré (f.eks. loperamid). Legemidler mot diaré bør være lett tilgjengelig slik at behandlingen kan starte umiddelbart, og fortsette til det ikke har vært løs avføring i løpet av 12 timer. Høyeste anbefalte godkjente dosering bør gis om nødvendig. Avbrudd i behandlingen og dosereduksjon eller seponering kan være nødvendig ved alvorlig diaré. Elektrolytter og væske kan gis i.v. ved dehydrering. Hudreaksjoner: Mildt til moderat erytematøst og kviselignende utslett kan oppstå eller forverres i områder som utsettes for sol, og beskyttende klær og solkrem anbefales. Tidlig behandling med f.eks. lindrende midler og antibiotika kan gjøre det lettere å fortsette behandlingen. Ved alvorlige hudreaksjoner kan midlertidig behandlingsavbrudd, dosereduksjon, tilleggsbehandling og henvisning til spesialist i dermatologi være nødvendig. Ved utvikling av bulløse, blemmedannende og eksfoliative hudreaksjoner, inkl. tegn på Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, skal behandlingen avbrytes eller seponeres. Lunger: Alle pasienter med akutt oppstart og/eller uforklarlig forverring av lungesymptomer (dyspné, hoste, feber) bør vurderes grundig for å utelukke interstitiell lungesykdom (ILS). Behandling bør avbrytes inntil undersøkelsene av disse symptomene er ferdig. Ved ILS bør afatinib seponeres permanent, og egnet behandling startes etter behov. Lever: Jevnlige leverfunksjonstester anbefales ved leversykdom pga. risiko for utvikling av leversvikt. Avbrudd i dosering, ev. seponering, kan være nødvendig ved forverring av leverfunksjonen eller utvikling av alvorlig nedsatt leverfunksjon. Gastrointestinal perforasjon: Gastrointestinal perforasjon, inkl. fatale tilfeller er rapportert, som regel forbundet med andre kjente risikofaktorer som samtidige kortikosteroider, NSAID eller antiangiogene midler, underliggende historikk med gastrointestinal ulcerasjon, underliggende divertikkelsykdom, alder eller tarmmetastaser på perforasjonsstedet. Behandlingen skal seponeres permanent ved utvikling av gastrointestinal perforasjon. Øye: Akutt eller forverret øyebetennelse, lakrimasjon, lysømfintlighet, tåkesyn, øyesmerte og/eller rødt øye skal vurderes av spesialist i oftalmologi. Bør brukes med forsiktighet ved keratitt, ulcerøs keratitt eller alvorlig tørre øyne i anamnesen. Ved bekreftet ulcerøs keratitt skal behandling avbrytes eller seponeres. Risikoer og fordeler ved behandling skal vurderes nøye ved diagnostisert keratitt. Bruk av kontaktlinser er en risikofaktor for keratitt og sårdannelse. Hjerte: Ved risiko for hjerteproblemer, og ved tilstander som kan påvirke venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), bør hjertemonitorering vurderes, inkl. vurdering av LVEF ved baseline og under behandling. Hjertemonitorering, inkl. vurdering av LVEF, bør vurderes ved utvikling av relevante kardiologiske tegn/symptomer under behandling. Ved LVEF under institusjonens laveste normalnivå, bør hjerteundersøkelse i tillegg til avbrudd eller seponering av behandling vurderes. Laktose: Inneholder laktose. Bør ikke tas ved sjeldne arvelige tilstander som galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Okulære bivirkninger kan ha en påvirkning.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Afatinib er substrat for P-gp og BCRP. Sterke P-gp-hemmere (inkl. men ikke begrenset til ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, sakinavir og amiodaron) anbefales gitt ved forskjøvet dosering, helst 6 timer (for P-gp-hemmere dosert 2 ganger daglig) eller 12 timer (for P-gp-hemmere dosert 1 gang daglig) før/etter afatinib. Sterke P-gp-induktorer (inkl. men ikke begrenset til rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital eller johannesurt (prikkperikum) kan redusere afatinibeksponeringen. Afatinib kan øke biotilgjengeligheten av oralt administrerte BCRP-substrater (inkl., men ikke begrenset til rosuvastatin og sulfasalazin).

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Afatinib har pga. virkningsmekanismen potensiale til å skade fosteret. Uheldige endringer er observert ved toksiske nivåer i dyrestudier. Risiko for mennesker er ukjent pga. begrenset mengde data fra gravide. Hensiktsmessig prevensjon bør brukes under behandling og i minst 1 måned etter siste dose.
Amming: Skilles ut i melk hos dyr. Risiko for spedbarn som ammes kan ikke utelukkes og amming bør frarådes.
Fertilitet: Basert på prekliniske data kan effekt på fertilitet ikke utelukkes.

Bivirkninger

Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Diaré, stomatitt (inkl. aftøs stomatitt, betennelse, erosjon eller sår i slimhinner, munnsår), kvalme, oppkast. Hud: Utslett, aknelignende dermatitt (inkl. akne og pustulær akne), pruritus (inkl. generalisert pruritus), tørr hud (inkl. sprukket hud). Infeksiøse: Paronyki. Luftveier: Epistakse. Stoffskifte/ernæring: Redusert appetitt. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Dyspepsi, keilitt. Hud: Palmar-plantar erytrodysestesi-syndrom, neglesykdommer (inkl. onykolyse, negltoksisitet, onykoklase, inngrodd negl, neglepitting, onykomadese, misfargede negler, negledystrofi, lengdestriping i neglen, onykogrypose). Infeksiøse: Cystitt. Lever/galle: Forhøyet ALAT og ASAT. Luftveier: Rhinoré. Muskel-skjelettsystemet: Muskelkramper. Nevrologiske: Dysgeusi. Nyre/urinveier: Nedsatt nyrefunksjon/nyresvikt. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hypokalemi. Undersøkelser: Vektreduksjon. Øye: Konjunktivitt. Tørre øyne. Øvrige: Pyreksi. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Gastrointestinal perforasjon, pankreatitt. Luftveier: Interstitiell lungesykdom. Øye: Keratitt. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Hud: Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Bivirkninger sett ved høyeste administrerte dose har hovedsakelig vært dermatologiske (utslett/akne) og gastrointestinale (særlig diaré). Kvalme, oppkast, asteni, svimmelhet, hodepine, abdominal smerte og forhøyet amylase er observert ved inntak av enkeltdose på 360 mg.
Behandling: Ved mistanke om overdosering bør behandling avventes og støttende behandling igangsettes. Uabsorbert afatinib kan elimineres ved brekninger eller magetømming.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Potent og selektiv irreversibel ErbB-familieblokker, som binder seg kovalent til og blokkerer irreversibelt signaler fra alle homo- og heterodimere dannet av EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) ErbB3 og ErbB4 i ErbB-familien. Blokkerer effektivt ErbB-reseptor-signaliseringen, som monoagent i ikke-kliniske sykdomsmodeller med deregulering av ErbB signalvei. Dette fører til hemming av tumorvekst eller regresjon av tumor. NSCLC-tumorer med vanlige aktiverende EGFR-mutasjoner (Del 19, L858R), og flere mindre vanlige EGFR-mutasjoner i exon 18 (G719X) og exon 19 (L861Q) er spesielt sensitive. Ervervelse av en sekundær mutasjon, T790M, er en viktig mekanisme for opparbeidet resistens mot afatinib, og antall kopier av T790M-mutasjonen i allelet korrelerer med grad av resistens in vitro. T790M-mutasjonen finnes i ca. 50% av pasienters tumorer ved sykdomsprogresjon på afatinib, og her kan T790M-målrettet EGFR TKI vurderes som neste behandlingsalternativ.
Absorpsjon: Cmax nås etter ca. 2-5 timer. Steady state nås i løpet av 8 dager med gjentatt dosering. Systemisk eksponering reduseres med opptil 50% når gitt samtidig med et fettrikt måltid sammenlignet med fastende.
Proteinbinding: Ca. 95% bindes til humane plasmaproteiner in vitro, både på en ikke-kovalent og kovalent måte.
Halveringstid: Effektiv t1/2 ca. 37 timer. Etter behandling >6 måneder er terminal t1/2 344 timer.
Metabolisme: Enzymkatalyserte metabolske reaksjoner spiller svært liten rolle for afatinib in vivo. Kovalente addukter til proteiner var hovedmengden av sirkulerende metabolitter av afatinib.
Utskillelse: Hovedsakelig via feces (85,4% i feces og 4,3% i urin etter administrering av mikstur med 15 mg afatinib). Modersubstansen afatinib utgjorde 88% av gjenfunnet dose.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Giotrif, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
20 mg28 stk. (endose)
174935
H-resept
-
19267,20C
30 mg28 stk. (endose)
122471
H-resept
-
19267,20C
40 mg28 stk. (endose)
571285
H-resept
-
19267,20C
50 mg28 stk. (endose)
073682
H-resept
-
19267,20C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 06.02.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

28.11.2019