Gazyvaro

Roche


Antineoplastisk middel.

L01X C15 (Obinutuzumab)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 25 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Obinutuzumab 1000 mg, L-histidin, L-histidinhydrokloridmonohydrat, trehalosedihydrat, poloksamer 188, vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL): I kombinasjon med klorambucil til behandling av voksne med tidligere ubehandlet KLL og komorbide tilstander som gjør dem uegnet for fludarabin-basert terapi i full dose. Follikulært lymfom (FL): I kombinasjon med kjemoterapi, etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med obinutuzumab hos pasienter som oppnår respons, til behandling av pasienter med tidligere ubehandlet avansert FL. I kombinasjon med bendamustin, etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med obinutuzumab, til behandling av pasienter med FL som ikke responderte eller som fikk progresjon under eller inntil 6 måneder etter behandling med rituksimab eller et regime inneholdende rituksimab.

Dosering

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Legemidlet skal administreres under tett oppfølging av erfaren lege og i omgivelser hvor nødvendig gjenopplivningsutstyr er umiddelbart tilgjengelig.
Profylakse og premedisinering mot tumorlysesyndrom (TLS): Profylakse med adekvat hydrering og administrering av hemmer av urinsyreproduksjon (f.eks. allopurinol) eller alternativer som uratoksidase (f.eks. rasburikase), påbegynt 12-24 timer før behandlingsoppstart, skal gis ved høy tumorbelastning og/eller høyt antall sirkulerende lymfocytter (>25 × 109/liter) og/eller nedsatt nyrefunksjon (ClCR <70 ml/minutt) for å redusere risiko for tumorlysesyndrom, iht. standard praksis. Om hensiktsmessig, gis profylakse før hver infusjon.
Profylakse og premedisinering mot infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR): Premedisinering med kortikosteroid anbefales ved FL og er obligatorisk ved KLL i syklus 1 (se følgende tabell). Premedisinering for påfølgende infusjoner og annen premedisinering bør gis som beskrevet under. Hypotensjon kan forekomme under infusjon. Det bør derfor vurderes å holde tilbake blodtrykkssenkende behandling i 12 timer før, under og i 1 time etter infusjon. Premedisinering for IRR:

Indikasjon

Dag

Pasienter som
krever
premedisinering

Premedisinering

Administrering før
Gazyvaro-infusjon

KLL og FL:

Syklus 1,
dag 1

Alle

I.v. kortikosteroid1,4
(obligatorisk ved KLL, anbefalt ved FL)

Fullført minst 1 time før.

 

 

 

Peroral analgetika/
antipyretika2

Minst 30 minutter før.

 

 

 

Antihistaminer3

Minst 30 minutter før.

Kun KLL:

Syklus 1,
dag 2

Alle

I.v. kortikosteroid1
(obligatorisk)

Fullført minst 1 time før.

 

 

 

Peroral analgetika/
antipyretika2

Minst 30 minutter før.

 

 

 

Antihistaminer3

Minst 30 minutter før.

Kun KLL:

Alle
påfølgende
infusjoner

Uten IRR ved forrige infusjon

Peroral analgetika/
antipyretika2

Minst 30 minutter før.

 

Med IRR (grad 1 eller 2) ved forrige infusjon

Peroral analgetika/
antipyretika2
Antihistaminer3

Minst 30 minutter før.

 

Minst 30 minutter før.

 

 

Ved IRR grad 3 ved forrige infusjon
ELLER
ved lymfocyttall >25×109/liter før neste behandling

I.v. kortikosteroid1,4
Peroral analgetika/
antipyretika2
Antihistaminer3

Fullført minst 1 time før.
Minst 30 minutter før.

Minst 30 minutter før.

1100 mg prednison/prednisolon eller 20 mg deksametason eller 80 mg metylprednisolon. Hydrokortison skal ikke brukes, da det ikke har vært effektivt i å redusere forekomst av IRR.2F.eks. 1000 mg paracetamol.3F.eks. 50 mg difenhydramin.4Hvis et kjemoterapiregime som inneholder kortikosteroid administreres på samme dag som obinutuzumab, kan kortikosteroidet administreres oralt dersom det gis minst 60 minutter før obinutuzumab. I slike tilfeller er det ikke nødvendig med ytterligere i.v. kortikosteroider som premedisinering.
KLL; i kombinasjon med klorambucil: 6 behandlingssykluser à 28 dagers varighet. Syklus 1: 1000 mg obinutuzumab administrert over dag 1 og dag 2 (eller uavbrutt på dag 1), og på dag 8 og dag 15. 2 infusjonsposer bør klargjøres til infusjonen på dag 1 og 2 (100 mg dag 1 og 900 mg dag 2). Dersom 1. pose administreres uten endring av infusjonshastighet/avbrudd, kan 2. pose administreres samme dag. Ved endring av infusjonshastighet/avbrudd under 1. administrering, må den 2. posen gis påfølgende dag. Syklus 2-6: 1000 mg obinutuzumab administrert på dag 1.
FL; i kombinasjon med kjemoterapi ved tidligere ubehandlet FL: 6 behandlingssykluser à 28 dagers varighet i kombinasjon med bendamustin eller 6 behandlingssykluser à 21 dagers varighet i kombinasjon med syklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednisolon (CHOP), etterfulgt av ytterligere 2 sykluser med obinutuzumab alene, eller 8 behandlingssykluser à 21 dagers varighet i kombinasjon med syklofosfamid, vinkristin, prednison/prednisolon/metylprednisolon (CVP). Ved fullstendig eller delvis respons bør det gis vedlikeholdshandling med 1000 mg obinutuzumab som monoterapi 1 gang hver 2. måned i 2 år eller inntil sykdomsprogresjon (det som inntreffer først).
FL; i kombinasjon med bendamustin hos pasienter som ikke har respondert eller som har fått sykdomsprogresjon under eller opptil 6 måneder etter behandling med rituksimab, eller et regime inneholdende rituksimab: 6 behandlingssykluser à 28 dagers varighet. Ved fullstendig eller delvis respons eller ved stabil sykdom, bør det gis vedlikeholdsbehandling med 1000 mg obinutuzumab som monoterapi 1 gang hver 2. måned i 2 år eller inntil sykdomsprogresjon (det som inntreffer først). Syklus 1: 1000 mg obinutuzumab administrert på dag 1, dag 8 og dag 15. Syklus 2-6: 1000 mg obinutuzumab administrert på dag 1. Ved toksisitet som krever behandlingsutsettelse før dag 8 eller 15 i syklus 1, bør disse dosene gis etter toksisitetsopphør. Etterfølgende sykluser skal da forskyves tilsvarende. Ved vedlikehold opprettholdes den opprinnelige doseringsplanen for påfølgende doser.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen spesifikk doseanbefaling. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Sikkerhet og effekt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon er ikke fastslått. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen tilgjengelig data. Eldre: Ingen dosejustering nødvendig.
Tilberedning/Håndtering: Fortynnes aseptisk. Hetteglasset skal ikke ristes. 40 ml konsentrat fortynnes i PVC eller non-PVC polyolefin infusjonsposer, inneholdende natriumklorid 9 mg/ml injeksjonsvæske. Andre oppløsningsmidler skal ikke brukes. Kun KLL syklus 1: For å sikre differensiering av de 2 infusjonsposene for startdosen på 1000 mg, anbefales det å bruke poser med forskjellige størrelser. 40 ml konsentrat trekkes opp. 4 ml fortynnes i en 100 ml infusjonspose, resterende 36 ml i en 250 ml infusjonspose med natriumklorid 9 mg/ml injeksjonsvæske. Hver infusjonspose merkes tydelig.

Obinutuzumabdose som
skal administreres

Nødvendig mengde
Gazyvaro-konsentrat

Størrelse på infusjonspose

100 mg

4 ml

100 ml

900 mg

36 ml

250 ml

1000 mg

40 ml

250 ml

Posen vendes forsiktig for å blande oppløsningen og unngå skumdannelse.
Administrering: Skal fortynnes før bruk. Fortynnet oppløsning gis som i.v. infusjon i separat slange etter fortynning. Skal ikke gis som i.v. «push» eller bolus. Infusjonshastigheten kan økes forutsatt at pasienten tolererer det. Standard infusjonshastighet ved fravær av IRR og anbefalinger i tilfelle en IRR ved forrige infusjon:

Syklus

Behandlingsdag

Infusjonshastighet

Ved KLL:

 

Syklus 1

Dag 1 (100 mg)

25 mg/time over 4 timer. Infusjonshastigheten skal ikke økes.

 

Dag 2 (eller dag 1 uavbrutt)
(900 mg)

Dersom ingen IRR ved forrige infusjon: 50 mg/time. Kan økes trinnvis med 50 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time. Dersom en IRR ved forrige infusjon: Start med 25 mg/time. Kan økes trinnvis med opptil 50 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time.

 

Dag 8 og 15 (1000 mg)

Endelig infusjonshastighet ≥100 mg/time og ingen IRR ved forrige infusjon: Start med 100 mg/time. Kan økes trinnvis med 100 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time. Dersom en IRR ved forrige infusjon: 50 mg/time. Kan økes trinnvis med 50 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time.

Syklus 2-6

Dag 1 (1000 mg)

Endelig infusjonshastighet ≥100 mg/time og ingen IRR ved forrige infusjon: Start med 100 mg/time. Kan økes trinnvis med 100 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time. Dersom en IRR ved forrige infusjon: 50 mg/time. Kan økes trinnvis med 50 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time.

Ved FL:

 

 

Syklus 1

Dag 1 (1000 mg)

50 mg/time. Kan økes trinnvis med 50 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time.

 

Dag 8 og 15 (1000 mg)

Endelig infusjonshastighet ≥100 mg/time og ingen IRR eller IRR av grad 1 ved forrige infusjon: Start med 100 mg/time. Kan økes trinnvis med 100 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time. Dersom IRR av grad 2 eller høyere ved forrige infusjon: 50 mg/time. Kan økes trinnvis med 50 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time.

Syklus 2-6

Dag 1 (1000 mg)

Endelig infusjonshastighet ≥100 mg/time og ingen IRR eller IRR av grad 1 ved forrige infusjon: Start med 100 mg/time. Kan økes trinnvis med 100 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time. Dersom IRR av grad 2 eller høyere ved forrige infusjon: 50 mg/time. Kan økes trinnvis med 50 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time.

Vedlikehold

Hver 2. måned i 2 år
eller til sykdomsprogresjon

Endelig infusjonshastighet ≥100 mg/time og ingen IRR eller IRR av grad 1 ved forrige infusjon: Start med 100 mg/time. Kan økes trinnvis med 100 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time. Dersom IRR av grad 2 eller høyere ved forrige infusjon: 50 mg/time. Kan økes trinnvis med 50 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time.


Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Effekt hos FL-pasienter med lav FLIPI-risiko (0-1) er ukjent. Behandlingsalternativ bør nøye vurderes mhp. sikkerhetsprofilen til obinutuzumab samt kjemoterapi og pasientspesifikk situasjon. Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR): Hyppigste bivirkningen er IRR, hovedsakelig under 1. infusjon, muligens relatert til cytokin frigjøringssyndrom som også er sett. Forebyggende tiltak bør følges. Forekomst og alvorlighetsgrad er betydelig redusert etter 1. infusjon. IRR kan være klinisk lik IgE-medierte allergiske reaksjoner (f.eks. anafylakse). Pasienter med høy tumorbelastning og/eller høyt antall sirkulerende lymfocytter i KLL (>25×109/liter) kan ha økt risiko for å utvikle alvorlig IRR. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon og pasienter med både «Cumulative Illness Rating Scale» >6 og ClCR <70 ml/minutt er mer utsatt for IRR, inkl. alvorlige. Ytterligere infusjoner skal ikke gis ved tidligere akutte livstruende respirasjonssymptomer, grad 4 eller nytt tilfelle av grad 3 IRR. Grad 4 IRR: Infusjonen stoppes og behandlingen seponeres permanent. Grad 3 IRR: Infusjonen avbrytes midlertidig og symptomene behandles. Grad 1-2 IRR: Infusjonshastigheten reduseres og symptomene behandles ved behov. Ved opphør av symptomer kan infusjonen gjenopptas, med unntak av etter grad 4 IRR, ved maks. halvparten av forrige hastighet. Hvis pasienten ikke får den samme bivirkningen med samme alvorlighetsgrad, kan trinnvise økning av infusjonshastigheten gjenopptas ved passende intervaller for behandlingsdosen. Pasienter med preeksisterende hjerte- eller lungesykdom bør monitoreres nøye under og etter infusjon. Hypotensjon kan forekomme, se Dosering. Hypersensitivitetsreaksjoner: Hypersensitivitetsreaksjoner med umiddelbar (f.eks. anafylaksi) og forsinket inntreden (f.eks. serumsykdom) er rapportert. Ved mistanke om hypersensitivitetsreaksjon må infusjonen stoppes og behandlingen seponeres permanent. Pasienter med kjent IgE-mediert hypersensitivitet ovenfor obinutuzumab skal ikke behandles. Tumorlysesyndrom (TLS): TLS er rapportert og profylaktisk behandling skal gis, se Dosering. Risikopasienter overvåkes nøye i behandlingens første dager (spesielt nyrefunksjon, kalium- og urinsyreverdier). Nøytropeni: Alvorlig og livstruende nøytropeni, inkl. febril, er rapportert. Behandlingsutsettelse bør vurderes i alvorlige/livstruende tilfeller. Sen debut (28 dager etter avsluttet behandling) eller langvarig nøytropeni (>28 dager etter fullført/stoppet behandling) kan forekomme. Nedsatt nyrefunksjon gir økt risiko. Trombocytopeni: Alvorlig og livstruende, inkl. akutt trombocytopeni (innen 24 timer etter infusjon) er sett. Nedsatt nyrefunksjon gir økt risiko. Fatale hemoragiske hendelser er rapportert i 1. syklus. Samtidig behandling som kan forverre trombocytopenirelaterte hendelser, som blodplatehemmere og antikoagulantia, bør vurderes, spesielt under 1. syklus. Forverring av preeksisterende hjertesykdom: Arytmier (som atrieflimmer og takyarytmi), angina pectoris, akutt koronarsyndrom, hjerteinfarkt og hjertesvikt, har forekommet ved underliggende hjertesykdom. Kan oppstå som del av IRR og være fatale. Infeksjoner: Skal ikke gis ved aktiv infeksjon. Ved tilbakevendende/kroniske infeksjoner i anamnesen bør forsiktighet utvises. Alvorlige bakterie-, sopp- og nye/reaktiverte virusinfeksjoner, inkl. fatale, er sett. Reaktivering av hepatitt B: Kan i noen tilfeller forekomme med fulminant hepatitt, leversvikt og død som resultat. Screening for hepatitt B-virus bør utføres før behandlingsstart. Pasienter med aktiv hepatitt B-sykdom bør ikke behandles med obinutuzumab. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): PML er sett. Behandling med obinutuzumab bør holdes tilbake under utredning av potensiell PML, og seponeres permanent ved bekreftet PML. Immunisering: Sikkerhet med levende/svekkede virusvaksiner er ikke undersøkt. Vaksinasjon med levende virusvaksiner er ikke anbefalt under behandling og inntil bedring i antall B-celler. Spedbarn til mødre eksponert for obinutuzumab under graviditeten bør monitoreres for B-celle-uttømming. Vaksinering med levende virusvaksiner bør utsettes hos spedbarn inntil antall B-celler er normalisert. Sikkerhet av og tidspunkt for vaksinasjon bør diskuteres med barnets lege. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienter som får infusjonsrelaterte symptomer bør frarådes å kjøre bil eller bruke maskiner inntil symptomene avtar.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Kun begrensede substudier, og risiko for interaksjoner kan ikke utelukkes. Kombinasjon med klorambucil/bendamustin, CHOP eller CVP kan øke risikoen for nøytropeni.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data. Bør ikke gis til gravide med mindre mulig fordel oppveier potensiell risiko. Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under og i 18 måneder etter behandling. Dyrestudier tyder på at obinutuzumab krysser placenta. Se også Forsiktighetsregler.
Amming: Dyrestudier har vist utskillelse i morsmelk. Kvinner bør rådes til å slutte å amme under og i 18 måneder etter avsluttet behandling.
Fertilitet: Ingen spesifikke dyrestudier utført.

Bivirkninger

Obinutuzumab + kjemoterapi (klorambucil ved KLL, bendamustin, CHOP, CVP ved indolent non-Hodgkins lymfom (iNHL) inkl. FL) (alle grader): Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, trombocytopeni, anemi, leukopeni. Gastrointestinale: Diaré, forstoppelse. Hud: Alopesi, pruritus. Infeksiøse: Øvre luftveisinfeksjon, sinusitt, urinveisinfeksjon, pneumoni, herpes zoster, nasofaryngitt. Luftveier: Hoste. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, ryggsmerter, smerter i ekstremitetene. Nevrologiske: Hodepine. Psykiske: Insomni. Øvrige: Feber, asteni, fatigue, IRR. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni. Gastrointestinale: Dyspepsi, hemoroider. Hjerte/kar: Atrieflimmer, hypertensjon. Hud: Eksem. Infeksiøse: Oral herpes, rhinitt, faryngitt, lungeinfeksjon, influensa. Luftveier: Nesetetthet, rennende nese, orofarynkssmerte. Muskel-skjelettsystemet: Muskel-skjelettrelaterte brystsmerter, skjelettsmerter. Nyre/urinveier: Dysuri, urininkontinens. Psykiske: Depresjon, angst. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom, hyperurikemi, hypokalemi. Svulster/cyster: Plateepitelkarsinom i huden, basalcellekarsinom. Undersøkelser: Redusert antall hvite blodceller, redusert antall nøytrofile, vektøkning. Øvrige: Brystsmerter. Obinutuzumab + kjemoterapi (klorambucil ved KLL, bendamustin, CHOP, CVP ved indolent non-Hodgkins lymfom (iNHL) inkl. FL) (grad 3-5): Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, trombocytopeni. Øvrige: IRR. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Anemi, leukopeni, febril nøytropeni. Gastrointestinale: Diaré. Hjerte/kar: Atrieflimmer. hypertensjon. Infeksiøse: Urinveisinfeksjon, pneumoni, lungeinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon, sinusitt, herpes zoster. Muskel-skjelettsystemet: Smerter i ekstremitetene. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom, hypokalemi. Svulster/cyster: Plateepitelkarsinom i huden, basalcellekarsinom. Undersøkelser: Redusert antall hvite blodceller, redusert antall nøytrofile. Øvrige: Feber, asteni, fatigue. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Forstoppelse, hemoroider. Hud: Pruritus. Infeksiøse: Nasofaryngitt, rhinitt, influensa, oral herpes. Luftveier: Hoste, orofarynkssmerte. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, ryggsmerter, muskel-skjelettrelaterte brystsmerter, skjelettsmerter. Nevrologiske: Hodepine. Nyre/urinveier: Dysuri, urininkontinens. Psykiske: Insomni, depresjon, angst. Stoffskifte/ernæring: Hyperurikemi. Øvrige: Brystsmerter. Ukjent frekvens: Gastrointestinal perforasjon, unormale laboratorieverdier (forbigående økning i ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase kort tid etter 1. infusjon). Spesielle pasientgrupper: Hos eldre og ved nedsatt nyrefunksjon er det sett flere alvorlige bivirkninger, inkl. fatale.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Ingen erfaring fra humane studier. 50-2000 mg pr. infusjon er administrert. Forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger har ikke vist seg å være doseavhengig.
Behandling: Ved overdose skal infusjonen reduseres eller avbrytes umiddelbart, og pasienten overvåkes nøye.

Egenskaper

Klassifisering: Rekombinant monoklonalt humanisert og glykomodifisert type II anti CD20-antistoff av isotypen IgG1.
Virkningsmekanisme: Bindes spesifikt til den ekstracellulære sløyfen av CD20-transmembran-antigenet på overflaten av godartede og ondartede pre-B og modne B-lymfocytter, men ikke på bloddannende stamceller, pro-B-celler, normale plasmaceller eller annet normalt vev. Glykomodifikasjon av Fc-delen på obinutuzumab medfører høyere affinitet for FcɣRIII-reseptorer på immunologiske effektorceller, som NK-celler, makrofager og monocytter, sammenlignet med antistoffer som ikke er glykomodifiserte.
Fordeling: Vd: 2,98 liter ved KLL og 2,97 liter ved iNHL.
Halveringstid: 26,4 dager ved KLL og 36,8 dager ved iNHL.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i kjøleskap (2-8°C) og i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Skal ikke fryses. Etter fortynning: Normalt maks. 24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Gazyvaro, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
25 mg/ml40 ml (hettegl.)
571358
-
-
41706,20C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 27.03.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

13.02.2020