Fluorouracil Accord

Accord


Cytostatikum, pyrimidinanalog.

L01B C02 (Fluorouracil)



INFUSJONS-/INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 50 mg/ml: 1 ml inneh.: Fluorouracil (5-FU) 50 mg, natriumhydroksid og saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Voksne: Metastatisk kolorektal kreft. Fremskreden magekreft. Fremskreden kreft i bukspyttkjertelen. Fremskreden kreft i spiserøret. Fremskreden eller metastatisk brystkreft. Inoperabel lokalt fremskreden plateepitelkarsinom i hode og nakke på tidligere ubehandlede pasienter. Lokalt residiverende eller metastatisk plateepitelkreft i hode og hals. Adjuvant behandling ved tykktarms- og endetarmskreft og ved primær operabel invasiv brystkreft.

Dosering

Skal kun gis under tilsyn av kvalifisert lege med lang erfaring i cytotoksisk behandling. Pasienten må overvåkes nøye og ofte under behandling. Ved i.v. administrering av 5-FU varierer behandlingsregimer i kombinasjon med andre cytostatika eller dose med folinsyre (kalsiumfolinat) brukt samtidig. Antall sykluser som utføres bør avgjøres av behandlende kliniker avhengig av lokale behandlingsprotokoller og retningslinjer, tatt i betraktning behandlingssuksess og toleranse hos pasienten. Dosereduksjon tilrådes ved kakeksi, stort kirurgisk inngrep de foregående 30 dager, redusert benmargsfunksjon, nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Voksne og eldre skal overvåkes nøye før hver dose mht. hematologisk, gastrointestinal og nevrologisk toksisitet. Dosejustering eller seponering avhenger av forekomst av bivirkninger. Hematologisk toksisitet, som redusert mengde leukocytter (≤3500/mm3) og/eller trombocytter (≤100 000/ mm3), kan kreve behandlingsavbrudd. Gjenopptagelse av behandling må avgjøres av behandlende kliniker.
Kolorektal kreft: Brukes fortrinnsvis sammen med folinsyre (kalsiumfolinat). Vanlig brukte behandlingsregimer er FOLFIRI, FLIRI, FOLFOX og FOLFIRINOX. Vanlig 5-FU-dosespekter varierer fra 200-600 mg/m2 kroppsoverflate, som avhenger av administreringsform som i.v. bolus eller som kontinuerlig i.v. infusjon. Doseringsplaner varierer avhengig av kjemoterapi, og 5-FU-dosen vil kunne gjentas ukentlig, 2 ganger pr. måned eller månedlig, avhengig av behandlingssuksess og toleranse.
Brystkreft: Vanlig brukte behandlingsregimer er CMF, FEC og MFL. Normal 5-FU-dose er 500-600 mg/m2 kroppsoverflate som i.v. bolus og gjentas hver 3.-4. uke etter behov. Ved adjuvant behandling av primær invasiv brystkreft, vil behandlingsvarigheten vanligvis fortsette i 6 sykluser.
Magekreft og kreft i gastroøsofagusovergangen: Perioperativ kjemoterapi med ECF-regime anbefales for tiden. Anbefalt 5-FU-dose er 200 mg/m2 kroppsoverflate pr. dag gitt som kontinuerlig i.v. infusjon i 3 uker. 6 sykluser anbefales som hovedregel, avhengig av behandlingssuksess og toleranse.
Kreft i spiserøret: 5-FU brukes ofte i kombinasjon med cisplatin, eller cisplatin og epirubicin, eller epirubicin og oksaliplatin. Vanlig 5-FU-dose varierer fra 200-1000 mg/m2 kroppsoverflate pr. dag gitt som kontinuerlig i.v. infusjon i løpet av flere dager, og gjentatt syklisk, avhengig av regimet. For kreft som involverer nedre del av spiserøret anbefales vanligvis perioperativ kjemoterapi med ECF-regime. Anbefalt 5-FU-dose er 200 mg/m2 kroppsoverflate pr. dag, gitt som kontinuerlig i.v. infusjon i 3 uker og gjentatt syklisk. For 5-FU/cisplatin i kombinasjon med strålebehandling, henvises det til litteraturen.
Kreft i bukspyttkjertelen: Brukes fortrinnsvis i kombinasjon med folinsyre (kalsiumfolinat) eller gemcitabin. 5-FU-dose varierer mellom 200-500 mg/m2 kroppsoverflate pr. dag som i.v. bolusinjeksjon eller i.v. infusjon, avhengig av diett, og gjentas syklisk.
Kreft i hodet og nakken: Brukes fortrinnsvis i kombinasjon med cisplatin eller karboplatin. 5-FU-dosen varierer mellom 600-1200 mg/m2 kroppsoverflate pr. dag som kontinuerlig i.v. infusjon over flere dager og gjentas syklisk, avhengig av regimet. For 5-FU/cisplatin eller karboplatin i kombinasjon med strålebehandling, henvises det til litteraturen.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Skal brukes med forsiktighet ved nedsatt nyre-/leverfunksjon eller gulsott. Dosereduksjon kan være nødvendig. Se Kontraindikasjoner. Barn og ungdom: Anbefales ikke pga. utilstrekkelige sikkerhets- og effektdata. Eldre: Ingen dosejustering nødvendig.
Tilberedning/Håndtering: For bruksanvisning, fortynning og uforlikeligheter, se pakningsvedlegget.
Administrering: Kan gis som i.v. injeksjon som bolus, infusjon eller kontinuerlig infusjon i opptil flere dager. Se for øvrig lokal eller internasjonal retningslinje.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Graviditet og amming. Alvorlige infeksjoner (f.eks. herpes zoster, vannkopper). Kraftig funksjonshemmede pasienter. Benmargsdepresjon etter radioterapi eller behandling med andre antineoplastiske midler. Håndtering av ikke-malign sykdom. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. 5-FU skal ikke gis i kombinasjon med brivudin, sorivudin og analoger (disse er potente hemmere av det 5-FU-metaboliserende enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)). Skal ikke gis til pasienter homozygote for DPD. Total dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-mangel.

Forsiktighetsregler

Initial behandling skal starte på sykehus. Behandlingen skal seponeres ved 1. tegn på oral sårdannelse eller ved gastrointestinale bivirkninger eller blødninger. Forholdet mellom effektiv og toksisk dose er liten, og terapeutisk respons er usannsynlig uten en viss grad av toksisitet. Behandling skal seponeres ved alvorlig toksisitet. Hematologiske effekter: Behandling er normalt etterfulgt av leukopeni, der laveste antall leukocytter normalt sees mellom 7. og 14. dag. Leukocytt-tallet er tilbake i normalområdet etter omtrent dag 30. Daglig overvåkning av antall trombocytter og leukocytter er anbefalt, og behandlingen må seponeres om trombocytt-tallet synker til <100 000 pr. mm3 eller leukocytt-tallet synker til <3500 pr. mm3. Om det totale antallet er <2000 pr. mm3 anbefales det at pasienten plasseres i beskyttende isolasjon på sykehus, og behandles med egnede tiltak for å forhindre systemisk infeksjon. Kardiotoksisitet: Behandling har vært assosiert med kardiotoksisitet, inkl. hjerteinfarkt, angina, arytmier, myokarditt, kardiogent sjokk, plutselig død og elektrokardiografiske endringer (inkl. svært sjeldne tilfeller med QT-forlengelse). Bivirkningene er vanligere hos pasienter som får kontinuerlig infusjon. Anamnese med koronarsykdom kan være en risikofaktor for kardiale bivirkninger, og forsiktighet skal derfor utvises ved behandling av pasienter som har opplevd brystsmerter under behandling og hos pasienter med tidligere hjertesykdom. Hjertefunksjonen skal overvåkes regelmessig under behandlingen. Ved alvorlig kardiotoksisitet skal behandlingen seponeres. Encefalopati: Encefalopati (inkl. hyperammonemisk encefalopati, leukoencefalopati) er sett. Symptomer er endret sinnstilstand, forvirring, desorientering, koma eller ataksi. Ved slike symptomer må behandling avbrytes og ammoniakknivå i serum testes umiddelbart. Dersom ammoniakknivået er forhøyet skal ammoniakksenkende behandling igangsettes. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-mangel: DPD-aktivitet er hastighetsbegrensende i katabolismen av 5‑fluorouracil. Pasienter med DPD‑mangel har derfor økt risiko for fluoropyrimidinrelatert toksisitet (inkl. f.eks. stomatitt, diaré, slimhinnebetennelse, nøytropeni og nevrotoksisitet). Toksisitet relatert til DPD-mangel oppstår vanligvis i løpet av første behandlingssyklus eller etter doseøkning. Total DPD-mangel: Bruk er kontraindisert pga. risiko for alvorlig og mulig fatal toksisitet. Delvis DPD-mangel: Redusert startdose bør vurderes for å begrense toksisiteten. DPD-mangel er en parameter som bør vurderes sammen med andre rutinemessige tiltak for dosereduksjon. Redusert startdose kan påvirke behandlingseffekten. Hvis det ikke forekommer alvorlig toksisitet, kan påfølgende doser økes under tett monitorering. Fenotype- og/eller genotypetesting før behandlingsoppstart anbefales til tross for usikkerhet rundt optimale testmetoder før behandling. Gjeldende kliniske retningslinjer bør tas i betraktning. Testing for sjeldne mutasjoner i DPYD-genet før behandling kan identifisere pasienter med DPD-mangel. For fenotypekarakterisering av DPD-mangel anbefales måling av preterapeutiske blodnivåer av endogen DPD-substraturacil (U) i plasma. Forhøyede uracilkonsentrasjoner før behandling er forbundet med økt risiko for toksisitet. Ved behov er bestemmelse av DPD-enzymaktivitet indisert før behandling, se Kontraindikasjoner og Interaksjoner. Vanligste manifestasjoner på toksisitet er leukopeni, mukositt, stomatitt og/eller diaré, som kan være dosebegrensende. Gastrointestinal toksisitet sees oftere, og kan være mer alvorlig eller livstruende (spesielt stomatitt og diaré). Pasienten må få beskjed om å rådføre seg med behandlende lege umiddelbart om de får stomatitt og/eller diaré 2 ganger pr. dag. I alvorlige tilfeller må 5-FU og folinsyre seponeres og støttende i.v. behandling initieres. Terapeutisk legemiddelovervåkning av 5-fluorouracil: Kan forbedre kliniske resultater ved behandling med kontinuerlige infusjoner av 5-fluorouracil ved å redusere toksisitet og øke effektivitet, se SPC. Nedsatt nyre-/leverfunksjon: Kan gi forhøyet risiko for hyperammonemi og hyperammonemisk encefalopati. Se Dosering. Hud: Langvarig eksponering for sollys er ikke anbefalt pga. risiko for fotosensitivitet. Immunsuppressive effekter/økt følsomhet for infeksjoner: Vaksinasjon med levende vaksine skal unngås pga. risiko for alvorlige eller fatale infeksjoner. Kontakt med personer som nylig er behandlet med poliovirusvaksine må unngås. Andre spesielle pasientgrupper: Brukes med forsiktighet hos pasienter som har hatt høydosestråling av bekkenet. Spesiell forsiktighet bør utvises ved behandling av eldre eller svake pasienter, da disse kan ha høyere risiko for alvorlig toksisitet. Hjelpestoffer: Inneholder 7,78 mmol (178,2 mg) natrium pr. maks. daglige dose (600 mg/m2). Dette bør tas i betraktning hos pasienter på kontrollert natriumdiett. Bilkjøring og bruk av maskiner: 5-FU kan fremkalle kvalme, oppkast, nevrologiske bivirkninger og synsendringer som kan forstyrre kjøring eller bruk av tunge maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Nukleosidanaloger, f.eks. brivudin og dorivudin, som påvirker DPD-aktivitet kan gi økte plasmakonsentrasjoner og økt toksisitet av fluoropyrimidiner. Det bør derfor gå 4 uker mellom administrering av 5-FU og nukleosidanaloger, se Kontraindikasjoner. Toksikologisk profil for 5-FU kan forsterkes eller forskyves av folinsyre (kalsiumfolinat), se Forsiktighetsregler. Flere legemidler (metotreksat, metronidazol, leukovorin, interferon alfa og allopurinol) er rapportert å biokjemisk modulere antitumoreffekten eller toksisiteten til 5-FU. I kombinasjon med andre myelosuppressiver, er dosejustering nødvendig. Samtidig eller tidligere strålebehandling kan kreve dosereduksjon. 5-FU er ikke kompatibelt med antrasykliner, klozapin, cisplatin, levamisol og vinorelbin. Cimetidin, metronidazol og interferon kan øke toksisiteten til 5-FU. Toksisitet forbundet med forhøyede fenytoinplasmakonsentrasjoner ved samtidig bruk av fenytoin og 5-FU er rapportert.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Fertile kvinner frarådes å bli gravide, og må bruke effektiv prevensjon under behandling og opptil 6 måneder etter. Ved bruk under graviditet eller hvis kvinnen blir gravid under behandling, skal hun informeres fullt ut om mulig fare for fosteret, og genetisk rådgivning anbefales. Skal kun brukes under graviditet hvis potensiell fordel oppveier potensiell risiko for fosteret.
Amming: Strengt kontraindisert. Overgang i morsmelk er ukjent. Amming må opphøre under behandling.
Fertilitet: Menn som behandles frarådes å gjøre en kvinne gravid under og opptil 6 måneder etter opphørt behandling. Bør rådføre seg vedrørende lagring av sæd før behandling pga. risiko for irreversibel infertilitet som følge av behandling.

 

Bivirkninger

Organklasse Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige Agranulocytose, anemi, benmargssuppresjon, leukopeni, nøytropeni, pancytopeni, trombocytopeni
Vanlige Febril nøytropeni
Endokrine
Sjeldne Økt trijodtyronin, økt tyroksin
Gastrointestinale
Svært vanlige Anoreksi, kvalme, oppkast, vannaktig diaré
Mukositt (stomatitt, øsofagitt, faryngitt, proktitt)
Mindre vanlige Dehydrering, gastrointestinale sår og blødninger, hudeksfoliasjon, sepsis
Generelle
Svært vanlige Epistakse, fatigue, forsinket sårtilheling, malaise, svakhet
Ukjent frekvens Feber, misfarging av vener i nærheten av injeksjonssted
Hjerte
Svært vanlige Iskemiske EKG-abnormiteter
Vanlige Angina pectoris-lignende brystsmerte
Mindre vanlige Arytmi, hjerteinfarkt, hjerteiskemi, hjertesvikt, kardiogent sjokk, kongestiv kardiomyopati, myokarditt
Svært sjeldne Hjertestans1, plutselig hjertedød1
Ukjent frekvens Kortpustethet, perikarditt, takykardi
Hud
Svært vanlige Alopesi, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom
Mindre vanlige Dermatitt, fotosensitivitet, hyperpigmentering av hud, onykolyse, stripete hyperpigmentering eller depigmentering nær venene, urticaria, utslett
Hudforandringer (f.eks. tørr hud, fissurerosjon, erytem, kløende makulopapuløst utslett)
Negleforandringer (f.eks. diffus overflatisk blå pigmentering, hyperpigmentering, negledystrofi, smerter og fortykning av neglesengene, neglerotbetennelse)
Immunsystemet
Svært vanlige Bronkospasme, immunsuppresjon med økt mottakelighet for infeksjon
Sjeldne Anafylaktisk reaksjon, anafylaktisk sjokk, generalisert allergisk reaksjon
Infeksiøse
Svært vanlige Infeksjon
Kar
Mindre vanlige Hypotensjon
Sjeldne Cerebral iskemi, intestinal iskemi, perifer iskemi, Raynauds syndrom, tromboembolisme, tromboflebitt
Lever/galle
Mindre vanlige Skade på leverceller
Svært sjeldne Kolecystitt, levernekrose (tilfeller med fatalt utfall), sklerose i gallegangene
Nevrologiske
Mindre vanlige Eufori, hodepine, nystagmus, pyramidale tegn, somnolens, svimmelhet, symptom på Parkinsons sykdom
Svært sjeldne Symptom på leukoencefalopati (inkl. afasi, akutt lillehjernesyndrom, ataksi, desorientering, dysartri, forvirring, koma, krampeanfall eller muskelsvakhet)
Ukjent frekvens Hyperammonemisk encefalopati, perifer nevropati
Nyre/urinveier
Svært sjeldne Nyresvikt
Psykiske
Mindre vanlige Eufori
Sjeldne Reversibel forvirringstilstand
Svært sjeldne Desorientering
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige Hyperurikemi
Øye
Mindre vanlige Blefaritt, dakryostenose, diplopi, ektropion, fotofobi, konjunktivitt, kraftig lakrimasjon, optikusnevritt, redusert synsskarphet, tåkesyn, øyebevegelsesforstyrrelse
Systemisk behandling er forbundet med ulike typer okulær toksisitet
Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe Agranulocytose, anemi, benmargssuppresjon, leukopeni, nøytropeni, pancytopeni, trombocytopeni
Gastrointestinale Anoreksi, kvalme, oppkast, vannaktig diaré
Mukositt (stomatitt, øsofagitt, faryngitt, proktitt)
Generelle Epistakse, fatigue, forsinket sårtilheling, malaise, svakhet
Hjerte Iskemiske EKG-abnormiteter
Hud Alopesi, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom
Immunsystemet Bronkospasme, immunsuppresjon med økt mottakelighet for infeksjon
Infeksiøse Infeksjon
Stoffskifte/ernæring Hyperurikemi
Vanlige
Blod/lymfe Febril nøytropeni
Hjerte Angina pectoris-lignende brystsmerte
Mindre vanlige
Gastrointestinale Dehydrering, gastrointestinale sår og blødninger, hudeksfoliasjon, sepsis
Hjerte Arytmi, hjerteinfarkt, hjerteiskemi, hjertesvikt, kardiogent sjokk, kongestiv kardiomyopati, myokarditt
Hud Dermatitt, fotosensitivitet, hyperpigmentering av hud, onykolyse, stripete hyperpigmentering eller depigmentering nær venene, urticaria, utslett
Hudforandringer (f.eks. tørr hud, fissurerosjon, erytem, kløende makulopapuløst utslett)
Negleforandringer (f.eks. diffus overflatisk blå pigmentering, hyperpigmentering, negledystrofi, smerter og fortykning av neglesengene, neglerotbetennelse)
Kar Hypotensjon
Lever/galle Skade på leverceller
Nevrologiske Eufori, hodepine, nystagmus, pyramidale tegn, somnolens, svimmelhet, symptom på Parkinsons sykdom
Psykiske Eufori
Øye Blefaritt, dakryostenose, diplopi, ektropion, fotofobi, konjunktivitt, kraftig lakrimasjon, optikusnevritt, redusert synsskarphet, tåkesyn, øyebevegelsesforstyrrelse
Systemisk behandling er forbundet med ulike typer okulær toksisitet
Sjeldne
Endokrine Økt trijodtyronin, økt tyroksin
Immunsystemet Anafylaktisk reaksjon, anafylaktisk sjokk, generalisert allergisk reaksjon
Kar Cerebral iskemi, intestinal iskemi, perifer iskemi, Raynauds syndrom, tromboembolisme, tromboflebitt
Psykiske Reversibel forvirringstilstand
Svært sjeldne
Hjerte Hjertestans1, plutselig hjertedød1
Lever/galle Kolecystitt, levernekrose (tilfeller med fatalt utfall), sklerose i gallegangene
Nevrologiske Symptom på leukoencefalopati (inkl. afasi, akutt lillehjernesyndrom, ataksi, desorientering, dysartri, forvirring, koma, krampeanfall eller muskelsvakhet)
Nyre/urinveier Nyresvikt
Psykiske Desorientering
Ukjent frekvens
Generelle Feber, misfarging av vener i nærheten av injeksjonssted
Hjerte Kortpustethet, perikarditt, takykardi
Nevrologiske Hyperammonemisk encefalopati, perifer nevropati

1Forekommer som regel under eller innen timer etter 1. behandlingssyklus.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning


Egenskaper

Virkningsmekanisme: 5-FU virker som en antimetabolitt til uracil. Etter intracellulær konvertering forstyrrer det syntesen av DNA ved å blokkere konverteringen av deoksyuridylinsyre til tymidylinsyre vha. cellulær enzymtymidylatsyntetase. 5-FU kan også forstyrre RNA-syntesen.
Fordeling: Gitt i.v. distribueres 5-FU over hele kroppens vannfase, også til cerebrospinalvæske og hjernevev. Tas fortrinnsvis opp av aktivt celledelende vev og tumorer etter konvertering til dets nukleotid.
Halveringstid: Ca. 16 minutter (gitt i.v.).
Metabolisme: Hovedsakelig i lever til inaktive metabolitter.
Utskillelse: Via urin (ca. 15% av dosen uomdannet) i løpet av 6 timer. 90% skilles ut i løpet av 1. time.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares <25°C i originalemballasjen for å beskytte mot lys. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. Brukes umiddelbart etter åpning. Etter fortynning: Kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk er påvist i 24 timer ved 25°C med forlikelige oppløsningsvæsker, se pakningsvedlegget. Fra et mikrobiologisk ståsted bør preparatet brukes omgående. Hvis det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstider og -betingelser før og under bruk brukerens ansvar.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Fluorouracil Accord, INFUSJONS-/INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
50 mg/ml 10 ml (hettegl.)
548357
-
-
65,60 C
20 ml (hettegl.)
439049
-
-
94,90 C
50 ml (hettegl.)
180675
-
-
182,90 C
100 ml (hettegl.)
395106
-
-
329,60 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 26.10.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

17.07.2020