Epidyolex

Antiepileptikum.

MIKSTUR, oppløsning 100 mg/ml: 1 ml inneh.: Cannabidiol 100 mg, raffinert sesamolje, vannfri etanol, sukralose. Jordbærsmak (som inneholder benzylalkohol).

Indikasjoner

Brukes som tilleggsbehandling, sammen med klobazam, mot anfall forbundet med Lennox-Gastaut syndrom (LGS) eller Dravet syndrom (DS) hos pasienter ≥2 år. Tilleggsbehandling mot anfall forbundet med tuberøs sklerose-kompleks (TSC) hos pasienter ≥2 år.

Dosering

Behandling skal initieres og følges opp av lege med erfaring i behandling av epilepsi. Doseøkninger til >10 mg/kg/dag må baseres på nytte-/risikovurdering, og være i samsvar med den fullstendige overvåkningsplanen.

LGS og DS

Anbefalt startdose: 2,5 mg/kg 2 ganger daglig (5 mg/kg/dag) i 1 uke. Vedlikeholdsdose: 5 mg/kg 2 ganger daglig (10 mg/kg/dag). Dosen kan, basert på klinisk respons og tolerabilitet, økes ytterligere i ukentlige trinn på 2,5 mg/kg 2 ganger daglig (5 mg/kg/dag). Maks. dose: 10 mg/kg 2 ganger daglig (20 mg/kg/dag).

TSC

Anbefalt startdose: 2,5 mg/kg 2 ganger daglig (5 mg/kg/dag) i 1 uke. Etter 1 uke: 5 mg/kg 2 ganger daglig (10 mg/kg/dag). Dosen kan, basert på klinisk respons og tolerabilitet, økes ytterligere i ukentlige trinn på 2,5 mg/kg 2 ganger daglig (5 mg/kg/dag). Maks dose: 12,5 mg/kg 2 ganger daglig (25 mg/kg/dag).

SeponeringDosen skal reduseres gradvis. 10% reduksjon pr. dag i 10 dager er undersøkt, men langsommere eller raskere nedtitrering kan være nødvendig.

Glemt dose Glemte doser skal ikke kompenseres for. Dosering gjenopptas iht. behandlingsplan. Ved glemte doser i >7 dager, skal det opptitreres til terapeutisk dose.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A). Forsiktighet skal utvises ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B/C), og lavere startdose, vedlikeholdsdose og maks. dose anbefales:

Nedsatt leverfunksjon	Startdose for LGS, DS og TSC	Vedlikeholdsdose for LGS og DS, andre uke for TSC	Anbefalt maks. dose for LGS og DS	Anbefalt maks. dose for TSC
Moderat	1,25 mg/kg 2 ganger daglig (2,5 mg/kg/dag)	2,5 mg/kg 2 ganger daglig (5 mg/kg/dag)	5 mg/kg 2 ganger daglig (10 mg/kg/dag)	6,25 mg/kg 2 ganger daglig (12,5 mg/kg/dag)
Alvorlig	0,5 mg/kg 2 ganger daglig (1 mg/kg/dag)	1 mg/kg 2 ganger daglig (2 mg/kg/dag)	2 mg/kg 2 ganger daglig (4 mg/kg/dag)¹	2,5 mg/kg 2 ganger daglig (5 mg/kg/dag)¹

¹Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon kan høyere doser vurderes dersom potensiell nytte oppveier risiko.

Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Ingen erfaring ved terminal nyresykdom. Ukjent om cannabidiol kan fjernes ved dialyse.
Barn: LGS og DS: Ikke relevant for barn <6 måneder. Sikkerhet og effekt hos barn ≥6 måneder til <2 år er ikke fastslått. TSC: Ikke relevant for barn <1 måned. Sikkerhet og effekt hos barn ≥1 måned til <2 år er ikke fastslått.
Eldre: Ikke fastslått om personer >55 år har annen respons enn yngre. Dose bør velges med forsiktighet, vanligvis med startdose i nedre doseområde. Høyere forekomst av nedsatt lever-, nyre- eller hjertefunksjon hos eldre, og samtidig sykdom eller annen legemiddelbehandling, bør tas i betraktning.
Pasienter som bruker andre legemidler: Lege som har erfaring med behandling med samtidige antiepileptika, bør evaluere behov for dosejusteringer av cannabidiol eller samtidige legemidler mtp. interaksjoner.

Administrering Til oral bruk. Mat kan øke konsentrasjonen, og dosene må derfor tas konsekvent enten med eller uten mat, også under ketogen diett. Ved inntak med mat bør, om mulig, mat med lik sammensetning spises. Om nødvendig kan legemidlet tas via gastrostomi- eller nasogastrisk sonde, se SPC for bruksanvisning.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Transaminaser >3 × ULN og bilirubin >2 × ULN.

Forsiktighetsregler

Bruk ved klinisk signifikante kardiovaskulære komplikasjoner er ikke undersøkt. Hepatocellulær skade: Kan gi doserelatert økning av levertransaminaser, vanligvis i løpet av de første 2 månedene, men er sett opptil 18 måneder etter behandlingsstart, særlig ved samtidig bruk av valproat. Samtidig bruk av klobazam øker også insidensen av økte levertransaminaser. Dosejustering eller seponering av valproat, eller dosejustering av klobazam, skal vurderes ved økte levertransaminaser. Transaminasenivåer >3 × ULN samtidig med økt bilirubin og uten alternativ forklaring, er en viktig prediktor på alvorlig leverskade. Pasienter med transaminasenivåer >3 × ULN eller bilirubinnivå >2 × ULN, skal evalueres før behandling igangsettes. Serumtransaminaser (ASAT og ALAT) og totalbilirubin skal måles før behandlingsstart. Deretter bør de måles 1, 3 og 6 måneder etter behandlingsstart, og deretter regelmessig eller som klinisk indisert. Ved doseendring til >10 mg/kg/dag, eller doseendring eller tilføyelse av andre legemidler som påvirker leveren, bør overvåkningsregimet gjenopptas. Ved økt ALAT eller ASAT ved baseline, og ved samtidig bruk av valproat, bør serumtransaminaser og totalbilirubin måles 2 uker, 1, 2, 3 og 6 måneder etter behandlingsstart, og deretter regelmessig eller som klinisk indisert. Ved kliniske tegn/symptomer på nedsatt leverfunksjon, skal serumtransaminaser og totalbilirubin måles umiddelbart, og behandlingen avbrytes eller seponeres. Cannabidiol skal seponeres hos alle som får transaminaser >3 × ULN og bilirubin >2 × ULN, samt ved vedvarende transaminaser >5 × ULN. Ved langvarig økte serumtransaminaser skal andre mulige årsaker undersøkes, og dosejustering av samtidig administrert legemiddel som påvirker leveren bør vurderes. Somnolens og sedasjon: Kan forekomme, vanligvis tidlig i behandlingen, og kan forsvinne ved fortsatt behandling. Høyere forekomst ved samtidig bruk av klobazam. Kan potenseres av andre CNS-dempende midler, inkl. alkohol. Økt anfallsfrekvens: Kan forekomme, noe som kan kreve dosejustering av cannabidiol og/eller samtidige antiepileptika, eller seponering av cannabidiol ved negativt nytte-/risikoforhold. Suicidal atferd og selvmordstanker: Er sett ved bruk av antiepileptika. Pasienten bør overvåkes for tegn på suicidal atferd og selvmordstanker, og hensiktsmessig behandling vurderes. Pasienter/omsorgspersoner bør rådes til å søke hjelp ved tegn på suicidal atferd og selvmordstanker. Vekttap: Kan forårsake vekttap eller redusert vektøkning. Nedsatt appetitt og vekttap kan gi lett redusert høydevekst. Kontinuerlig vekttap/manglende vektøkning bør sjekkes regelmessig for å vurdere om behandlingen bør fortsettes. Hjelpestoffer: Inneholder 79 mg/ml etanol, tilsv. 10% v/v vannfri etanol, dvs. opptil 691,3 mg (tilsv. 17 ml øl eller 7 ml vin) pr. maks. enkeltdose for en voksen på 70 kg. Inneholder raffinert sesamolje som i sjeldne tilfeller kan gi alvorlige allergiske reaksjoner. Inneholder 0,0003 mg benzylalkohol pr. ml mikstur, tilsv. 0,0026 mg pr. maks. dose ved TSC for en voksen som veier 70 kg. Større mengder skal kun gis dersom strengt nødvending. Forsiktighet skal utvises ved bruk av større volum, spesielt ved nedsatt lever- og nyrefunksjon, pga. risiko for akkumulering og toksisitet (metabolsk acidose). Benzylalkohol kan gi allergiske reaksjoner. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan gi somnolens og sedasjon. Pasienten bør rådes til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner inntil de har erfaring til å vurdere om evnen blir negativt påvirket.

Interaksjoner

Gå til interaksjonssøk

CYP3A4- eller CYP2C19-induktorer: Kraftige induktorer av CYP3A4 og CYP2C19 kan føre til redusert plasmakonsentrasjon av cannabidiol og aktiv metabolitt. Kan gi nedsatt effekt av cannabidiol og behov for dosejustering. UGT-hemmere: Forsiktighet skal utvises ved samtidig bruk av hemmere av UGT1A7, UGT1A9 og UGT2B7. Dosereduksjon kan være nødvendig. Kombinasjon med antiepileptika: Klobazam: Ved kombinasjon med klobazam er det sett økt eksponering for aktiv metabolitt for både cannabidiol og klobazam. Forekomst av somnolens og sedasjon øker ved samtidig bruk, og ved disse bivirkningene bør dosereduksjon av klobazam vurderes. Valproat: Kombinasjon med valproat øker forekomst av økte transaminaser. Ved økte transaminaser skal dosen av cannabidiol og/eller valproat reduseres eller seponeres inntil transaminaseøkningen går tilbake. Stiripentol: Økning i C_max og AUC for stiripentol ved samtidig bruk med cannabidiol er sett. Pasienten bør overvåkes nøye for bivirkninger. Fenytoin: Kombinasjon bør initieres med forsiktighet siden eksponering for fenytoin kan øke pga. CYP2C9-hemming. Dosereduksjon av fenytoin skal vurderes ved toleranseproblemer. Lamotrigin: Substrat for UGT-enzymer. Høye nivåer av lamotrigin kan forekomme i kombinasjon med cannabidiol. mTOR-hemmere eller kalsinevrinhemmere: Kombinasjon med cannabidiol brukes med forsiktighet pga. potensiell interaksjon som kan øke konsentrasjonen av mTOR-hemmere/kalsinevrinhemmere, og overvåkning av blodnivåene til mTOR-/kalsinevrinhemmeren bør vurderes. Cannabidiols effekt på andre legemidler: In vitro-/in vivo-data tyder på interaksjon med substrater av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 og UGT2B7. Cannabidiol hemmer CYP2C19, og kan gi økt konsentrasjon av legemidler som klobazam og omeprazol. Dosereduksjon bør vurderes ved bruk av sensitive CYP2C19-substrater eller CYP2C19-substrater med lav terapeutisk indeks. Dersom bivirkninger oppstår, bør dosereduksjon av substrater for UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8 og CYP2C9 vurderes pga. potensiell hemming av enzymaktivitet. Dosejustering av substrater for CYP1A2 og CYP2B6 bør vurderes, da enzymaktivitet kan både induseres og hemmes. Dosereduksjon av substrater av UGT1A9 og UGT2B7 kan være nødvendig, da cannabidiol hemmer enzymaktivitet. Cannabidiols aktive metabolitt 7-COOH-CBD hemmer UGT1A1, UGT1A4 og UGT1A6.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetBegrensede data. Skal ikke brukes under graviditet hvis ikke fordelen for moren klart oppveier for potensiell risiko for fosteret.

AmmingIngen kliniske data for utskillelse av cannabidiol eller metabolitter i human morsmelk, for effekt hos diende spedbarn eller for effekter på melkeproduksjon. Dyrestudier har vist toksikologiske endringer hos diegivende dyr. Cannabidiol har høy grad av proteinbinding og passerer sannsynligvis fra plasma til melk. Som en forholdsregel skal amming opphøre under behandling.

FertilitetIngen data.

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Redusert hematokrit, redusert hemoglobin
Gastrointestinale
Svært vanlige	Diaré, oppkast
Vanlige	Kvalme
Generelle
Svært vanlige	Feber, utmattelse
Hud
Vanlige	Utslett
Infeksiøse
Vanlige	Pneumoni, urinveisinfeksjon
Luftveier
Vanlige	Hoste
Nevrologiske
Svært vanlige	Somnolens (inkl. sedasjon)
Vanlige	Krampeanfall, letargi
Nyre/urinveier
Vanlige	Økt kreatinin i blod
Psykiske
Vanlige	Aggresjon, irritabilitet
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige	Redusert appetitt
Undersøkelser
Vanlige	Redusert vekt, økt ALAT, økt ASAT, økt GGT

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Redusert hematokrit, redusert hemoglobin
Gastrointestinale	Diaré, oppkast
Generelle	Feber, utmattelse
Nevrologiske	Somnolens (inkl. sedasjon)
Stoffskifte/ernæring	Redusert appetitt
Vanlige
Gastrointestinale	Kvalme
Hud	Utslett
Infeksiøse	Pneumoni, urinveisinfeksjon
Luftveier	Hoste
Nevrologiske	Krampeanfall, letargi
Nyre/urinveier	Økt kreatinin i blod
Psykiske	Aggresjon, irritabilitet
Undersøkelser	Redusert vekt, økt ALAT, økt ASAT, økt GGT

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

SymptomerBegrenset erfaring med høyere doser enn anbefalt dose. Lett til moderat diaré og somnolens ble sett hos friske voksne som fikk dose på 6000 mg, tilsv. >85 mg/kg for en voksen på 70 kg.

BehandlingVed overdose skal pasienten observeres, inkl. overvåkning av vitale tegn. Egnet symptomatisk behandling skal gis.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeNøyaktig mekanisme bak krampehemmende effekt er ukjent. Effekt tilskrives ikke interaksjon med cannabinoidreseptorer. Reduserer nevroners hypereksiterbarhet ved modulering av intracellulært kalsium via kanalene til GPR55 og TRPV-1, samt modulering av adenosinmediert signalering ved hemming av cellulært opptak av adenosin via ENT-1.

AbsorpsjonRask. T_max 2,5-5 timer ved steady state. Linearitet: C_max og AUC nesten doseproporsjonal ved dosering 10-25 mg/kg/dag. Ved dosering på >25 mg/kg/dag tyder det på at absorpsjonen mettes.

Proteinbinding>94% for cannabidiol og fase 1-metabolitter.

FordelingVd 21-43 liter.

Halveringstid56-61 timer. Steady state oppnås etter 2-4 dager ved administrering 2 ganger daglig.

MetabolismeMetaboliseres primært i lever og tarm. Fase 1-metabolisme: CYP2C19 og CYP3A4. Fase 2-konjugering: UGT1A9 og UGT2B7.

UtskillelseUtskilles primært via feces. Uendret legemiddel utskilles i mindre grad gjennom nyrene.

Oppbevaring og holdbarhet

Ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. Skal brukes innen 12 uker etter at flasken er åpnet.

Pakninger, priser og refusjon

Epidyolex, MIKSTUR, oppløsning:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon	Pris (kr)	R.gr.
100 mg/ml	100 ml (flaske) 400959	H-resept	15 544,90	A

SPC (preparatomtale)

Epidyolex MIKSTUR, oppløsning 100 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

26.07.2024

Sist endret: 22.08.2024
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)

Epidyolex

Reseptgruppe A Reseptbelagt legemiddel.

Kan forskrives på H-resept

Forsiktighet ved bilkjøring og bruk av maskiner.

Krever Schengen-attest

Står ikke på WADAs dopingliste.