TABLETTER, filmdrasjerte 100 mg/300 mg/245 mg: Hver tablett inneh.: Doravirin 100 mg, lamivudin 300 mg, tenofovirdisoproksilfumarat tilsv. tenofovirdisoproksil 245 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).
Indikasjoner
Behandling av voksne med hiv-1-infeksjon uten tidligere påvist eller nåværende resistens mot klassen ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI).Dosering
Behandling bør initieres av lege med erfaring innen behandling av hiv-infeksjon.Voksne: 1 tablett 1 gang daglig. Dosejustering: Ved samtidig bruk av rifabutin og andre moderate CYP3A-induktorer tas 1 tablett doravirin 100 mg (som monopreparat) ca. 12 timer etter dosen med Delstrigo.
Glemt dose: Dersom det er gått <12 timer fra tidspunktet dosen vanligvis
tas, bør dosen tas så snart som mulig, og normal dosering fortsettes.
Dersom det er gått >12 timer bør neste dose tas til normal tid. 2
doser skal ikke tas samtidig.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt
leverfunksjon (Child-Pugh A/B). Ikke undersøkt ved alvorlig nedsatt
leverfunksjon (Child-Pugh C), og forsiktighet bør derfor utvises. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved ClCR ≥50
ml/minutt. Behandling skal ikke startes ved ClCR <50
ml/minutt. Bør seponeres hvis ClCR faller <50 ml/minutt.
Ved moderat/alvorlig nedsatt nyrefunksjon er det behov for justering
av doseringsintervallet av lamivudin og tenofovirdisoproksil som ikke
kan oppnås med kombinasjonspreparatet. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data. Eldre: Ingen dosejustering. Forsiktighet anbefales
grunnet aldersrelaterte endringer, som redusert nyrefunksjon.
Administrering: Tas med eller uten mat. Svelges hele.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer, da det kan betydelig redusere plasmakonsentrasjonen av doravirin og dermed redusere effekten.Forsiktighetsregler
Viral suppresjon med antiretroviral behandling reduserer risikoen for seksuell hiv-1-overføring betraktelig, men kan ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas iht. nasjonale retningslinjer. NNRTI-substitusjoner: Ikke undersøkt ved tidligere virologisk svikt ved andre antiretrovirale behandlinger. Et brytningspunkt for redusert følsomhet pga. ulike NNRTI-substitusjoner forbundet med reduksjon av klinisk effekt er ikke fastslått. Utilstrekkelig klinisk evidens for å støtte bruk av doravirin hos hiv-infiserte med resistenstegn mot NNRTI. Koinfeksjon med hiv-1 og hepatitt B-virus (HBV): Alle bør testes for HBV før oppstart av antiretroviral behandling. Alvorlig akutt forverring av hepatitt B er sett hos pasienter med hiv-1- og HBV-koinfeksjon som har seponert lamivudin eller tenofovirdisoproksil. Pasienter med både hiv-1- og HBV-infeksjon bør overvåkes nøye og følges opp klinisk og laboratoriemessig i minst flere måneder etter avbrutt behandling. Dersom hensiktsmessig, kan det være nødvendig med oppstart av anti-hepatitt B-behandling, særlig ved fremskreden leversykdom eller cirrhose, da hepatittforverring etter behandling kan medføre leverdekompensasjon og -svikt. Nyoppstått/forverret nedsatt nyrefunksjon: Nedsatt nyrefunksjon, inkl. akutt nyresvikt og Fanconis syndrom, er sett ved bruk av tenofovirdisoproksil. Delstrigo bør unngås ved samtidig eller nylig bruk av nefrotoksiske legemidler (f.eks. høydose eller flere NSAID). Tilfeller av akutt nyresvikt etter oppstart av høydose eller flere NSAID er sett hos hiv-infiserte med risiko for nyresvikt som virket stabile på tenofovirdisoproksil. Enkelte hadde behov for sykehusinnleggelse og nyreerstatningsbehandling. Alternativer til NSAID bør vurderes ved risiko for nyresvikt. Vedvarende/forverrede skjelettsmerter, smerter i ekstremiteter, frakturer og/eller muskelsmerter eller -svakhet kan være manifestasjoner av proksimal renal tubulopati, og bør etterfølges av en evaluering av nyrefunksjon hos risikopasienter. ClCR bør vurderes hos alle før behandlingsoppstart, og som klinisk nødvendig under behandling. Ved risiko for nyresvikt, inkl. pasienter som har hatt renale hendelser mens de fikk adefovirdipivoksil, anbefales det å vurdere ClCR, serumfosfat, uringlukose og protein i urinen før behandlingsstart. Hyppigere overvåkning av nyrefunksjonen bør vurderes ved behov. Bentetthet: Tenofovirdisoproksil er forbundet med noe større tap av bentetthet (BMD) og økning i biokjemiske markører på benmetabolisme, noe som indikerer økt benomsetning. PTH-nivå i serum og 1,25-vitamin D var også høyere hos pasienter som fikk tenofovirdisoproksil. Størst tap av BMD er sett ved tenofovirdisoproksilbehandling som del av et behandlingsregime med en boostret proteasehemmer. Benabnormaliteter (som i sjeldne tilfeller gir brudd) kan være forbundet med proksimal renal tubulopati. Effekt av endringer i BMD og biokjemiske markører forbundet med tenofovirdisoproksil på benhelse på lang sikt, og fremtidig risiko for frakturer, er ukjent. Måling av BMD bør vurderes hos hiv-1-infiserte voksne med tidligere patologisk benfraktur eller andre risikofaktorer for osteoporose/bentap. Selv om effekten av kalsium- og vitamin D-tilskudd ikke er undersøkt, kan slikt tilskudd være nyttig hos alle. Dersom benabnormaliteter mistenkes, bør hensiktsmessig konsultering utføres. Mineraliseringsdefekter: Tilfeller av osteomalasi forbundet med proksimal renal tubulopati, manifestert som skjelettsmerter eller smerter i ekstremitetene, og som kan bidra til frakturer, er sett ved bruk av tenofovirdisoproksil. Artralgi og muskelsmerter eller -svakhet er også sett ved proksimal renal tubulopati. Hypofosfatemi og osteomalasi sekundært til proksimal renal tubulopati bør mistenkes hos pasienter med risiko for nyresvikt som har vedvarende eller forverrede ben- eller muskelsymptomer. Samtidig bruk av andre antivirale legemidler: Skal ikke gis med andre legemidler som inneholder lamivudin, tenofovirdisoproksil, tenofoviralafenamid eller adefovirdipivoksil. Skal ikke gis samtidig med doravirin med mindre det er nødvendig for dosejustering. CYP3A-induktorer: Forsiktighet utvises ved samtidig bruk, da doravirineksponering kan reduseres. Immunt reaktiveringssyndrom: Er sett ved antiretroviral kombinasjonsbehandling. I innledende behandlingsfase kan pasienter med responderende immunsystem utvikle en inflammatorisk respons mot indolente/gjenværende opportunistiske infeksjoner (som Mycobacterium avium, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii-pneumoni eller tuberkulose), noe som kan nødvendiggjøre ytterligere evaluering og behandling. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom, autoimmun hepatitt, poliomyositt, Guillain-Barrés syndrom) er også sett i forbindelse med immunreaktivering. Tidspunkt for utbrudd varierer, og kan være flere måneder etter behandlingsstart. Laktacidose: Er sett ved tenofovirdisoproksil-behandling alene eller i kombinasjon med andre antiretrovirale midler. Økt risiko for alvorlig laktacidose (inkl. fatale tilfeller) hos pasienter med dekompensert leversykdom eller ved samtidig behandling med laktacidose-induserende legemidler. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan ha en liten påvirkning. Pasienten bør informeres om at fatigue, svimmelhet og somnolens kan oppstå. Dette bør vurderes ved bedømming av evnen til å kjøre bil/bruke maskiner.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Ingen/begrensede data for doravirin. Stor mengde
data på lamivudin i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler
indikerer ingen toksisitet som gir misdannelser. Moderat mengde data
på tenofovirdisoproksil indikerer ikke potensial for misdannelser
eller føto-/neonatal toksisitet. Legen oppfordres til å registrere
pasienten i det etablerte antiretrovirale graviditetsregisteret for
å overvåke utfall for mor og foster. Dyrestudier med doravirin og
tenofovirdisoproksil indikerer ingen direkte/indirekte skadelige effekter
mht. reproduksjonstoksisitet. Dyrestudier med lamivudin viste økning
i tidlig fosterdød hos kaniner, men ikke rotter. Overføring av lamivudin
via morkaken er vist hos mennesker. Lamivudin kan hemme cellulær DNA-replikasjon,
men klinisk relevans er ukjent. Som et forsiktighetstiltak anbefales
det å unngå bruk under graviditet.
Amming: Utskillelse i morsmelk er ukjent. Dyrestudier
har vist utskillelse i melk. Lamivudin ble påvist hos diende nyfødte/spedbarn
til behandlede kvinner. Serumkonsentrasjonene av lamivudin hos diende
spedbarn til mødre behandlet for hiv var veldig lave (<4% av serumkonsentrasjonen
til mor) og synker progressivt til ikke-detekterbare nivåer når diende
spedbarn når 24 uker. Ingen tilgjengelige sikkerhetsdata på lamivudin
når det gis til spedbarn <3 måneder. Tenofovir utskilles i morsmelk.
Utilstrekkelig informasjon om effekt av tenofovir hos nyfødte/spedbarn.
Pga. mulig overføring av hiv-1 og muligheten for alvorlige bivirkninger
hos diende spedbarn skal mødre instrueres i å ikke amme.
Fertilitet: Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter
ved eksponeringsnivå høyere enn eksponering ved anbefalt klinisk dose.
Ingen humane data.
Bivirkninger
Organklasse | Bivirkning |
Blod/lymfe | |
Mindre vanlige | Anemi1, nøytropeni1, trombocytopeni1 |
Svært sjeldne | Erytroaplasi1 |
Gastrointestinale | |
Vanlige | Abdominalsmerte (inkl. øvre abdominalsmerte), diaré, flatulens, kvalme, oppkast |
Mindre vanlige | Abdominal distensjon, abdominalt ubehag (inkl. epigastrisk ubehag), dyspepsi, forstoppelse, gastrointestinal motilitetsforstyrrelse (inkl. hyppig avføring), myk avføring (inkl. unormal avføring), pankreatitt1 |
Sjeldne | Rektale tenesmer |
Generelle | |
Vanlige | Fatigue, feber1 |
Mindre vanlige | Asteni, malaise |
Sjeldne | Brystsmerte, frysninger, smerte, tørste |
Hud | |
Vanlige | Alopesi1, utslett (inkl. makuløst utslett, erytematøst utslett, generalisert utslett, makulopapuløst utslett, papuløst utslett og urticaria) |
Mindre vanlige | Kløe |
Sjeldne | Allergisk dermatitt, angioødem1, rosacea |
Infeksiøse | |
Sjeldne | Pustuløst utslett |
Kar | |
Mindre vanlige | Hypertensjon |
Lever/galle | |
Sjeldne | Hepatitt1, leversteatose1 |
Luftveier | |
Vanlige | Hoste1, nesesymptomer1 |
Sjeldne | Dyspné, forstørrede mandler |
Muskel-skjelettsystemet | |
Vanlige | Muskellidelser1 |
Mindre vanlige | Artralgi, muskelsvakhet1,2, myalgi, rabdomyolyse1,2 |
Sjeldne | Muskel-skjelettsmerter, myopati1, osteomalasi (manifestert som skjelettsmerter og som iblant bidrar til brudd)1 |
Nevrologiske | |
Vanlige | Hodepine, somnolens, svimmelhet |
Mindre vanlige | Dårlig søvnkvalitet, hypertoni, oppmerksomhetsforstyrrelse, parestesi, svekket hukommelse |
Svært sjeldne | Perifer nevropati (eller parestesi) |
Nyre/urinveier | |
Mindre vanlige | Proksimal renal tubulopati (inkl. Fanconis syndrom)1, økt kreatinin1 |
Sjeldne | Akutt nyreskade, akutt nyresvikt1, akutt tubulær nekrose1, nefritt (inkl. akutt interstitiell)1, nefrogen diabetes insipidus1, nyrestein, nyresvikt1, nyresykdom, urinveisstein |
Psykiske | |
Vanlige | Insomni (inkl. innsovningsvansker og søvnforstyrrelser), unormale drømmer |
Mindre vanlige | Angst (inkl. generalisert angstlidelse), depresjon (inkl. dysfori, alvorlig depresjon og persistent depresjonstilstand), forvirringstilstand, irritabilitet, mareritt, selvmordstanker |
Sjeldne | Aggresjon, hallusinasjon, humørforandringer, somnambulisme, tilpasningsvansker |
Stoffskifte/ernæring | |
Mindre vanlige | Hypofosfatemi, hypokalemi1 |
Sjeldne | Hypomagnesemi, laktacidose1 |
Undersøkelser | |
Vanlige | Økt ALAT (inkl. hepatocellulær skade) |
Mindre vanlige | Redusert hemoglobin, økt ASAT, økt amylase, økt lipase |
Sjeldne | Økt CK i blodet |
Frekvens | Bivirkning |
Vanlige | |
Gastrointestinale | Abdominalsmerte (inkl. øvre abdominalsmerte), diaré, flatulens, kvalme, oppkast |
Generelle | Fatigue, feber1 |
Hud | Alopesi1, utslett (inkl. makuløst utslett, erytematøst utslett, generalisert utslett, makulopapuløst utslett, papuløst utslett og urticaria) |
Luftveier | Hoste1, nesesymptomer1 |
Muskel-skjelettsystemet | Muskellidelser1 |
Nevrologiske | Hodepine, somnolens, svimmelhet |
Psykiske | Insomni (inkl. innsovningsvansker og søvnforstyrrelser), unormale drømmer |
Undersøkelser | Økt ALAT (inkl. hepatocellulær skade) |
Mindre vanlige | |
Blod/lymfe | Anemi1, nøytropeni1, trombocytopeni1 |
Gastrointestinale | Abdominal distensjon, abdominalt ubehag (inkl. epigastrisk ubehag), dyspepsi, forstoppelse, gastrointestinal motilitetsforstyrrelse (inkl. hyppig avføring), myk avføring (inkl. unormal avføring), pankreatitt1 |
Generelle | Asteni, malaise |
Hud | Kløe |
Kar | Hypertensjon |
Muskel-skjelettsystemet | Artralgi, muskelsvakhet1,2, myalgi, rabdomyolyse1,2 |
Nevrologiske | Dårlig søvnkvalitet, hypertoni, oppmerksomhetsforstyrrelse, parestesi, svekket hukommelse |
Nyre/urinveier | Proksimal renal tubulopati (inkl. Fanconis syndrom)1, økt kreatinin1 |
Psykiske | Angst (inkl. generalisert angstlidelse), depresjon (inkl. dysfori, alvorlig depresjon og persistent depresjonstilstand), forvirringstilstand, irritabilitet, mareritt, selvmordstanker |
Stoffskifte/ernæring | Hypofosfatemi, hypokalemi1 |
Undersøkelser | Redusert hemoglobin, økt ASAT, økt amylase, økt lipase |
Sjeldne | |
Gastrointestinale | Rektale tenesmer |
Generelle | Brystsmerte, frysninger, smerte, tørste |
Hud | Allergisk dermatitt, angioødem1, rosacea |
Infeksiøse | Pustuløst utslett |
Lever/galle | Hepatitt1, leversteatose1 |
Luftveier | Dyspné, forstørrede mandler |
Muskel-skjelettsystemet | Muskel-skjelettsmerter, myopati1, osteomalasi (manifestert som skjelettsmerter og som iblant bidrar til brudd)1 |
Nyre/urinveier | Akutt nyreskade, akutt nyresvikt1, akutt tubulær nekrose1, nefritt (inkl. akutt interstitiell)1, nefrogen diabetes insipidus1, nyrestein, nyresvikt1, nyresykdom, urinveisstein |
Psykiske | Aggresjon, hallusinasjon, humørforandringer, somnambulisme, tilpasningsvansker |
Stoffskifte/ernæring | Hypomagnesemi, laktacidose1 |
Undersøkelser | Økt CK i blodet |
Svært sjeldne | |
Blod/lymfe | Erytroaplasi1 |
Nevrologiske | Perifer nevropati (eller parestesi) |
Overdosering/Forgiftning
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Doravirin: Pyridinon ikke-nukleosid revers
transkriptasehemmer av hiv-1 som hemmer hiv-1-replikering ved ikke-kompetetiv
hemming av hiv-1-revers transkriptase (RT). Hemmer ikke de humane
cellulære DNA-polymerasene α, ß, og mitokondriell DNA-polymerase
γ. Lamivudin: Nukleosid revers transkriptasehemmer. Nukleosidanalog
som fosforyleres intracellulært til aktiv lamivudintrifosfat. Virker
hovedsakelig ved hemming av RT via DNA-kjedeterminering etter inkorporering
av nukleotidanalogen. Tenofovirdisoproksil: Nukleosid revers transkriptasehemmer.
Asyklisk nukleosid fosfonatdiesteranalog av adenosinmonofosfat. Hemmer
aktiviteten til hiv-1 RT ved å konkurrere med det naturlige substratet
deoksyadenosin-5’-trifosfat og, etter inkorporering i DNA, ved DNA-kjedeterminering.
Tenofovirdifosfat er en svak hemmer av mammalske DNA-polymeraser α,
ß og mitokondriell DNA-polymerase γ.
Absorpsjon: Doravirin: Cmax nås etter 2 timer.
Estimert biotilgjengelighet ca. 64%. Lamivudin: Rask absorpsjon. Tenofovirdisoproksil:
Cmax innen 1 time. Biotilgjengelighet ca. 25% hos fastende.
Proteinbinding: Doravirin: Ca. 76%. Lamivudin: Lav. Tenofovir:
<0,7%.
Fordeling: Vd 60,5 liter for doravirin.
Halveringstid: Doravirin: Ca. 15 timer. Steady state nås vanligvis
etter 2 dager. Lamivudin: 5-7 timer. Gjennomsnittlig total clearance
398,5 ml/minutt. Tenofovirdisoproksil: 12-18 timer. Gjennomsnittlig
renal clearance 243,5 ml/minutt.
Utskillelse: Doravirin: Noe biliær ekskresjon av uforandret legemiddel,
lite via urinen. Lamivudin: 71% gjenfunnet uforandret i urin etter
i.v. dose. Tenofovirdisoproksil: Elimineres ved kombinasjon av glomerulær
filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Ca. 70-80% gjenfinnes uforandret
i urin innen 72 timer etter i.v. dose.
Sist endret: 19.08.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
23.06.2020