Cotellic

Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

Står ikke på WADAs dopingliste

TABLETTER, filmdrasjerte 20 mg: Hver tablett inneh.: Kobimetinibhemifumarat tilsv. kobimetinib 20 mg, laktosemonohydrat 36 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).

Indikasjoner

Brukes i kombinasjon med vemurafenib til behandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med en BRAF-V600-mutasjon.

Dosering

Behandling bør kun igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Før behandling igangsettes, skal positiv BRAF V600-mutasjon bekreftes med validert test.
Voksne: Anbefalt dose: 60 mg (3 × 20 mg) 1 gang daglig i 21 påfølgende dager (dag 1-21), etterfulgt av en 7-dagers pause (dag 22-28). Hver påfølgende behandlingssyklus bør starte etter avsluttet 7-dagers pause. Behandling bør fortsette inntil nytten opphører, eller inntil utvikling av uakseptabel toksisitet. Beslutning om dosereduksjon bør baseres på vurdering av sikkerhet og toleranse. Dosejustering av kobimetinib er uavhengig av dosejustering av vemurafenib. Doser som utelates pga. toksisitet, skal ikke erstattes. Redusert dose bør ikke økes på et senere tidspunkt.
Generelle anbefalinger for dosejustering:

Grad (CTC-AE)¹		Anbefalt kobimetinibdose
Grad 1 eller grad 2 (tolerabel)		Ingen dosereduksjon. 60 mg 1 gang daglig (3 tabletter)
Grad 2 (intolerabel) eller grad 3/4
	1. forekomst	Avbryt behandlingen inntil grad ≤1, gjenoppta behandlingen med 40 mg 1 gang daglig (2 tabletter)
	2. forekomst	Avbryt behandlingen inntil grad ≤1, gjenoppta behandlingen med 20 mg 1 gang daglig (1 tablett)
	3. forekomst	Vurder permanent seponering

¹Intensiteten av kliniske bivirkninger gradert etter Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE).Anbefalte dosejusteringer ved blødning: Grad 4-tilfeller eller hjerneblødning: Behandlingen bør avbrytes. Behandlingen bør seponeres permanent ved blødningstilfeller som er forbundet med kobimetinib. Grad 3-tilfeller: Behandlingen bør avbrytes under evalueringen for å unngå enhver potensiell medvirkning til hendelsen. Det finnes ingen effektdata for dosejustering ved blødningstilfeller. Klinisk skjønn bør benyttes dersom det vurderes å gjenoppta behandling med kobimetinib. Dersom klinisk indisert, kan dosering med vemurafenib fortsette når behandlingen med kobimetinib avbrytes. Anbefalte dosejusteringer ved venstre ventrikkel-dysfunksjon (LVEF): Permanent seponering bør vurderes dersom hjertesymptomer er forbundet med kobimetinib, og disse ikke bedres etter midlertidig behandlingsopphold. Dersom klinisk indisert kan behandling med vemurafenib fortsette når behandling med kobimetinib er endret.

LVEF-verdi	Dosejustering	LVEF-verdi etter opphold	Anbefalt daglig dose
Asymptomatisk:
≥50% (ev. 40‑49% og <10% absolutt reduksjon fra baseline)	Fortsett med nåværende dose	Ikke relevant	Ikke relevant
<4% (ev. 40‑49% og ≥10% absolutt reduksjon fra baseline)	Avbryt behandlingen i 2 uker	<10% absolutt reduksjon fra baseline	1. hendelse: 40 mg
			2. hendelse: 20 mg
			3. hendelse: Permanent seponering
		< 40% (eller ≥10% absolutt reduksjon fra baseline)	Permanent seponering
Symptomatisk:
Ikke relevant	Avbryt behandlingen i 4 uker	Asymptomatisk og <10% absolutt reduksjon fra baseline	1. hendelse: 40 mg
			2. hendelse: 20 mg
			3. hendelse: Permanent seponering
		Asymptomatisk og <40% (eller ≥10% absolutt reduksjon fra baseline)	Permanent seponering
		Symptomatisk uavhengig av LVEF	Permanent seponering

Dosejustering ved rabdomyolyse og økning i kreatinkinase (CK): Rabdomyolyse eller symptomatisk forhøyet CK: Behandling bør avbrytes. Hvis rabdomyolyse eller symptomatisk forhøyet CK ikke bedres innen 4 uker, bør behandling seponeres permanent. Hvis alvorlighetsgraden er bedret med minst én grad innen 4 uker, kan behandlingen gjenopptas med en dose redusert med 20 mg, dersom klinisk indisert. Pasienten bør monitoreres nøye. Dosering med vemurafenib kan fortsette når behandlingen med kobimetinib er endret. Asymptomatisk forhøyet CK: Grad 4: Behandling bør avbrytes. Hvis forhøyet CK ikke bedres til grad ≤3 innen 4 uker etter doseavbrudd, bør behandlingen seponeres permanent. Hvis CK bedres til grad ≤3 innen 4 uker, kan behandlingen gjenopptas dersom klinisk relevant, med en dose redusert med 20 mg. Pasienten bør monitoreres nøye. Dosering med vemurafenib kan fortsette når behandlingen med kobimetinib er endret. Grad ≤3: Etter at rabdomyolyse er utelukket, er det ikke nødvendig å justere kobimetinibdosen. Dosejustering ved samtidig bruk med vemurafenib: Ved unormale leververdier av grad 1/2 bør kobimetinib og vemurafenib fortsettes på forskreven dose. Ved grad 3 bør kobimetinib-behandlingen opprettholdes som forskrevet. Vemurafenib kan reduseres til klinisk hensiktsmessig dose iht. SPC. Ved grad 4 bør behandling med kobimetinib og vemurafenib avbrytes. Dersom leververdiene bedres til grad ≤1 innen 4 uker, bør kobimetinib gjenopptas med 20 mg lavere dose og vemurafenib gis i en klinisk hensiktsmessig dose iht. SPC. Behandling med kobimetinib og vemurafenib bør avbrytes dersom leververdiene ikke bedres til grad ≤1 innen 4 uker, eller dersom grad 4 oppstår igjen etter innledende bedring. Dosejustering eller opphold i dosering med kobimetinib er ikke nødvendig for å håndtere asymptomatiske økninger i kreatinfosfokinase. Grad ≤2 (tolerabel) lysfølsomhet bør håndteres vha. støttebehandling. Ved grad 2 (intolerabel) eller ≥3 lysfølsomhet bør behandling med kobimetinib og vemurafenib avbrytes inntil bedring til grad ≤1. Behandling kan gjenopptas uten endringer i kobimetinibdosen. Vemurafenibdosen bør reduseres som klinisk hensiktsmessig iht. SPC. Ved utslett kan dosen med kobimetinib og/eller vemurafenib enten avbrytes midlertidig og/eller reduseres som klinisk indisert. Grad ≤2 (tolerabelt) utslett bør håndteres vha. støttebehandling. Kobimetinibbehandlingen kan opprettholdes uten justeringer. Ved grad 2 (intolerabelt) eller ≥3 akneiform utslett bør generelle anbefalinger for dosejusteringer basert på intensitet av kliniske bivirkninger følges. Dosering med vemurafenib kan fortsette når kobimetinibdosen er justert (hvis klinisk indisert). Ved grad 2 (tolerabelt) eller ≥3 ikke-akneiform eller makulopapulært utslett kan kobimetinib fortsettes uten dosejusteringer, hvis klinisk indisert. Dosering med vemurafenib kan enten avbrytes midlertidig og/eller reduseres iht. SPC. Se SPC for dosejustering av vemurafenib dersom QT_C overstiger 500 millisekunder.

Glemt dose/Oppkast: Glemt dose kan tas inntil 12 timer før neste dose, slik at regimet med dosering 1 gang daglig opprettholdes. Ved oppkast etter tablettinntak skal det ikke tas en ekstra dose samme dag, men fortsette som forskrevet neste dag.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering anbefales ikke. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon kan ha økte plasmakonsentrasjoner av ubundet kobimetinib sammenlignet med pasienter med normal leverfunksjon. Unormale leververdier kan forekomme med kobimetinib og forsiktighet bør utvises ved enhver grad av nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejusteringer anbefales ikke ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Bør brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Eldre ≥65 år: Ingen dosejustering. Ikke-kaukasiske pasienter: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått.

Administrering: Kan tas med eller uten mat, men samtidig inntak av grapefruktjuice skal unngås. Skal svelges hele med vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

I kombinasjon med vemurafenib i tilfeller med tidligere progresjon ved behandling med BRAF-hemmer: Begrensede data viser lavere effekt hos disse pasientene. Andre behandlingsalternativer skal derfor vurderes før kombinasjonsbehandling. Sekvensering av behandlinger etter progresjon på behandling med en BRAF-hemmer er ikke etablert. I kombinasjon med vemurafenib ved hjernemetastaser: Sikkerhet og effekt er ikke evaluert. Intrakraniell aktivitet av kobimetinib er ikke kjent. Blødning: Det bør utvises forsiktighet ved ytterligere risikofaktorer for blødning, slik som hjernemetastaser, og/eller samtidig bruk av legemidler som øker risikoen for blødning (inkl. blodplatehemmere eller antikoagulasjonsbehandling). Hjerte: Median tid til 1. hendelse av reduksjon i LVEF fra baseline er 4 måneder (1‑13 måneder). LVEF bør utredes før behandlingsstart for å etablere baselineverdier, deretter etter 1 måned og minst hver 3. måned eller som klinisk indisert inntil behandlingen avsluttes. Reduksjon i LVEF fra baseline kan håndteres med behandlingsopphold, dosereduksjon eller seponering, se Dosering. Hvis behandling gjenopptas med redusert dose, bør LVEF måles etter ca. 2 uker, 4 uker, 10 uker og 16 uker og deretter som klinisk indisert. Baseline LVEF enten under institusjonens nedre normalverdi eller under 50% er ikke undersøkt. Se SPC for vemurafenib dersom QT_C overskrider 500 millisekunder. Lever: Unormale leververdier bør overvåkes med leverfunksjonsprøver før behandlingsoppstart og månedlig under behandling, eller hyppigere hvis klinisk indisert. Unormale leververdier av grad 3/4, se Dosering. Rabdomyolyse og økning i CK: Dersom rabdomyolyse er diagnostisert, bør behandlingen med avbrytes og CK-nivå og andre symptomer overvåkes inntil bedring. Avhengig av alvorlighetsgraden, kan det være nødvendig å redusere dosen eller seponere behandlingen, se Dosering. Mage-tarm: Diaré bør behandles med midler mot diaré og støttebehandling. For diaré grad ≥3 som oppstår til tross for støttebehandling, bør kobimetinib og vemurafenib holdes tilbake til diaréen har bedret seg til grad ≤1. Hvis diaré grad ≥3 inntreffer igjen, bør dosen av kobimetinib og vemurafenib reduseres. Øyne: Median tid til 1. opptreden av serøs retinopati er 1 måned (0‑9 måneder). Doseopphold eller dosereduksjon vil i de fleste tilfeller føre til at bivirkningen forsvinner eller til bedring til asymptomatisk grad 1. Pasienten bør undersøkes ved hver konsultasjon for symptomer på nye eller forverrede synsforstyrrelser, og øyeundersøkelse anbefales ved symptomer. Serøs retinopati kan håndteres med behandlingsopphold, dosereduksjon eller seponering, se Dosering. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienten bør ikke kjøre bil eller betjene maskiner ved synsforstyrrelser eller andre bivirkninger som kan påvirke evnen til slike aktiviteter.

Interaksjoner

For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01X E38

Liste over interaksjoner (26 treff):

	Kobimetinib L01X E38 Apalutamid L02B B05 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av kobimetinib (trolig betydelig) med risiko for mangelfull effekt. Interaksjonsmekanisme Økt metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Legemiddelalternativer Bikalutamid induserer ikke leverenzymer. Flutamid er ikke tilstrekkelig undersøkt til å kunne si noe om påvirkning av leverenzymer. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic SPC Eleada
	Kobimetinib L01X E38 Barbiturater og derivater N03A A Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av kobimetinib (trolig betydelig) med risiko for mangelfull effekt. Interaksjonsmekanisme Fenobarbital øker metabolismen av kobimetinib via CYP3A4. Legemiddelalternativer Det finnes flere antiepileptika som ikke induserer CYP3A4 (f. eks. lamotrigin, gabapentin og valproat), men indikasjonsområde og dokumentasjon kan være annerledes. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Boceprevir J05A P03 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (inntil 7 ganger basert på data med den kraftige enzymhemmeren itrakonazol). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Monitorering Produsenten av preparatet Cotellic anbefaler av kombinasjonen hvis mulig bør unngås. Ved korttidsbehanding (under en ukes tid) med CYP3A4-hemmeren kan kobimetinib midlertidig seponeres. Hvis kombinasjonsbehandling ikke er mulig å unngå, anbefales det at pasienten følges opp svært nøye med tanke på bivirkninger/toksiske effekter av kobimetinib. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Dabrafenib L01X E23 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av kobimetinib (trolig betydelig) med risiko for mangelfull effekt. Interaksjonsmekanisme Dabrafenib øker metabolismen av kobimetinib via CYP3A4. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Efavirenz J05A G03 - Efavirenz J05A R06 - Emtricitabin, tenofovirdisoproksil og efavirenz Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av kobimetinib (trolig betydelig) med risiko for mangelfull effekt. Interaksjonsmekanisme Efavirenz øker metabolismen av kobimetinib via CYP3A4. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Enzalutamid L02B B04 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av kobimetinib (trolig betydelig) med risiko for mangelfull effekt. Interaksjonsmekanisme Enzalutamid øker metabolismen av kobimetinib via CYP3A4. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Grapefruktjuice (ikke angitt) Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (usikkert hvor stor effekten vil bli). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Hydantoinderivater N03A B Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av kobimetinib (trolig betydelig) med risiko for mangelfull effekt. Interaksjonsmekanisme Fenytoin øker metabolismen av kobimetinib via CYP3A4. Legemiddelalternativer Det finnes flere antiepileptika som ikke induserer CYP3A4 (f. eks. lamotrigin, gabapentin og valproat), men indikasjonsområde og dokumentasjon kan være annerledes. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Indinavir J05A E02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (inntil 7 ganger basert på data med den kraftige enzymhemmeren itrakonazol). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Monitorering Produsenten av preparatet Cotellic anbefaler av kombinasjonen hvis mulig bør unngås. Ved korttidsbehanding (under en ukes tid) med CYP3A4-hemmeren kan kobimetinib midlertidig seponeres. Hvis kombinasjonsbehandling ikke er mulig å unngå, anbefales det at pasienten følges opp svært nøye med tanke på bivirkninger/toksiske effekter av kobimetinib. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Itrakonazol J02A C02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (inntil 7 ganger). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Monitorering Produsenten av preparatet Cotellic anbefaler av kombinasjonen hvis mulig bør unngås. Ved korttidsbehanding (under en ukes tid) med CYP3A4-hemmeren kan kobimetinib midlertidig seponeres. Hvis kombinasjonsbehandling ikke er mulig å unngå, anbefales det at pasienten følges opp svært nøye med tanke på bivirkninger/toksiske effekter av kobimetinib. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Johannesurt Perikum Prikkperikum N06A X25 - Prikkperikum Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av kobimetinib (trolig betydelig) med risiko for mangelfull effekt. Interaksjonsmekanisme Johannesurt øker metabolismen av kobimetinib via CYP3A4. Legemiddelalternativer Johannesurt bør seponeres. Eventuelt kan oppstart med et annet antidepressivt legemiddel, for eksempel et SSRI-preparat, vurderes. Observer at det tar 1-2 uker fra johannesurt seponeres til interaksjonseffekten er borte. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Karbamazepin N03A F01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av kobimetinib (trolig betydelig) med risiko for mangelfull effekt. Interaksjonsmekanisme Karbamazepin øker metabolismen av kobimetinib via CYP3A4. Legemiddelalternativer Det finnes flere antiepileptika som ikke induserer CYP3A4 (f. eks. lamotrigin, gabapentin og valproat), men indikasjonsområde og dokumentasjon kan være annerledes. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Ketokonazol J02A B02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (inntil 7 ganger basert på data med den kraftige enzymhemmeren itrakonazol). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Monitorering Produsenten av preparatet Cotellic anbefaler av kombinasjonen hvis mulig bør unngås. Ved korttidsbehanding (under en ukes tid) med CYP3A4-hemmeren kan kobimetinib midlertidig seponeres. Hvis kombinasjonsbehandling ikke er mulig å unngå, anbefales det at pasienten følges opp svært nøye med tanke på bivirkninger/toksiske effekter av kobimetinib. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Kobicistat J05A R09 - Emtricitabin, tenofovirdisoproksil, elvitegravir og kobicistat J05A R14 - Darunavir og kobicistat J05A R15 - Atazanavir og kobicistat J05A R18 - Emtricitabin, tenofoviralafenamid, elvitegravir og kobicistat J05A R22 - Emtricitabin, tenofoviralafenamid, darunavir og kobicistat V03A X03 - Kobicistat Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (inntil 7 ganger basert på data med den kraftige enzymhemmeren itrakonazol). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Monitorering Produsenten av preparatet Cotellic anbefaler av kombinasjonen hvis mulig bør unngås. Ved korttidsbehanding (under en ukes tid) med CYP3A4-hemmeren kan kobimetinib midlertidig seponeres. Hvis kombinasjonsbehandling ikke er mulig å unngå, anbefales det at pasienten følges opp svært nøye med tanke på bivirkninger/toksiske effekter av kobimetinib. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Posakonazol J02A C04 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (inntil 7 ganger basert på data med den kraftige enzymhemmeren itrakonazol). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Monitorering Produsenten av preparatet Cotellic anbefaler av kombinasjonen hvis mulig bør unngås. Ved korttidsbehanding (under en ukes tid) med CYP3A4-hemmeren kan kobimetinib midlertidig seponeres. Hvis kombinasjonsbehandling ikke er mulig å unngå, anbefales det at pasienten følges opp svært nøye med tanke på bivirkninger/toksiske effekter av kobimetinib. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Rifampicin J04A B02 - Rifampicin J04A M02 - Rifampicin og isoniazid J04A M05 - Rifampicin, pyrazinamid og isoniazid J04A M06 - Rifampicin, pyrazinamid, etambutol og isoniazid Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av kobimetinib (trolig betydelig) med risiko for mangelfull effekt. Interaksjonsmekanisme Rifampicin øker metabolismen av kobimetinib via CYP3A4. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Rifabutin er en svakere induktor enn rifampicin, men også rifabutin kan føre til lavere konsentrasjoner av legemidler som det kombineres med, i alle fall av midler som påvirkes i betydelig grad av rifampicin. Ofte er imidlertid graden av påvirkning med rifabutin langt mer usikker enn med rifampicin, siden interaksjoner med rifabutin gjerne er dårligere studert. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Ritonavir J05A E03 - Ritonavir J05A P52 - Dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir og ritonavir J05A P53 - Ombitasvir, paritaprevir og ritonavir J05A R10 - Lopinavir og ritonavir Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (inntil 7 ganger basert på data med den kraftige enzymhemmeren itrakonazol). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Monitorering Produsenten av preparatet Cotellic anbefaler av kombinasjonen hvis mulig bør unngås. Ved korttidsbehanding (under en ukes tid) med CYP3A4-hemmeren kan kobimetinib midlertidig seponeres. Hvis kombinasjonsbehandling ikke er mulig å unngå, anbefales det at pasienten følges opp svært nøye med tanke på bivirkninger/toksiske effekter av kobimetinib. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Telaprevir J05A P02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (inntil 7 ganger basert på data med den kraftige enzymhemmeren itrakonazol). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Monitorering Produsenten av preparatet Cotellic anbefaler av kombinasjonen hvis mulig bør unngås. Ved korttidsbehanding (under en ukes tid) med CYP3A4-hemmeren kan kobimetinib midlertidig seponeres. Hvis kombinasjonsbehandling ikke er mulig å unngå, anbefales det at pasienten følges opp svært nøye med tanke på bivirkninger/toksiske effekter av kobimetinib. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Vorikonazol J02A C03 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (inntil 7 ganger basert på data med den kraftige enzymhemmeren itrakonazol). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Monitorering Produsenten av preparatet Cotellic anbefaler av kombinasjonen hvis mulig bør unngås. Ved korttidsbehanding (under en ukes tid) med CYP3A4-hemmeren kan kobimetinib midlertidig seponeres. Hvis kombinasjonsbehandling ikke er mulig å unngå, anbefales det at pasienten følges opp svært nøye med tanke på bivirkninger/toksiske effekter av kobimetinib. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Atazanavir J05A E08 - Atazanavir J05A R15 - Atazanavir og kobicistat Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (usikkert omfang). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger av kobimetinib, og kobimetinibdosen eventuelt justeres etter dette. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Reyataz
	Kobimetinib L01X E38 Diltiazem C08D B01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (usikkert hvor stor effekten vil bli). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Erytromycin J01F A01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (usikkert hvor stor effekten vil bli). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Legemiddelalternativer Azitromycin og spiramycin hemmer ikke p-glykoprotein/CYP3A4 i relevant grad. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Flukonazol J02A C01 Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder ved dosering av flukonazol oftere enn en gang i uken, og ikke ved engangsbruk av flukonazol. Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (usikkert hvor stor effekten vil bli). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Idelalisib L01X X47 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (usikkert hvor stor effekten vil bli). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Klaritromycin A02B D04 - Pantoprazol, amoksicillin og klaritromycin A02B D05 - Omeprazol, amoksicillin og klaritromycin A02B D06 - Esomeprazol, amoksicillin og klaritromycin A02B D07 - Lansoprazol, amoksicillin og klaritromycin A02B D09 - Lansoprazol, klaritromycin og tinidazol A02B D11 - Pantoprazol, amoksicillin, klaritromycin og metronidazol J01F A09 - Klaritromycin Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (usikkert hvor stor effekten vil bli). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Legemiddelalternativer Azitromycin og spiramycin hemmer ikke p-glykoprotein/CYP3A4 i relevant grad. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic
	Kobimetinib L01X E38 Verapamil C08D A01 - Verapamil C08D A51 - Verapamil, kombinasjoner Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av kobimetinib (usikkert hvor stor effekten vil bli). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av kobimetinib via CYP3A4. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cotellic

Unngå samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere. AUC kan øke ca. 7 ganger hos friske, men omfanget kan være noe mindre hos pasienter. Hvis samtidig bruk er uunngåelig, bør pasienten følges nøye mht. sikkerhet. Ved bruk i kort periode (≤7 dager) bør opphold i kobimetinib-behandlingen vurderes. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere, og pasienten bør følges nøye mht. sikkerhet. Kobimetinib kan gis samtidig med svake CYP3A-hemmere uten dosejustering. Samtidig bruk av moderate og sterke CYP3A-induktorer bør unngås pga. sannsynlig reduksjon i kobimetinibeksponeringen. Alternativer med ingen eller minimal CYP3A-induksjon bør vurderes. Samtidig administrering av P-gp-hemmere kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av kobimetinib. Kobimetinib er potensiell induktor av CYP1A2, men klinisk betydning er ikke undersøkt. Klinisk relevant hemming av BCRP i tarmen kan ikke utelukkes. Kobimetinib er svak hemmer av OATP1B1, OATP1B3 og OCT1, men klinisk betydning er ikke fastslått.

Gå til interaksjonsanalyse

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist embryodødelighet og føtale misdannelser. Bør ikke brukes under graviditet med mindre det er høyst nødvendig, og bare etter nøye vurdering av morens behov og risiko for fosteret. Fertile kvinner bør rådes til å bruke 2 sikre prevensjonsmetoder under behandlingen og i minst 3 måneder etter avsluttet behandling.

Amming: Utskillelse i morsmelk er ukjent. Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

Fertilitet: Bivirkninger på kjønnsorganer hos dyr er sett. Klinisk betydning er ukjent.

Kobimetinib

Bivirkninger

Bivirkningsfrekvensene er basert på sikkerhetsanalyser av behandling med kobimetinib + vemurafenib. Pasienter ≥65 år har større sannsynlighet for alvorlige bivirkninger (inkl. bivirkninger som fører til behandlingsavbrudd). Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Diaré, kvalme, oppkast. Hjerte/kar: Hypertensjon, blødninger¹. Hud: Lysfølsomhet (inkl. lysfølsomhetsreaksjoner, solbrenthet, solar dermatitt, aktinisk elastose), utslett, makulopapulært utslett, dermatitis acneiform, hyperkeratose². Undersøkelser: Økt CPK, ALAT, ASAT, γ-GT og ALP i blod. Øye: Serøs retinopati (inkl. korioretinopati, netthinneløsning), tåkesyn. Øvrige: Feber, frysninger. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Luftveier: Pneumonitt. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hypofosfatemi, hyponatremi, hyperglykemi. Svulster/cyster: Basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom², keratoakantom². Undersøkelser: Redusert ejeksjonsfraksjon, økt bilirubin i blod. Øye: Nedsatt syn. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse. ¹Hyppigere rapportert for kobimetinib + vemurafenib enn for placebo + vemurafenib. ²Rapportert med lavere frekvens for kobimetinib + vemurafenib enn for placebo + vemurafenib.

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Behandling: Kobimetinib bør holdes tilbake og støttebehandling igangsettes.

Se Giftinformasjonens anbefalinger: For proteinkinasehemmere L01X E

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Blokkerer celleproliferasjon indusert via MAPK-signalveien gjennom reversibel og selektiv hemming av MEK1/2 signalnode. Målrettet behandling med kobimetinib og vemurafenib mot muterte BRAF600-proteiner og samtidig MEK-proteiner i melanomceller fører til sterkere hemming av intracellulære signaler og nedsatt celleproliferasjon i svulsten. Kombinasjonen hemmer reaktivering av MAPK-signalvei via MEK1/2.

Absorpsjon: Moderat absorpsjonsrate med median T_max på 2,4 timer. Steady state C_max og AUC_0‑24 er hhv. 273 ng/ml og 4340 ng × time/ml. Akkumulasjonsrate ved steady state er ca. 2,4 ganger. Linær farmakokinetikk i doseringsintervallet 3,5-100 mg. Absolutt biotilgjengelighet hos friske er 45,9%.

Proteinbinding: 94,8%.

Fordeling: Vd er 806 liter hos kreftpasienter.

Halveringstid: 43,6 timer (23,1- 69,6 timer). Clearance hos kreftpasienter er 13,8 liter/time.

Metabolisme: Oksidasjon via CYP3A og glukuronidering via UGT2B7.

Utskillelse: Hovedsakelig via feces.

Sist endret: 13.06.2017
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

09.08.2018

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Cotellic, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon¹ Byttegruppe	Pris (kr)²	R.gr.³	SPC
20 mg	63 stk. (blister) 452500	H-resept -	72785,40	C	SPC_ICON

¹Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

²Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne * i kolonnen Pris. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

³Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Ordforklaringer til teksten

Ordforklaringer

absorpsjon: Opptak i kroppen. Virkestoff absorberes av kroppen for å kunne transporteres til de steder de skal virke. Opptak kan skje gjennom tarmvegg, hud og slimhinner.

alat (alaninaminotransferase): Enzym som bl.a. finnes i lever og muskel. Blodnivået av ALAT stiger ved f.eks. et hjerteinfarkt eller ved leverbetennelse. Blodnivået av ALAT bestemmes ved å ta en blodprøve, og kan brukes for å stille diagnoser.

anemi (blodmangel): Reduksjon i antall røde blodceller eller nivået av blodpigment, hemoglobin. Kan bl.a. forårsakes av blodtap eller arvelige faktorer.

antineoplastisk: Legemiddel som er tumorhemmende og motvirker kreft (kreftcelledrepende).

asat (aspartataminotransferase): Enzym som hovedsakelig finnes i lever- og hjerteceller. Forhøyede blodnivåer av ASAT kan sees ved lever- eller hjerteskade.

basalcellekarsinom (basalcellekreft, bcc, basaliom, krompechers karsinom): En ondartet hudkrefttype som sjelden sprer seg.

biotilgjengelighet: Angir hvor stor del av tilført legemiddeldose som når blodbanen. Legemidler som gis intravenøst har 100% biotilgjengelighet.

ck (kreatinkinase, kreatinfosfokinase, cpk): Et enzym som finnes i muskelvev og som spalter kreatinfosfat. Finnes normalt i lav konsentrasjon i blod, men øker ved muskelskade, f.eks. ved hjerteinfarkt.

clearance: Et mål på kroppens evne til å skille ut en substans pr. tidsenhet, vanligvis via nyrene.

cyp1a2: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer. Se også CYP1A2-hemmere og CYP1A2-induktorer.

cyp3a-hemmer: Se CYP3A4-hemmer.

cyp3a-induktor: Se CYP3A4-induktor.

dermatitt (hudinflammasjon): Hudbetennelse.

diaré (løs mage): Tyntflytende og hyppig avføring. Diaré som skyldes bakterie- eller virusinfeksjon kalles enteritt eller gastroenteritt.

feber (pyreksi, febertilstand, febersykdom): Kroppstemperatur på 38°C eller høyere (målt i endetarmen).

fertilitet (fruktbarhet): Evnen til å få barn.

forgiftning: Tilstand som skyldes inntak av giftige stoffer, slik som legemidler, rusmidler, kjemikalier eller stoffer som finnes naturlig i dyr og planter, i en slik mengde at det kan føre til alvorlig skade.

glukose (dekstrose, dextrose): Glukose = dekstrose (dekstrose er en eldre betegnelse på glukose). I Felleskatalogen er disse ofte omtalt som oppløsningsvæsker for ulike preparater til parenteral bruk.

halveringstid (t1/2, t1/2): Tiden det tar til konsentrasjonen (mengden) av et virkestoff er halvert.

hyperglykemi (høyt blodsukker): Når blodsukkeret er unormalt høyt. Oftest er årsaken diabetes, siden det dannes for lite av hormonet insulin. Mangel på insulin fører til cellene ikke kan ta opp glukose fra blodet.

hyperkeratose: Fortykkelse av det ytterste hudlaget.

hypertensjon (høyt blodtrykk): Høyt blodtrykk er definert som overtrykk (systolisk trykk) over 140 og/eller undertrykk (diastoliske trykk) over 90 mm Hg.

hypofosfatemi (fosfatmangel): Unormalt lavt nivå av fosfat i blodet. Kan blant annet gi svakhet og kramper, og kan sees ved flere ulike sykdomstilstander.

hyponatremi (natriummangel): Tilstand med unormalt lavt natriumnivå i blodet. Skyldes at væskevolumet i blodet er for stort, noe som kan forekomme ved blant annet hjertesvikt. Hyponatremi er en alvorlig tilstand.

indikasjoner: I medisinsk sammenheng brukes indikasjoner for å beskrive grunner til å igangsette et bestemt tiltak, slik som legemiddelbehandling.

kontraindikasjoner: Forhold som i et spesielt tilfelle taler imot en viss handlemåte, f.eks. en behandlingsmetode. I Felleskatalogtekstene må de forhold som angis tolkes som absolutte kontraindikasjoner, hvilket betyr at bruken skal unngås helt.

kvalme: Kvalme (nausea) er en ubehagsfornemmelse i mellomgulv og mage, som ofte er fulgt av en følelse av at en vil kaste opp. Kvalme kan forekomme f.eks. ved reisesyke, graviditet, migrene, sykdom i mage-tarmkanalen, forgiftninger, sykdom i hjernen/indre øret, skader i hodet/hjernen og bruk av legemidler (bivirkning).

melanom (malignt melanom, føflekkreft): Melanom er en spesiell form for hudkreft som oppstår i hudens pigmentceller (celler med fargestoff). Sykdommen kan også opptre i pigmentcellene i slimhinner, i øyne og i indre organer.

metabolisme: Kjemiske prosesser i levende organismer som fører til omdannelse av tilførte (f.eks. legemidler) eller kroppsegne stoffer. Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

rabdomyolyse: Oppløsning av muskelvev med påfølgende frigjøring av myoglobin (et muskelprotein) til blodet. Den økte mengden myoglobin kan føre til akutt nyresvikt. Rabdomyolyse forårsakes oftest av fysisk skade, for eksempel slag eller trykk mot skjelettmusklene, men kan også være kjemisk indusert (visse giftstoffer, narkotika eller medisiner).

steady state: Steady state (likevekt) er oppnådd når konsentrasjonen i blodet er stabil. Halveringstiden til et legemiddel påvirker tiden det tar før steady state oppnås.

utskillelse (ekskresjon): Hvordan kroppen skiller ut virkestoff og eventuelle metabolitter. Utskillelse av legemidler skjer hovedsakelig via nyrene eller via gallen.

vd (distribusjonsvolum, fordelingsvolum): Et teoretisk volum som beskriver hvordan et legemiddel fordeler seg i vev og blodbane. Ved et lavt distribusjonsvolum fordeler legemiddelet seg i liten grad utenfor blodbanen. Distribusjonsvolumet vil være ca. 5 liter hos et voksent menneske for et legemiddel som hovedsakelig befinner seg i plasma.

γ-gt (gammaglutamyltransferase, ggt): Er et enzym. Har betydning for transporten av aminosyrer inn i cellene (katalyserer hydrolyse av visse peptider og overføring av glutamylgrupper til aminosyrer og peptider).