Cotellic

Roche


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E38 (Kobimetinib)



TABLETTER, filmdrasjerte 20 mg: Hver tablett inneh.: Kobimetinibhemifumarat tilsv. kobimetinib 20 mg, laktosemonohydrat 36 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Brukes i kombinasjon med vemurafenib til behandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med en BRAF-V600-mutasjon.

Dosering

Behandling bør kun igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Før behandling igangsettes, skal positiv BRAF V600-mutasjon bekreftes med validert test.
Voksne: Anbefalt dose: 60 mg (3 × 20 mg) 1 gang daglig i 21 påfølgende dager (dag 1-21), etterfulgt av en 7-dagers pause (dag 22-28). Hver påfølgende behandlingssyklus bør starte etter avsluttet 7-dagers pause. Behandling bør fortsette inntil nytten opphører, eller inntil utvikling av uakseptabel toksisitet. Beslutning om dosereduksjon bør baseres på vurdering av sikkerhet og toleranse. Dosejustering av kobimetinib er uavhengig av dosejustering av vemurafenib. Doser som utelates pga. toksisitet, skal ikke erstattes. Redusert dose bør ikke økes på et senere tidspunkt.
Generelle anbefalinger for dosejustering:

Grad (CTC-AE)1

Anbefalt kobimetinibdose

Grad 1 eller grad 2 (tolerabel)

Ingen dosereduksjon. 60 mg 1 gang daglig (3 tabletter)

Grad 2 (intolerabel) eller grad 3/4

 

 

1. forekomst

Avbryt behandlingen inntil grad ≤1, gjenoppta
behandlingen med 40 mg 1 gang daglig (2 tabletter)

 

2. forekomst

Avbryt behandlingen inntil grad ≤1, gjenoppta
behandlingen med 20 mg 1 gang daglig (1 tablett)

 

3. forekomst

Vurder permanent seponering

1Intensiteten av kliniske bivirkninger gradert etter Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE).Anbefalte dosejusteringer ved blødning: Grad 4-tilfeller eller hjerneblødning: Behandlingen bør avbrytes. Behandlingen bør seponeres permanent ved blødningstilfeller som er forbundet med kobimetinib. Grad 3-tilfeller: Behandlingen bør avbrytes under evalueringen for å unngå enhver potensiell medvirkning til hendelsen. Det finnes ingen effektdata for dosejustering ved blødningstilfeller. Klinisk skjønn bør benyttes dersom det vurderes å gjenoppta behandling med kobimetinib. Dersom klinisk indisert, kan dosering med vemurafenib fortsette når behandlingen med kobimetinib avbrytes. Anbefalte dosejusteringer ved venstre ventrikkel-dysfunksjon (LVEF): Permanent seponering bør vurderes dersom hjertesymptomer er forårsaket av kobimetinib, og disse ikke bedres etter midlertidig behandlingsopphold. Dersom klinisk indisert kan behandling med vemurafenib fortsette når behandling med kobimetinib er endret.

LVEF-verdi

Dosejustering

LVEF-verdi etter opphold

Anbefalt daglig dose

Asymptomatisk:

≥50% (ev. 40‑49%
og <10% absolutt
reduksjon fra baseline)

Fortsett med
nåværende dose

Ikke relevant

Ikke relevant

<4% (ev. 40‑49%
og ≥10% absolutt
reduksjon fra baseline)

Avbryt behandlingen
i 2 uker

<10% absolutt
reduksjon fra baseline

1. hendelse: 40 mg

2. hendelse: 20 mg

3. hendelse: Permanent
seponering

< 40% (eller ≥10%
absolutt reduksjon
fra baseline)

Permanent seponering

Symptomatisk:

Ikke relevant

Avbryt behandlingen
i 4 uker

Asymptomatisk og
<10% absolutt
reduksjon fra
baseline

1. hendelse: 40 mg

2. hendelse: 20 mg

3. hendelse: Permanent
seponering

Asymptomatisk og
<40% (eller ≥10%
absolutt reduksjon
fra baseline)

Permanent seponering

 

 

Symptomatisk uavhengig av LVEF

Permanent seponering

Dosejustering ved rabdomyolyse og økning i kreatinkinase (CK): Rabdomyolyse eller symptomatisk forhøyet CK: Behandling bør avbrytes. Hvis rabdomyolyse eller symptomatisk forhøyet CK ikke bedres innen 4 uker, bør behandling seponeres permanent. Hvis alvorlighetsgraden er bedret med minst én grad innen 4 uker, kan behandlingen gjenopptas med en dose redusert med 20 mg, dersom klinisk indisert. Pasienten bør monitoreres nøye. Dosering med vemurafenib kan fortsette når behandlingen med kobimetinib er endret. Asymptomatisk forhøyet CK: Grad 4: Behandling bør avbrytes. Hvis forhøyet CK ikke bedres til grad ≤3 innen 4 uker etter doseavbrudd, bør behandlingen seponeres permanent. Hvis CK bedres til grad ≤3 innen 4 uker, kan behandlingen gjenopptas dersom klinisk relevant, med en dose redusert med 20 mg. Pasienten bør monitoreres nøye. Dosering med vemurafenib kan fortsette når behandlingen med kobimetinib er endret. Grad ≤3: Etter at rabdomyolyse er utelukket, er det ikke nødvendig å justere kobimetinibdosen. Dosejustering ved samtidig bruk med vemurafenib: Ved unormale leververdier av grad 1/2 bør kobimetinib og vemurafenib fortsettes på forskreven dose. Ved grad 3 bør kobimetinib-behandlingen opprettholdes som forskrevet. Vemurafenib kan reduseres til klinisk hensiktsmessig dose iht. SPC. Ved grad 4 bør behandling med kobimetinib og vemurafenib avbrytes. Dersom leververdiene bedres til grad ≤1 innen 4 uker, bør kobimetinib gjenopptas med 20 mg lavere dose og vemurafenib gis i en klinisk hensiktsmessig dose iht. SPC. Behandling med kobimetinib og vemurafenib bør avbrytes dersom leververdiene ikke bedres til grad ≤1 innen 4 uker, eller dersom grad 4 oppstår igjen etter innledende bedring. Dosejustering eller opphold i dosering med kobimetinib er ikke nødvendig for å håndtere asymptomatiske økninger i kreatinfosfokinase. Grad ≤2 (tolerabel) lysfølsomhet bør håndteres vha. støttebehandling. Ved grad 2 (intolerabel) eller ≥3 lysfølsomhet bør behandling med kobimetinib og vemurafenib avbrytes inntil bedring til grad ≤1. Behandling kan gjenopptas uten endringer i kobimetinibdosen. Vemurafenibdosen bør reduseres som klinisk hensiktsmessig iht. SPC. Ved utslett kan dosen med kobimetinib og/eller vemurafenib enten avbrytes midlertidig og/eller reduseres som klinisk indisert. Grad ≤2 (tolerabelt) utslett bør håndteres vha. støttebehandling. Kobimetinibbehandlingen kan opprettholdes uten justeringer. Ved grad 2 (intolerabelt) eller ≥3 akneiform utslett bør generelle anbefalinger for dosejusteringer basert på intensitet av kliniske bivirkninger følges. Dosering med vemurafenib kan fortsette når kobimetinibdosen er justert (hvis klinisk indisert). Ved grad 2 (tolerabelt) eller ≥3 ikke-akneiform eller makulopapulært utslett kan kobimetinib fortsettes uten dosejusteringer, hvis klinisk indisert. Dosering med vemurafenib kan enten avbrytes midlertidig og/eller reduseres iht. SPC. Se SPC for dosejustering av vemurafenib dersom QTC overstiger 500 millisekunder.
Glemt dose/Oppkast: Glemt dose kan tas inntil 12 timer før neste dose, slik at regimet med dosering 1 gang daglig opprettholdes. Ved oppkast etter tablettinntak skal det ikke tas en ekstra dose samme dag, men fortsette som forskrevet neste dag.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering anbefales ikke. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon kan ha økte plasmakonsentrasjoner av ubundet kobimetinib sammenlignet med pasienter med normal leverfunksjon. Unormale leververdier kan forekomme med kobimetinib og forsiktighet bør utvises ved enhver grad av nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejusteringer anbefales ikke ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Bør brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Eldre ≥65 år: Ingen dosejustering. Pasienter av ikke-europeisk avstamning: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått.
Administrering: Kan tas med eller uten mat, men samtidig inntak av grapefruktjuice skal unngås. Skal svelges hele med vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

I kombinasjon med vemurafenib i tilfeller med tidligere progresjon ved behandling med BRAF-hemmer: Begrensede data viser lavere effekt hos disse pasientene. Andre behandlingsalternativer skal derfor vurderes før kombinasjonsbehandling. Sekvensering av behandlinger etter progresjon på behandling med en BRAF-hemmer er ikke etablert. I kombinasjon med vemurafenib ved hjernemetastaser: Sikkerhet og effekt er ikke evaluert. Intrakraniell aktivitet av kobimetinib er ikke kjent. Blødning: Det bør utvises forsiktighet ved ytterligere risikofaktorer for blødning, slik som hjernemetastaser, og/eller samtidig bruk av legemidler som øker risikoen for blødning (inkl. blodplatehemmere eller antikoagulasjonsbehandling). Hjerte: Median tid til 1. hendelse av reduksjon i LVEF fra baseline er 4 måneder (1‑13 måneder). LVEF bør utredes før behandlingsstart for å etablere baselineverdier, deretter etter 1 måned og minst hver 3. måned eller som klinisk indisert inntil behandlingen avsluttes. Reduksjon i LVEF fra baseline kan håndteres med behandlingsopphold, dosereduksjon eller seponering, se Dosering. Hvis behandling gjenopptas med redusert dose, bør LVEF måles etter ca. 2 uker, 4 uker, 10 uker og 16 uker og deretter som klinisk indisert. Baseline LVEF enten under institusjonens nedre normalverdi eller under 50% er ikke undersøkt. Se SPC for vemurafenib dersom QTC overskrider 500 millisekunder. Lever: Unormale leververdier bør overvåkes med leverfunksjonsprøver før behandlingsoppstart og månedlig under behandling, eller hyppigere hvis klinisk indisert. Unormale leververdier av grad 3/4, se Dosering. Rabdomyolyse og økning i CK: Dersom rabdomyolyse er diagnostisert, bør behandlingen med avbrytes og CK-nivå og andre symptomer overvåkes inntil bedring. Avhengig av alvorlighetsgraden, kan det være nødvendig å redusere dosen eller seponere behandlingen, se Dosering. Mage-tarm: Diaré bør behandles med midler mot diaré og støttebehandling. For diaré grad ≥3 som oppstår til tross for støttebehandling, bør kobimetinib og vemurafenib holdes tilbake til diaréen har bedret seg til grad ≤1. Hvis diaré grad ≥3 inntreffer igjen, bør dosen av kobimetinib og vemurafenib reduseres. Øyne: Median tid til 1. opptreden av serøs retinopati er 1 måned (0‑9 måneder). Doseopphold eller dosereduksjon vil i de fleste tilfeller føre til at bivirkningen forsvinner eller til bedring til asymptomatisk grad 1. Pasienten bør undersøkes ved hver konsultasjon for symptomer på nye eller forverrede synsforstyrrelser, og øyeundersøkelse anbefales ved symptomer. Serøs retinopati kan håndteres med behandlingsopphold, dosereduksjon eller seponering, se Dosering. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienten bør ikke kjøre bil eller betjene maskiner ved synsforstyrrelser eller andre bivirkninger som kan påvirke evnen til slike aktiviteter.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Unngå samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere. AUC kan øke ca. 7 ganger hos friske, men omfanget kan være noe mindre hos pasienter. Hvis samtidig bruk er uunngåelig, bør pasienten følges nøye mht. sikkerhet. Ved bruk i kort periode (≤7 dager) bør opphold i kobimetinib-behandlingen vurderes. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere, og pasienten bør følges nøye mht. sikkerhet. Kobimetinib kan gis samtidig med svake CYP3A-hemmere uten dosejustering. Samtidig bruk av moderate og sterke CYP3A-induktorer bør unngås pga. sannsynlig reduksjon i kobimetinibeksponeringen. Alternativer med ingen eller minimal CYP3A-induksjon bør vurderes. Samtidig administrering av P-gp-hemmere kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av kobimetinib. Kobimetinib er potensiell induktor av CYP1A2, men klinisk betydning er ikke undersøkt. Klinisk relevant hemming av BCRP i tarmen kan ikke utelukkes. Kobimetinib er svak hemmer av OATP1B1, OATP1B3 og OCT1, men klinisk betydning er ikke fastslått.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist embryodødelighet og føtale misdannelser. Bør ikke brukes under graviditet med mindre det er høyst nødvendig, og bare etter nøye vurdering av morens behov og risiko for fosteret. Fertile kvinner bør rådes til å bruke 2 sikre prevensjonsmetoder under behandlingen og i minst 3 måneder etter avsluttet behandling.
Amming: Utskillelse i morsmelk er ukjent. Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.
Fertilitet: Bivirkninger på kjønnsorganer hos dyr er sett. Klinisk betydning er ukjent.

 

Bivirkninger

Bivirkningsfrekvensene er basert på sikkerhetsanalyser av behandling med kobimetinib + vemurafenib. Pasienter ≥65 år har større sannsynlighet for alvorlige bivirkninger (inkl. bivirkninger som fører til behandlingsavbrudd).

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme, oppkast
Generelle
Svært vanligeFeber, frysninger
Hud
Svært vanligeAkneiform dermatitt, fotosensitivitet (inkl. fotosensitivitetsreaksjon, solbrenthet, solar dermatitt, aktinisk elastose), hyperkeratose2, makulopapuløst utslett, utslett
Kar
Svært vanligeBlødning1, hypertensjon
Luftveier
VanligePneumonitt
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanligeRabdomyolyse
Stoffskifte/ernæring
VanligeDehydrering, hyperglykemi, hypofosfatemi, hyponatremi
Svulster/cyster
VanligeBasalcellekarsinom, keratoakantom2, kutant plateepitelkarsinom2
Undersøkelser
Svært vanligeØkt ALAT, økt ALP i blod, økt ASAT, økt CK i blod, økt γ-GT
VanligeRedusert ejeksjonsfraksjon, økt bilirubin i blod
Øye
Svært vanligeSerøs retinopati (inkl. korioretinopati, netthinneløsning), tåkesyn
VanligeSynssvekkelse

1Hyppigere sett for kobimetinib + vemurafenib enn for placebo + vemurafenib.

2Sett med lavere frekvens for kobimetinib + vemurafenib enn for placebo + vemurafenib.

Bivirkningsfrekvensene er basert på sikkerhetsanalyser av behandling med kobimetinib + vemurafenib. Pasienter ≥65 år har større sannsynlighet for alvorlige bivirkninger (inkl. bivirkninger som fører til behandlingsavbrudd).

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi
GastrointestinaleDiaré, kvalme, oppkast
GenerelleFeber, frysninger
HudAkneiform dermatitt, fotosensitivitet (inkl. fotosensitivitetsreaksjon, solbrenthet, solar dermatitt, aktinisk elastose), hyperkeratose2, makulopapuløst utslett, utslett
KarBlødning1, hypertensjon
UndersøkelserØkt ALAT, økt ALP i blod, økt ASAT, økt CK i blod, økt γ-GT
ØyeSerøs retinopati (inkl. korioretinopati, netthinneløsning), tåkesyn
Vanlige
LuftveierPneumonitt
Stoffskifte/ernæringDehydrering, hyperglykemi, hypofosfatemi, hyponatremi
Svulster/cysterBasalcellekarsinom, keratoakantom2, kutant plateepitelkarsinom2
UndersøkelserRedusert ejeksjonsfraksjon, økt bilirubin i blod
ØyeSynssvekkelse
Mindre vanlige
Muskel-skjelettsystemetRabdomyolyse

1Hyppigere sett for kobimetinib + vemurafenib enn for placebo + vemurafenib.

2Sett med lavere frekvens for kobimetinib + vemurafenib enn for placebo + vemurafenib.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Behandling: Kobimetinib bør holdes tilbake og støttebehandling igangsettes.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Blokkerer celleproliferasjon indusert via MAPK-signalveien gjennom reversibel og selektiv hemming av MEK1/2 signalnode. Målrettet behandling med kobimetinib og vemurafenib mot muterte BRAF600-proteiner og samtidig MEK-proteiner i melanomceller fører til sterkere hemming av intracellulære signaler og nedsatt celleproliferasjon i svulsten. Kombinasjonen hemmer reaktivering av MAPK-signalvei via MEK1/2.
Absorpsjon: Moderat absorpsjonsrate med median Tmax på 2,4 timer. Steady state Cmax og AUC0‑24 er hhv. 273 ng/ml og 4340 ng × time/ml. Akkumulasjonsrate ved steady state er ca. 2,4 ganger. Linær farmakokinetikk i doseringsintervallet 3,5-100 mg. Absolutt biotilgjengelighet hos friske er 45,9%.
Proteinbinding: 94,8%.
Fordeling: Vd er 806 liter hos kreftpasienter.
Halveringstid: 43,6 timer (23,1- 69,6 timer). Clearance hos kreftpasienter er 13,8 liter/time.
Metabolisme: Oksidasjon via CYP3A og glukuronidering via UGT2B7.
Utskillelse: Hovedsakelig via feces.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Cotellic, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
20 mg63 stk. (blister)
452500
H-resept
-
72785,40C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 19.07.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

25.06.2020