Certican

Novartis


Immunsuppressivt middel.

L04A A18 (Everolimus)



DISPERGERBARE TABLETTER 0,1 mg og 0,25 mg: Hver tablett inneh.: Everolimus 0,1 mg, resp. 0,25 mg, butylhydroksytoluen (E 321), laktose, hjelpestoffer.


TABLETTER 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg og 1 mg: Hver tablett inneh.: Everolimus 0,25 mg, resp. 0,5 mg, 0,75 mg og 1 mg, butylhydroksytoluen (E 321), laktose, hjelpestoffer.


Indikasjoner

Nyre- og hjertetransplantasjon: Profylakse mot organrejeksjon hos voksne med lav til moderat immunologisk risikoprofil som får allogent nyre- eller hjertetransplantat. Bør brukes i kombinasjon med ciklosporin mikroemulsjon og kortikosteroider. Levertransplantasjon: Profylakse mot organrejeksjon hos voksne som får levertransplantat. Bør brukes i kombinasjon med takrolimus og kortikosteroider.

Dosering

Behandling bør kun initieres og vedlikeholdes av leger med erfaring innen immunsuppressiv behandling av organtransplanterte pasienter, og som har mulighet for everolimusmonitorering i fullblod.
Nyre- og hjertetranplantasjon: Voksne: Anbefalt startdose 0,75 mg 2 ganger daglig gitt samtidig med ciklosporin, tidligst mulig etter transplantasjonen. Doseringsanbefalinger for ciklosporin ved nyretransplantasjon: Bør ikke brukes sammen med full ciklosporindose over lang tid. Redusert ciklosporineksponering bedrer nyrefunksjonen til nyretransplanterte behandlet med everolimus. Reduksjon av ciklosporineksponeringen bør starte umiddelbart etter transplantasjonen med følgende anbefalte vindu for minimumskonsentrasjon (C0) i fullblod: Måned 1: 100-200 ng/ml, måned 2-3: 75-150 ng/ml, måned 4-5: 50-100 ng/ml, måned 6-12: 25-50 ng/ml. Før ciklosporindosen reduseres bør det forsikres at C0 av everolimus i fullblod er ≥3 ng/ml ved steady state. Begrenset erfaring med dosering av everolimus sammen med C0 av ciklosporin <50 ng/ml eller C2-nivåer <350 ng/ml i vedlikeholdsfasen. Hvis reduksjon i ciklosporineksponeringen ikke tolereres, bør fortsatt behandling med everolimus vurderes. Doseringsanbefalinger for ciklosporin ved hjertetransplantasjon: Ved vedlikeholdsbehandling bør ciklosporindosen reduseres mest mulig for å bedre nyrefunksjonen. Ved progressiv forverring av nyrefunksjonen eller ClCR <60 ml/minutt, bør behandlingsregimet justeres. Ciklosporindosen kan baseres på C0 av ciklosporin i blod. Begrenset erfaring med dosering av everolimus sammen med C0 av ciklosporin på 50-100 ng/ml etter 12 måneder etter hjertetransplantasjon. Før ciklosporindosen reduseres bør det forsikres at C0 av everolimus i fullblod er ≥3 ng/ml ved steady state.
Levertransplantasjon: Voksne: Anbefalt startdose 1 mg 2 ganger daglig gitt samtidig med takrolimus, med initialdose ca. 4 uker etter transplantasjon. Doseringsanbefalinger for takrolimus ved levertransplantasjon: Takrolimuseksponering bør reduseres for å minimere kalsineurinrelatert nyretoksisitet. Takrolimusdosen bør reduseres ca. 3 uker etter start av dosering i kombinasjon med everolimus, og baseres på takrolimus C0 i blod, med målområde 3-5 ng/ml. Fullstendig seponering av takrolimus er forbundet med økt risiko for akutt rejeksjon.
Terapeutisk legemiddelmonitorering: Legemiddelanalyser med tilstrekkelig deteksjonsevne ved måling av lave konsentrasjoner av ciklosporin eller takrolimus anbefales. Rutinemessig terapeutisk monitorering av everolimus i fullblod anbefales. Det kan være behov for dosejusteringer basert på oppnådde blodnivåer, toleranse, individuell respons, endringer i annen samtidig legemiddelbehandling og klinisk situasjon. Ved C0 av everolimus ≥3 ng/ml, er det lavere insidens av akutt rejeksjon både ved nyre-, hjerte- og levertransplantasjon, sammenlignet ved C0 <3 ng/ml. Øvre anbefalte grense i det terapeutiske området er 8 ng/ml. Everolimusnivået kan bli noe lavere ved bruk av dispergerbare tabletter. Everolimusnivåer bør overvåkes nøye ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer og -hemmere, eller ved bytte til en annen formulering, samt ved betydelig reduksjon av ciklosporineksponeringen (dvs. C0 <50 ng/ml). Dosejusteringer bør ideelt sett baseres på C0 oppnådd >4-5 dager etter forrige dosejustering. Ved nedsatt leverfunksjon bør C0 være i øvre del av eksponeringsintervallet på 3-8 ng/ml. Etter behandlingsstart eller dosejustering bør monitorering utføres hver 4.-5. dag inntil 2 påfølgende C0 viser stabile konsentrasjoner, siden forlenget t1/2 ved nedsatt leverfunksjon forsinker tiden det tar før steady state nås.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: C0 av everolimus i fullblod bør monitoreres nøye. Dosen bør reduseres til ca. 2/3 av normaldosen ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A), ca. 1/2 av normaldosen ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) og ca. 1/3 av normaldosen ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Videre dosetitrering bør baseres på everolimusmonitorering. Reduserte doser avrundet til nærmeste tablettstyrke:

 

Normal lever-
funksjon

Child-Pugh A

Child-Pugh B

Child-Pugh C

Nyre- og hjerte-
transplantasjon

0,75 mg
2 ganger daglig

0,5 mg
2 ganger daglig

0,5 mg
2 ganger daglig

0,25 mg
2 ganger daglig

Lever-
transplantasjon

1 mg
2 ganger daglig

0,75 mg
2 ganger daglig

0,5 mg
2 ganger daglig

0,5 mg
2 ganger daglig

Nedsatt nyrefunksjon: Farmakokinetikken påvirkes ikke. Barn og ungdom: Begrenset erfaring. Anbefales ikke. For mer utfyllende informasjon, se SPC. Eldre: Begrenset klinisk erfaring med pasienter >65 år. Ingen tilsynelatende forskjell i farmakokinetikk hos pasienter ≥65-70 år. Mørkhudede: Signifikant høyere insidens av akutte rejeksjonsepisoder hos mørkhudede nyretransplanterte i forhold til hvite pasienter. Begrenset informasjon indikerer at mørkhudede kan trenge høyere doser for å oppnå samme effekt som hvite.
Administrering: Skal tas oralt, konsekvent med eller uten mat og samtidig med ciklosporin mikroemulsjon eller takrolimus. Daglig dose bør fordeles på 2 doser. Tabletter: Svelges hele med et glass vann og må ikke knuses. Dispergerbare tabletter: Administreres i 10 ml oral sprøyte, i plastkopp eller via nasal sonde. For tilberedning se pakningsvedlegg. Når ciklosporin mikroemulsjon gis via sonde i nesen, bør denne gis før everolimus. De 2 legemidlene bør ikke blandes.

Kontraindikasjoner

Kjent overfølsomhet for everolimus, sirolimus eller hjelpestoffene.

Forsiktighetsregler

Håndtering av immunsuppresjon: Kombinasjon med andre immunsuppressiver enn ciklosporin mikroemulsjon, basiliksimab, takrolimus og kortikosteroider er ikke omfattende studert. Ikke tilstrekkelig undersøkt hos pasienter med høy immunologisk risikoprofil. Kombinasjon med thymoglobulininduksjon: Stor forsiktighet anbefales ved bruk av thymoglobulininduksjon (kanin anti-thymocyttglobulin) og everolimus/ciklosporin/steroid-regimet. Økt forekomst av alvorlige infeksjoner, inkl. fatale, er sett de 3 første månedene etter transplantasjon. Infeksjoner: Ved behandling med immunsuppressiver er det økt risiko for utvikling av opportunistiske infeksjoner (bakterielle, mykotiske, virale og protozoale). Fatale infeksjoner og sepsis er rapportert. Antimikrobiell profylakse mot pneumoni forårsaket av Pneumocystis jiroveci (carinii) og cytomegalovirus (CMV) anbefales etter transplantasjon, spesielt ved økt risiko for opportunistiske infeksjoner. Nedsatt leverfunksjon: Nøye monitorering av C0 av everolimus i fullblod og dosejustering anbefales. Pga. lengre t1/2 ved nedsatt leverfunksjon bør terapeutisk monitorering utføres etter behandlingsstart eller dosejustering inntil stabile konsentrasjoner nås. Lymfom og andre maligne sykdommer: Behandling med immunsuppressiver gir økt risiko for utvikling av lymfomer og andre maligne sykdommer, spesielt i huden. Pasienter bør jevnlig undersøkes for neoplasmer i huden, og rådes til å begrense eksponeringen for UV-stråler og sollys, samt bruke solkrem med høy beskyttelsesfaktor. Hyperlipidemi: Kolesterol- og triglyseridnivå kan øke. Pasienter bør undersøkes mht. hyperlipidemi og, hvis nødvendig, behandles med lipidsenkende legemidler, samt tilpasse dietten. Ved etablert hyperlipidemi, bør nytte veies mot risiko før immunsuppressiv behandling initieres. Ved alvorlig refraktær hyperlipidemi bør videre behandling revurderes, basert på nytte-/risikovurdering. Pasienter som behandles med en HMG-CoA-reduktasehemmer og/eller fibrater bør undersøkes mht. rabdomyolyse og andre mulige bivirkninger iht. gjeldende preparatomtaler for de aktuelle legemidlene. Angioødem: Everolimus er blitt forbundet med utvikling av angioødem (ofte rapportert sammen med bruk av ACE-hemmere). Nyrefunksjon: For å forhindre nedsatt nyrefunksjon ved nyre- og hjertetransplantasjon, kreves reduserte ciklosporindoser ved kombinasjon med everolimus. Regelmessig monitorering av nyrefunksjonen anbefales hos alle pasienter. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av andre legemidler med kjent negativ effekt på nyrefunksjonen. Proteinuri: Pasienter bør monitoreres for proteinuri. Hos nyretransplanterte er kombinasjon av everolimus og kalsineurinhemmere blitt forbundet med økt proteinuri. Risikoen øker med høyere everolimusnivåer i blod. Hos nyretransplanterte med mild proteinuri som står på immunsuppressiv vedlikeholdsbehandling, inkl. kalsineurinhemmer (CNI), er forverret proteinuri rapportert når CNI erstattes med everolimus. Nyretransplantat trombose: Økt risiko for nyrearterie- og venetrombose som fører til tap av transplantatet er rapportert, oftest innen de første 30 dagene etter transplantasjon. Sårheling: Kan svekke tilheling og øke komplikasjonsforekomsten etter transplantasjon, slik som åpne sår, væskeopphopning og sårinfeksjoner, som kan trenge ytterligere kirurgisk oppmerksomhet. Hos nyretransplanterte er lymfocele den hyppigste komplikasjonen, og forekommer hyppigere hos pasienter med høyere kroppsmasseindeks. Hyppigheten av perikard- og pleuravæske er økt hos hjertetransplanterte og hyppigheten av brokk i operasjonssåret er økt hos levertransplanterte. Hemolytisk uremisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura/trombotisk mikroangiopati: Samtidig bruk av CNI kan øke risikoen for CNI-indusert hemolytisk uremisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura/trombotisk mikroangiopati. Luftveier: Tilfeller av interstitiell lungesykdom som generelt går over ved seponering, med eller uten glukokortikoidbehandling, er rapportert. Fatale tilfeller har forekommet. Diagnosen interstitiell lungesykdom bør derfor vurderes ved symptomer som er forenlig med infeksiøs lungebetennelse, men som ikke responderer på antibiotikabehandling, og hvor man etter grundige undersøkelser har utelukket infeksiøse, neoplastiske og andre årsaker som ikke skyldes legemidler. Diabetes mellitus: Øker risikoen for nyoppstått diabetes mellitus etter transplantasjon, og blodglukosekonsentrasjoner bør monitoreres nøye. Hjelpestoffer: Tabletter inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Absorpsjon og eliminasjon av systemisk absorbert everolimus kan påvirkes av legemidler som påvirker CYP3A4 og/eller P-gp. Samtidig bruk av sterke hemmere av CYP3A4/P-gp og CYP3A4-induktorer anbefales ikke, unntatt i tilfeller der fordeler oppveier risikoen. Moderate hemmere av CYP3A4/P-gp kan øke everolimusnivåene. Bør ikke kombineres med grapefruktjuice eller andre næringsmidler som påvirker CYP3A4/P-gp. CYP3A4-induktorer forventes å gi redusert konsentrasjon. Bør ikke kombineres med johannesurt (prikkperikum). Monitorering av C0 i fullblod anbefales ved samtidig bruk av hemmere av CYP3A4/P-gp eller CYP3A4-induktorer, også etter at disse er seponert. Samtidig bruk av okreotid øker plasmakonsentrasjonen av okreotid. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av CYP3A4-substrater med smalt terapeutisk vindu, da everolimus potensielt kan øke konsentrasjonen av slike legemidler. Dersom everolimus tas sammen med oralt administrerte CYP3A4-substrater med smalt terapeutisk vindu bør pasienten monitoreres for uønskede effekter. Immunsuppressive midler kan påvirke vaksinasjonsresponsen og vaksinasjon under behandling kan derfor være mindre effektiv. Bruk av levende vaksiner bør unngås.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Sikkerhet er ikke fastslått. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Bør kun brukes dersom potensiell nytte oppveier potensiell risiko for fosteret. Fertile kvinner bør rådes til å bruke sikker prevensjon under behandling og inntil 8 uker etter seponering.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Utskilles i melk hos rotter. Skal ikke brukes.
Fertilitet: Tilfeller av reversibel azoospermi og oligospermi er rapportert hos pasienter behandlet med mTOR-inhibitorer. Risikoen for infertilitet hos menn og kvinner er ukjent, men infertilitet hos menn og sekundær amenoré er sett. Siden prekliniske toksikologiske studier har vist at everolimus kan redusere spermatogenese, må mannlig infertilitet vurderes som en potensiell risiko ved forlenget behandling.

 

Bivirkninger

Oppførte bivirkninger inkluderer everolimusbehandling kombinert med kalsineurinhemmer og kortikosteroider.

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi/erytropeni, leukopeni, trombocytopeni
VanligePancytopeni, trombotiske mikroangiopatier (inkl. trombotisk trombocytopenisk purpura, hemolytisk uremisk syndrom)
Endokrine
Mindre vanligeHypogonadisme hos menn (redusert testosteron, økt FSH og LH)
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme, magesmerte, oppkast
VanligeOrofaryngeal smerte, pankreatitt, stomatitt/sår i munnen
Generelle
Svært vanligeFeber, perifert ødem, smerte, svekket tilheling
VanligeIncisjonsbrokk
Hjerte
Svært vanligePerikardeffusjon
VanligeTakykardi
Hud
VanligeAkne, angioødem, utslett
Ukjent frekvensErytrodermi
Infeksiøse
Svært vanligeInfeksjoner (virale, bakterielle, mykotiske), nedre luftveisinfeksjoner og infeksjoner i lungene (inkl. pneumoni), urinveisinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon
VanligeSepsis, sårinfeksjon
Kar
Svært vanligeHypertensjon, venøse trombotiske hendelser
VanligeEpistakse, lymfocele, nyretransplantattrombose
Ukjent frekvensLeukocytoklastisk vaskulitt, lymfødem
Kjønnsorganer/bryst
VanligeErektil dysfunksjon, menstruasjonsforstyrrelser (inkl. amenoré og menoragi)
Mindre vanligeOvarialcyste
Lever/galle
Mindre vanligeGulsott, ikke-infeksiøs hepatitt
Luftveier
Svært vanligeDyspné, hoste, pleuraeffusjon
Mindre vanligeInterstitiell lungesykdom
Ukjent frekvensPulmonal alveolær proteinose
Muskel-skjelettsystemet
VanligeArtralgi, myalgi
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine
Nyre/urinveier
VanligeProteinuri, renal tubulær nekrose
Psykiske
Svært vanligeAngst, insomni
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeHyperlipidemi (kolesterol og triglyserider), hypokalemi, nyoppstått diabetes mellitus
Svulster/cyster
VanligeMaligne eller uspesifiserte tumorer og hudneoplasmer
Mindre vanligeLymfom/post-transplantasjon lymfoproliferativ sykdom (PTDL)
Undersøkelser
VanligeUnormalt leverenzymnivå

Oppførte bivirkninger inkluderer everolimusbehandling kombinert med kalsineurinhemmer og kortikosteroider.

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi/erytropeni, leukopeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDiaré, kvalme, magesmerte, oppkast
GenerelleFeber, perifert ødem, smerte, svekket tilheling
HjertePerikardeffusjon
InfeksiøseInfeksjoner (virale, bakterielle, mykotiske), nedre luftveisinfeksjoner og infeksjoner i lungene (inkl. pneumoni), urinveisinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon
KarHypertensjon, venøse trombotiske hendelser
LuftveierDyspné, hoste, pleuraeffusjon
NevrologiskeHodepine
PsykiskeAngst, insomni
Stoffskifte/ernæringHyperlipidemi (kolesterol og triglyserider), hypokalemi, nyoppstått diabetes mellitus
Vanlige
Blod/lymfePancytopeni, trombotiske mikroangiopatier (inkl. trombotisk trombocytopenisk purpura, hemolytisk uremisk syndrom)
GastrointestinaleOrofaryngeal smerte, pankreatitt, stomatitt/sår i munnen
GenerelleIncisjonsbrokk
HjerteTakykardi
HudAkne, angioødem, utslett
InfeksiøseSepsis, sårinfeksjon
KarEpistakse, lymfocele, nyretransplantattrombose
Kjønnsorganer/brystErektil dysfunksjon, menstruasjonsforstyrrelser (inkl. amenoré og menoragi)
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, myalgi
Nyre/urinveierProteinuri, renal tubulær nekrose
Svulster/cysterMaligne eller uspesifiserte tumorer og hudneoplasmer
UndersøkelserUnormalt leverenzymnivå
Mindre vanlige
EndokrineHypogonadisme hos menn (redusert testosteron, økt FSH og LH)
Kjønnsorganer/brystOvarialcyste
Lever/galleGulsott, ikke-infeksiøs hepatitt
LuftveierInterstitiell lungesykdom
Svulster/cysterLymfom/post-transplantasjon lymfoproliferativ sykdom (PTDL)
Ukjent frekvens
HudErytrodermi
KarLeukocytoklastisk vaskulitt, lymfødem
LuftveierPulmonal alveolær proteinose

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Rapporterte tilfeller av overdosering hos mennesker er svært begrenset. Enkeltdoser ≤25 mg er gitt til transplanterte med akseptabel akutt tolerabilitet. Generell symptomatisk behandling bør iverksettes ved alle tilfeller av overdosering.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer klonal ekspansjon av antigen-aktiverte T-celler drevet av T-celle spesifikke interleukiner, som f.eks. IL-2 og IL-15. Danner et kompleks med cytoplasmaproteinet FKBP-12 og hemmer fosforylering av p70 S6 kinase slik at aktivering av FRAP (mTOR), et sentralt regulatorisk protein i cellesyklusprogresjon, inhiberes. Når dette intracellulære signalet blokkeres, vil celledelingen stoppe ved G1-stadiet i cellesyklus. I tillegg hemmes generell vekstfaktorstimulert proliferasjon av hematopoetiske så vel som ikke-hematopoetiske celler slik som f.eks. vaskulære glatte muskelceller, noe som kan forhindre neointima-dannelse og kronisk rejeksjon.
Absorpsjon: Cmax etter 1-2 timer. Steady state nås innen dag 4 med en 2-3 ganger økt akkumulering i blodnivåer sammenlignet med 1. dag. Everolimusnivået er doseproporsjonal i doseringsområdet 0,25-15 mg. Relativ biotilgjengelighet (basert på AUC) av de dispergerbare tablettene er 0,90 sammenlignet med tablettene. Cmax og AUC reduseres med hhv. 60% og 16% når tablettformuleringen gis sammen med et fettrikt måltid. Preparatet bør derfor gis konsekvent med eller uten mat.
Proteinbinding: Ca. 74%.
Fordeling: Blod/plasma-ratio er konsentrasjonsavhengig og varierer fra 17-73% i doseringsområdet 5-5000 ng/ml. Vd: Terminal fase hos nyretransplanterte pasienter på vedlikeholdsbehandling Vz/F: 342 ± 107 liter. Sentralt Vd ved steady state Vc/F: 110 liter.
Halveringstid: Etter gjentatte doser 2 ganger daglig: 28 ± 7 timer.
Metabolisme: Hovedsakelig via CYP3A4 i lever og til en viss grad i tarmveggen.
Utskillelse: 80% via feces, 5% via urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Certican, DISPERGERBARE TABLETTER:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
0,1 mg60 stk. (blister)
014884
H-resept
-
694,40C
0,25 mg60 stk. (blister)
014917
H-resept
-
1454,60C

Certican, TABLETTER:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
0,25 mg60 stk. (blister)
014847
H-resept
-
1454,60C
0,5 mg60 stk. (blister)
014859
H-resept
-
2864,30C
0,75 mg60 stk. (blister)
014853
H-resept
-
4274,40C
1 mg60 stk. (blister)
014946
H-resept
-
5692,30C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 15.01.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

17.10.2019