Calquence

AstraZeneca


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01E L02 (Akalabrutinib)



KAPSLER, harde 100 mg: Hver kapsel inneh.: Akalabrutinib 100 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult og svart jernoksid (E 172), indigokarmin (E 132), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Som monoterapi eller i kombinasjon med obinutuzumab, til behandling av voksne med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Som monoterapi til behandling av voksne med KLL som har fått minst 1 tidligere behandling.

Dosering

Behandling skal igangsettes og følges opp av lege med erfaring i bruk av legemidler mot kreft.
Voksne: Anbefalt dose er 100 mg 2 ganger daglig (tilsv. en total daglig dose på 200 mg). Se preparatomtalen for obinutuzumab for informasjon om anbefalt dosering ved kombinasjonsbehandling. Doseringsintervallet er ca. 12 timer. Behandling bør fortsette inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Anbefalte dosejusteringer ved bivirkninger grad ≥3*:

Bivirkninger

Bivirkningsforekomst

Dosejustering

Grad 3 trombocytopeni med blødning,
grad 4 trombocytopeni eller
grad 4 nøytropeni med varighet >7 dager
Grad ≥3 av ikke-hematologisk toksisitet

1. og 2.

Avbryt behandlingen. Ved reduksjon av toksisitet til grad 1 eller baseline, kan behandlingen gjenopptas med 100 mg ca. hver 12. time.

3.

Avbryt behandlingen. Ved reduksjon av toksisitet til grad 1 eller baseline, kan behandlingen gjenopptas med en redusert dose på 100 mg 1 gang daglig.

 

4.

Seponer behandlingen.

*Bivirkninger gradert av NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) versjon 4.03.
Interaksjoner: Anbefalinger for samtidig bruk med CYP3A-hemmere eller -induktorer og syrenøytraliserende midler:

 

Samtidig administrert legemiddel

Anbefalt bruk

CYP3A-hemmere

Sterk CYP3A‑hemmer

Unngå samtidig bruk.
Avbryt behandlingen dersom slike hemmere skal brukes i en kort periode (f.eks. antiinfektiva i opptil 7 dager).

Moderat CYP3A‑hemmer

Ingen dosejustering. Overvåk pasienten nøye for bivirkninger ved samtidig bruk av moderate CYP3A‑hemmere.

Svak CYP3A‑hemmer

Ingen dosejustering.

CYP3A-induktorer

Sterk CYP3A‑induktor

Unngå samtidig bruk.

Magesyre-reduserende midler

Protonpumpehemmere

Unngå samtidig bruk.

H2‑reseptorantagonister

Akalabrutinib tas 2 timer før (eller 10 timer etter) inntak av H2‑reseptorantagonist.

Antacida

Intervallet mellom inntak av legemidlene bør være på minst 2 timer.

Glemt dose: Hvis det har gått >3 timer skal neste dose tas til vanlig tid. Dobbel dose skal ikke tas som erstatning for glemt dose.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering anbefales ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A eller B, eller totalbilirubin mellom 1,5-3 × ULN og uavhengig av ASAT). Ved moderat nedsatt leverfunksjon bør det overvåkes nøye for tegn på toksisitet. Bruk ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C eller totalbilirubin >3 × ULN og uavhengig av ASAT) anbefales ikke. Nedsatt nyrefunksjon: Studier ved nedsatt nyrefunksjon er ikke utført. Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (ClCR >30 ml/minutt). Væskebalansen skal opprettholdes, og serumkreatinin skal overvåkes regelmessig. Skal kun brukes ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt) dersom fordelen oppveier risikoen, og disse pasientene skal overvåkes nøye for tegn på toksisitet. Ingen data på bruk ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ved dialyse. Barn og ungdom 0-18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data. Eldre ≥65 år: Ingen dosejustering nødvendig.
Administrering: Tas med eller uten mat. Skal svelges hele sammen med vann, til omtrent samme tid hver dag. Skal ikke tygges, løses opp eller åpnes, da dette kan påvirke absorpsjonen.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Blødninger: Alvorlige blødninger, inkl. blødning i CNS og gastrointestinal blødning, noen med dødelig utfall, er sett hos pasienter med hematologiske maligniteter, både ved monoterapi og i kombinasjon med obinutuzumab. Dette har oppstått hos pasienter både med og uten trombocytopeni. Generelt var tilfeller av blødninger mindre alvorlige hendelser som omfattet blåmerker og petekkier. Årsaken til blødningstilfellene er ikke fullstendig klarlagt. Pasienter som bruker antitrombotiske midler kan ha økt risiko for blødning og forsiktighet skal utvises ved bruk. Vurder ekstra overvåkning for tegn på blødning når samtidig bruk er nødvendig. Warfarin eller andre vitamin K-antagonister skal ikke gis samtidig med akalabrutinib. Vurder nytte opp mot risiko for seponering av akalabrutinib i 3 dager før og etter kirurgi. Infeksjoner: Alvorlige infeksjoner (bakterielle, virale eller fungale), inkl. fatale tilfeller, er sett hos pasienter med hematologiske maligniteter både ved monoterapi og i kombinasjon med obinutuzumab. Disse infeksjonene oppstod i hovedsak i fravær av grad 3 eller 4 nøytropeni, med nøytropen infeksjon sett hos 1,9% av alle pasientene. Infeksjoner som skyldes reaktivering av HBV og herpes zoster-virus (HZV), aspergillose og progredierende multifokal leukoencefalopati (PML) har forekommet. Reaktivering av virus: Tilfeller av HBV-reaktivering er sett. HBV-status bør fastslås før behandling igangsettes. Ved positiv hepatitt B-serologi, bør en spesialist på leversykdom konsulteres før behandlingen startes og pasienten bør overvåkes og behandles iht. lokale kliniske retningslinjer for å forebygge hepatitt B-reaktivering. PML, inkl. fatale tilfeller, er sett i sammenheng med tidligere eller samtidig immunsuppressiv behandling. Lege skal vurdere PML som differensialdiagnose ved nye eller forverrede nevrologiske, kognitive eller atferdsmessige symptomer. Hvis PML mistenkes, skal hensiktsmessige diagnostiske undersøkelser foretas og behandlingen skal avbrytes frem til PML er utelukket. Ved tvil skal henvisning til nevrolog og egnede diagnostiske undersøkelser for PML vurderes (inkluderer MR, fortrinnsvis med kontrast, testing av cerebrospinalvæske for JC-virus-DNA og gjentatte nevrologiske evalueringer. Vurder profylakse iht. standardbehandling hos pasienter med økt risiko for opportunistiske infeksjoner. Overvåk pasienten for symptomer på infeksjon og gi medisinsk hensiktsmessig behandling. Cytopeni: Behandlingskrevende cytopenier av grad 3 eller 4, inkl. nøytropeni, anemi og trombocytopeni forekom hos pasienter med hematologiske maligniteter, både ved monoterapi og i kombinasjon med obinutuzumab. Fullstendig blodtelling bør utføres som medisinsk indisert. Sekundære primærmaligniteter: Sekundære primærmaligniteter, inkl. hudkreft og ikke-hudrelatert kreft, forekom hos pasienter med hematologiske maligniteter både ved monoterapi og i kombinasjon med obinutuzumab. Hudkreft ble ofte sett. Overvåk pasienten for tegn på hudkreft og anbefal solbeskyttelse. Atrieflimmer: Atrieflimmer/flutter forekom hos pasienter med hematologiske maligniteter både ved monoterapi og i kombinasjon med obinutuzumab. Overvåk for symptomer på atrieflimmer og atrieflutter (f.eks. palpitasjoner, svimmelhet, synkope, brystsmerter, dyspné) og foreta EKG om nødvendig. Hos pasienter som utvikler atrieflimmer under behandling skal en grundig vurdering av risikoen for tromboembolisk sykdom foretas. Ved høy risiko for tromboembolisk sykdom, skal nøye kontrollert behandling med antikoagulanter og andre behandlingsalternativer vurderes. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. dose, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Under behandling er det likevel sett fatigue og svimmelhet, og pasienter som opplever disse symptomene bør rådes til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner før symptomene opphører.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Akalabrutinib og dets aktive metabolitt blir primært metabolisert av CYP3A4, og begge substansene er substrater for P-gp og brystkreftresistensprotein (BCRP). Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere skal unngås; kan gi til økt eksponering for akalabrutinib og dermed økt risiko for toksisitet. Dersom slike hemmere skal brukes i en kort periode (f.eks. antiinfektiva i opptil 7 dager), skal behandlingen avbrytes. Pasienten skal overvåkes nøye for tegn på toksisitet hvis en moderat CYP3A-hemmer brukes. Samtidig bruk av en CYP3A-induktor og sterke CYP3A4-induktorer skal unngås; vil kunne gi redusert eksponering for akalabrutinib og dermed risiko for manglende effekt. Virkestoffer som kan øke plasmakonsentrasjonen av akalabrutinib: CYP3A-/P-gp-hemmere: Samtidig bruk av en sterk CYP3A-/P-gp-hemmer (200 mg itrakonazol 1 gang daglig i 5 dager) økte Cmax og AUC for akalabrutinib med hhv. 3,9 ganger og 5 ganger hos friske forsøkspersoner. Samtidig bruk av sterke CYP3A-/P-gp-hemmere skal unngås. Dersom sterke CYP3A-/P-gp-hemmere skal brukes i en kort periode, skal behandlingen avbrytes. Virkestoffer som kan redusere plasmakonsentrasjonen av akalabrutinib: CYP3A-induktorer: Samtidig bruk av en sterk CYP3A-induktor (600 mg rifampicin 1 gang daglig i 9 dager) reduserte Cmax og AUC for akalabrutinib med hhv. 68% og 77% hos friske forsøkspersoner. Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer skal unngås. Samtidig behandling med johannesurt (prikkperikum) skal unngås; kan på en uforutsigbar måte redusere plasmakonsentrasjonen av akalabrutinib. Legemidler som reduserer magesyre: Løseligheten til akalabrutinib reduseres ved økende pH. Samtidig bruk av akalabrutinib med anticida (1 g kalsiumkarbonat) reduserte AUC for akalabrutinib med 53% hos friske forsøkspersoner. Samtidig bruk av en protonpumpehemmer (PPI) (40 mg omeprazol i 5 dager) reduserte AUC for akalabrutinib med 43%. Dersom behandling med et syrereduserende legemiddel er nødvendig, bør det vurderes å bruke et antacida (f.eks. kalsiumkarbonat), eller en H2-reseptorantagonist (f.eks. ranitidin eller famotidin). Ved samtidig bruk av antacida, skal intervallet mellom inntak av legemidlene være på minst 2 timer. Ved samtidig bruk av H2-reseptorantagonister skal akalabrutinib tas 2 timer før (eller 10 timer etter) inntak av H2-reseptorantagonisten. Pga. den langvarige effekten av PPI, er det ikke gitt at opphold mellom dosering av PPI og akalabrutinib vil kunne eliminere interaksjonen med akalabrutinib. Samtidig bruk skal derfor unngås. Virkestoffer som kan få endret plasmakonsentrasjon ved bruk av akalabrutinib: CYP3A-substrater: Basert på in vitro-data kan det ikke utelukkes at akalabrutinib er en CYP3A4-hemmer i tarm og kan øke eksponeringen for CYP3A4-substrater som er sensitive for CYP3A-metabolisme i tarm. Forsiktighet skal utvises dersom akalabrutinib brukes samtidig med et oralt administrert CYP3A4-substrat med smalt terapeutisk vindu (f.eks. ciklosporin, ergotamin, pimozid). Effekt av akalabrutinib på CYP1A2-substrater: In vitro-studier indikerer at akalabrutinib induserer CYP1A2. Samtidig administrering av akalabrutinib med CYP1A2-substrater (f.eks. teofyllin, koffein) kan redusere eksponeringen for disse. Effekt av akalabrutinib og dets aktive metabolitt, ACP-5862, på legemiddeltransportsystemer: Akalabrutinib kan øke eksponeringen for samtidig administrerte BCRP-substrater (f.eks. metotreksat) ved å hemme BCRP i tarm. For å minimere risikoen for en interaksjon i mage-tarmkanalen, skal orale BCRP-substrater med smalt terapeutisk vindu, slik som metotreksat, tas minst 6 timer før eller etter akalabrutinib. ACP-5862 kan øke eksponeringen for samtidig administrerte MATE1-substrater (f.eks. metformin) ved å hemme MATE1. Ved samtidig bruk av akalabrutinib med legemidler med farmakokinetikk som er avhengig av MATE1 (f.eks. metformin), skal pasientene overvåkes for tegn på endret tolerabilitet som skyldes økt eksponering for det samtidig brukte legemidlet.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Begrensede data. Fertile kvinner skal rådes til å unngå å bli gravide under behandling. Basert på funn fra dyrestudier, kan det utgjøre en risiko for fosteret. Vanskelig eller forlenget fødsel er sett hos rotter, og administrering til drektige kaniner er forbundet med redusert føtal vekst. Skal ikke brukes under graviditet om ikke strengt nødvendig.
Amming: Data mangler. Overgang i morsmelk er ukjent. Akalabrutinib og dets aktive metabolitt er funnet i melk fra lakterende rotter. En risiko for spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Mødre som ammer anbefales å avstå fra amming under behandling og i 2 dager etter siste dose.
Fertilitet: Ingen kliniske data på human fertilitet. Effekt på fertilitetsparametre er ikke sett hos rotte.

 

Bivirkninger

Tabellen viser totalfrekvens for alle CTCAE-grader. For frekvenser kun for bivirkninger grad ≥3, se SPC.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Ikke fastslått.
Behandling: Ved ev. overdosering skal pasienten overvåkes nøye og hensiktsmessig symptomatisk behandling igangsettes.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Selektiv hemmer av Brutons tyrosinkinase (BTK). BTK er et signalmolekyl i B-celleantigenreseptor (BCR) og cytokinreseptorsignalveiene. I B-cellene fører BTK-signaleringen til B-celleoverlevelse og proliferasjon, og er nødvendig for celleadhesjon, celleforflytning og kjemotakse. Akalabrutinib og dets aktive metabolitt (ACP-5862) danner en kovalent binding med cysteinenheten i BTKs aktive sete, noe som gir irreversibel inaktivering av BTK med minimalt med off-target interaksjoner. ACP-5862 er ca. 50% mindre potent enn akalabrutinib mht. BTK-hemming.
Absorpsjon: Tmax for akalabrutinib: 0,5-1,5 timer og Tmax for ACP-5862: 1 time. Absolutt biotilgjengelighet 25%.
Proteinbinding: 97,5% for akalabrutinib og 98,6% for ACP-5862.
Fordeling: Gjennomsnittlig Vss for akalabrutinib: Ca. 34 liter.
Halveringstid: Terminalt t1/2 for akalabrutinib: 1-2 timer. T1/2 for ACP-5862: Ca. 7 timer.
Metabolisme: Primært via CYP3A, og i mindre grad via glutationkonjugering og amidhydrolyse.
Utskillelse: 84% i feces, 12% i urin, <2% uendret.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Calquence, KAPSLER, harde:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
100 mg 60 stk. (blister)
479548
H-resept
-
76267,60 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 16.02.2021
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

05.11.2020