Cabometyx

Ipsen


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E26 (Kabozantinib)



TABLETTER, filmdrasjerte 20 mg, 40 mg og 60 mg: Hver tablett inneh.: Kabozantinib-(S)-malat tilsv. kabozantinib 20 mg, resp. 40 mg og 60 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) hos behandlingsnaive voksne med intermediær eller dårlig prognose, og/eller hos voksne etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. Som monoterapi til behandling av hepatocellulært karsinom (HCC) hos voksne etter tidligere sorafenibbehandling.

Dosering

Behandlingen bør startes opp av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler.
Voksne inkl. eldre ≥65 år: Anbefalt dose er 60 mg 1 gang daglig. Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejustering: Ved mistenkte bivirkninger kan midlertidig avbrudd av behandlingen og/eller dosereduksjon være påkrevd. Ved dosereduksjon anbefales først reduksjon til 40 mg/dag, og deretter til 20 mg/dag. Behandlingsavbrudd er anbefalt for håndtering av CTCAE-toksisitet grad ≥3 eller uakseptabel grad 2-toksisitet. Ved nedgang til grad ≤1 kan behandling gjenopptas med redusert dose. Dosereduksjoner anbefales ved bivirkninger som kan bli alvorlige eller ikke er tolererbare dersom de vedvarer. Ettersom de fleste bivirkninger kan oppstå raskt, bør pasienten følges tett de første 8 behandlingsukene.
Glemt dose: Glemt dose bør ikke tas dersom det er <12 timer til neste dose.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Ingen doseanbefaling kan gis ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) pga. begrensede data. Nøye overvåkning anbefales. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) pga. manglende klinisk erfaring. Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet bør utvises ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data. Nedsatt hjertefunksjon: Begrensede data. Spesifikke doseringsanbefalinger kan ikke gis.
Administrering: Det bør ikke spises noe i minst 2 timer før og 1 time etter inntak. Forsiktighet utvises ved inntak av grapefruktjuice, se Interaksjoner. Skal svelges hele. Skal ikke knuses.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Effekt på lever: Leverfunksjonstester (ALAT, ASAT og bilirubin) anbefales før behandlingsstart, og nøye overvåkning under behandling. Ved forverrede leverfunksjonstester med mulig relasjon til kabozantinib bør anbefalte doseendringer følges. Leverencefalopati: Hos HCC-pasienter med kompromittert lever kan ikke-hepatiske effekter (diaré, oppkast, nedsatt appetitt, elektrolyttforstyrrelser) utgjøre faktorer for utvikling av leverencefalopati. Det bør overvåkes for tegn/symptomer på dette. Perforeringer og fistler: Alvorlige gastrointestinale perforeringer og fistler, av og til fatale, er sett. Ved inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, peritonitt, divertikulitt eller appendisitt), svulstinfiltrasjon i mage-tarmkanalen eller komplikasjoner fra tidligere gastrointestinal kirurgi (spesielt assosiert med forsinket eller ufullstendig tilheling), bør pasienten vurderes nøye før oppstart av behandling, og senere overvåkes nøye for symptomer på perforeringer og fistler, inkl. abscesser og sepsis. Vedvarende eller tilbakevendende diaré under behandling kan være en risikofaktor for utvikling av analfistel. Bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller fistler som ikke lar seg behandle adekvat. Gastrointestinale bivirkninger: Diaré, kvalme/oppkast, nedsatt appetitt og stomatitt/smerter i munnen er vanlige bivirkninger. Rask behandling, inkl. støttebehandling med antiemetika, antidiarroika eller antacida, bør innføres for å hindre dehydrering, elektrolyttubalanse og vekttap. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for, eller tidligere tromboembolisme. Pasienter med tidligere infiltrasjon til portvene har høyere risiko for portvenetrombose. Bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tidligere alvorlige blødninger bør pasienten vurderes nøye før behandlingsoppstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller risiko for dette. Aneurismer og arteriedisseksjoner: VEGF-hemmere kan fremme dannelsen av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner hos pasienter med eller uten hypertensjon. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye hos pasienter med risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Trombocytopeni: Er sett. Blodplatenivå bør overvåkes under behandling, og dose endres iht. alvorlighetsgrad av trombocytopeni. Sårkomplikasjoner: Er sett. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi. Beslutning om å gjenoppta behandlingen etter kirurgi bør baseres på vurdering av tilstrekkelig sårtilheling. Bør seponeres ved sårtilhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon. Hypertensjon: Er sett. Blodtrykk bør være velkontrollert før oppstart. Pasienten overvåkes for hypertensjon, og behandles etter behov med standard antihypertensiver. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibdosen reduseres. Bør seponeres ved alvorlig og vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen. Ved hypertensiv krise bør kabozantinib seponeres. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. Munnhuleundersøkelse bør utføres før og med jevne mellomrom under behandling. Råd om munnhygiene bør gis. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt dentalkirurgi/invasiv tannbehandling. Forsiktighet utvises ved bruk av legemidler forbundet med ONJ, f.eks. bisfosfonater. Preparatet seponeres ved ONJ. Hånd-fot-syndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte kabozantinibbehandlingen. Kan gjenopptas med en lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES): Er sett. Behandlingen bør seponeres ved PRES. Forlenget QT-intervall: Bør brukes med forsiktighet ved tidligere QT-forlengelse, ved bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig EKG-overvåkning og elektrolyttmåling (serumkalsium, -kalium og -magnesium) bør vurderes. Unormale biokjemiske laboratorietester: Økt forekomst av elektrolyttforstyrrelser (inkl. hypo- og hyperkalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi, hyponatremi) er sett. Overvåkning av biokjemiske parametre anbefales, og ved behov igangsetting av passende tilleggsbehandling iht. standard klinisk praksis. Tilfeller av leverencefalopati ved HCC kan tilskrives utviklingen av elektrolyttforstyrrelser. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante avvik. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Kan gi tretthet og svakhet, og forsiktighet bør derfor utvises ved bilkjøring og bruk av maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Effekt av andre legemidler på kabozantinib: CYP3A4-hemmere og -induktorer: Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan øke. Kronisk samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer bør unngås, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan reduseres. Alternativt legemiddel uten eller med minimalt potensiale for å indusere/hemme CYP3A4 bør vurderes. MRP2-hemmere: Kabozantinib er et MRP2-substrat in vitro. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av MRP2-hemmere, da det kan gi økt plasmakonsentrasjon av kabozantinib. Midler som øker utskillelse av gallesyre: Legemidler som øker utskillelse av gallesyre, slik som kolestyramin og kolesevelam, kan påvirke absorpsjon (eller reabsorpsjon) av kabozantinib, og potensielt gi redusert eksponering. Klinisk betydning er ukjent. Effekt av kabozantinib på andre legemidler: Effekten av kabozantinib på farmakokinetikken til prevensjonshormoner er ikke undersøkt. Uendret svangerskapsforebyggende effekt kan ikke garanteres. Pga. høy bindingsgrad til plasmaproteiner, kan interaksjon med warfarin forekomme. INR-verdier bør derfor overvåkes. P-gp-substrater: Kabozantinib kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte P-gp-substrater. Pasienten bør advares mot å ta et P-gp-substrat under behandlingen.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Fertile kvinner må rådes til å unngå graviditet under behandling. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter må også unngå graviditet. Mannlige og kvinnelige pasienter og deres partnere må bruke sikker prevensjon under og i minst 4 måneder etter behandling. Da oral prevensjon muligens ikke kan anses som en sikker prevensjonsmetode, bør den brukes sammen med annen metode, som f.eks. barrieremetode. Ingen studier på bruk hos gravide. Dyrestudier har vist embryoføtale og teratogene effekter. Potensiell human risiko er ukjent. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling.
Amming: Ukjent om kabozantinib og/eller metabolitter utskilles i morsmelk. Pga. potensiell risiko for spedbarnet skal mødre slutte å amme under og i minst 4 måneder etter endt behandling.
Fertilitet: Ingen data. Basert på prekliniske sikkerhetsfunn, kan mannlig og kvinnelig fertilitet reduseres. Både menn og kvinner bør anbefales å søke råd og vurdere oppbevaring av egg/sædceller før behandling.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi, trombocytopeni
VanligeLymfopeni, nøytropeni
Endokrine
Svært vanligeHypotyreoidisme
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt, øvre abdominalsmerte
VanligeDysfagi, fistel, gastrointestinal perforasjon, gastroøsofageal reflukssykdom, glossodyni, hemoroider, munnsmerter, munntørrhet
Mindre vanligePankreatitt
Generelle
Svært vanligeAsteni, fatigue, mukositt, perifert ødem
Hjerte
Ukjent frekvensHjerteinfarkt
Hud
Svært vanligePalmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett
VanligeAkneiform dermatitt, alopesi, endret hårfarge, hyperkeratose, kløe, tørr hud
Infeksiøse
VanligeAbscess
Kar
Svært vanligeBlødning, hypertensjon
VanligeArterietrombose, dyp venetrombose, venetrombose
Ukjent frekvensAneurisme, arteriedisseksjon
Lever/galle
VanligeHepatisk encefalopati
Mindre vanligeKolestatisk hepatitt
Luftveier
Svært vanligeDysfoni, dyspné, hoste
VanligeLungeembolisme
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeSmerte i ekstremitet
VanligeArtralgi, muskelkramper
Mindre vanligeKjeveosteonekrose
Nevrologiske
Svært vanligeDysgeusi, hodepine, svimmelhet
VanligePerifer nevropati (inkl. sensorisk)
Mindre vanligeKramper
Ukjent frekvensCerebrovaskulær hendelse
Nyre/urinveier
VanligeProteinuri
Skader/komplikasjoner
Mindre vanligeSårkomplikasjon
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeHypoalbuminemi, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt
VanligeDehydrering, hyperbilirubinemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hypofosfatemi, hypoglykemi, hypokalsemi, hyponatremi
Undersøkelser
Svært vanligeRedusert vekt, økt serum-ALAT, økt serum-ASAT
VanligeØkt ALP i blod, økt amylase, økt kolesterol i blod, økt kreatinin i blod, økt lipase, økt γ-GT, økte triglyserider
Øre
VanligeTinnitus
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi, trombocytopeni
EndokrineHypotyreoidisme
GastrointestinaleAbdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt, øvre abdominalsmerte
GenerelleAsteni, fatigue, mukositt, perifert ødem
HudPalmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett
KarBlødning, hypertensjon
LuftveierDysfoni, dyspné, hoste
Muskel-skjelettsystemetSmerte i ekstremitet
NevrologiskeDysgeusi, hodepine, svimmelhet
Stoffskifte/ernæringHypoalbuminemi, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt
UndersøkelserRedusert vekt, økt serum-ALAT, økt serum-ASAT
Vanlige
Blod/lymfeLymfopeni, nøytropeni
GastrointestinaleDysfagi, fistel, gastrointestinal perforasjon, gastroøsofageal reflukssykdom, glossodyni, hemoroider, munnsmerter, munntørrhet
HudAkneiform dermatitt, alopesi, endret hårfarge, hyperkeratose, kløe, tørr hud
InfeksiøseAbscess
KarArterietrombose, dyp venetrombose, venetrombose
Lever/galleHepatisk encefalopati
LuftveierLungeembolisme
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, muskelkramper
NevrologiskePerifer nevropati (inkl. sensorisk)
Nyre/urinveierProteinuri
Stoffskifte/ernæringDehydrering, hyperbilirubinemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hypofosfatemi, hypoglykemi, hypokalsemi, hyponatremi
UndersøkelserØkt ALP i blod, økt amylase, økt kolesterol i blod, økt kreatinin i blod, økt lipase, økt γ-GT, økte triglyserider
ØreTinnitus
Mindre vanlige
GastrointestinalePankreatitt
Lever/galleKolestatisk hepatitt
Muskel-skjelettsystemetKjeveosteonekrose
NevrologiskeKramper
Skader/komplikasjonerSårkomplikasjon
Ukjent frekvens
HjerteHjerteinfarkt
KarAneurisme, arteriedisseksjon
NevrologiskeCerebrovaskulær hendelse

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Ikke fastslått.
Behandling: Ved mistenkt overdose skal kabozantinib seponeres og støttebehandling igangsettes. Metabolske kliniske laboratorieparametre bør måles minst ukentlig eller som ansett klinisk hensiktsmessig for å vurdere mulige endringer. Bivirkninger forbundet med overdosering skal behandles symptomatisk.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer flere reseptortyrosinkinaser (RTK) involvert i tumorvekst og angiogenese, patologisk benremodellering, legemiddelresistens og metastatisk progresjon av kreft. Kabozantinib hemmer reseptorene MET (hepatocyttvekstfaktor-reseptorprotein) og VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor). I tillegg hemmer kabozantinib andre tyrosinkinaser, inkl. RET, ROS1, TYRO3, MER, GAS6-reseptoren (AXL), stamcellefaktorreseptoren (KIT), TRKB, FMS-lignende tyrosinkinase-3 (FLT3) og TIE-2.
Absorpsjon: Tmax er 3-4 timer. En andre absorpsjonstopp etter ca. 24 timer tyder på enterohepatisk resirkulering. Fettrik mat øker Cmax- og AUC-verdiene moderat (hhv. 41% og 57%). Ingen informasjon om effekten av mat inntatt 1 time etter administrering. Bioekvivalens mellom kapsel- og tablettformuleringer er ikke påvist.
Proteinbinding: ≥99,7% in vitro.
Fordeling: Vd ca. 212 liter i det sentrale kompartment.
Halveringstid: Terminal t1/2 ca. 110 timer. Steady state oppnås etter ca. 15 dager. Gjennomsnittlig clearance (Cl/F) ved stabiltilstand er anslått til 2,48 liter/time.
Metabolisme: Hovedsakelig via CYP3A4, men også via CYP2C9. 4 metabolitter er funnet i plasma.
Utskillelse: Via feces (54%) og urin (27%).

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Cabometyx, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
20 mg30 stk. (boks)
118175
H-resept
-
72522,60C
40 mg30 stk. (boks)
126777
H-resept
-
72522,60C
60 mg30 stk. (boks)
111502
H-resept
-
72522,60C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 29.06.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

30.04.2020