Apresolin

Amdipharm


Antihypertensiv, perifer vasodilator.

C02D B02 (Hydralazin)



TABLETTER, drasjerte 25 mg: Hver tablett inneh.: Hydralazinhydroklorid 25 mg, sukrose, hjelpestoffer. Fargestoffer: Titandioksid (E 171). Sukkerdrasjert.


Indikasjoner

Hypertensjon: Som tilleggsbehandling til andre antihypertensiver hos pasienter med moderat til alvorlig hypertensjon, hvor optimale doser av konvensjonell terapi ikke er tilstrekkelig. Kronisk stuvningssvikt: Hydralazin i kombinasjon med langtidsvirkende nitrater, kan forsøkes som tilleggsbehandling hos pasienter med moderat til alvorlig kronisk hjertesvikt, som ikke har tilstrekkelig effekt av optimalisert standardbehandling, eller som ikke tolererer verken ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptorblokkere.

Dosering

Pga. den komplementære virkningsmekanismen kan kombinasjonen av hydralazin med betablokkere og diuretika igangsette antihypertensiv effekt ved lavere dosenivåer og motvirke ledsagende hydralazineffekter som takykardi og ødem.
Hypertensjon resistent mot annen terapi: Bør brukes i kombinasjon med andre blodtrykkssenkende midler, i første rekke betablokkere, eller diuretika. Kombinasjonen med betablokker er meget gunstig både fra effekt- og bivirkningssynspunkt. Behandlingen startes med små doser. Doseringen må alltid justeres iht. individuelt behov, og følgende anbefalinger skal følges: Behandlingen bør starte med lave hydralazindoser som, avhengig av pasientens respons, bør økes trinnvis for å oppnå optimal terapeutisk effekt og unngå bivirkninger så langt som mulig. Vanlig startdose på 25 mg 2 ganger daglig er vanligvis tilstrekkelig. Dosen kan økes etter behov innenfor det effektive vedlikeholdsdoseområdet på 50-200 mg daglig. Dosen bør imidlertid ikke overstige 100 mg daglig, uten å bestemme pasientens acetylator-fenotype, og hos kvinner.
Kronisk stuvningssvikt: Dosene varierer i stor grad fra pasient til pasient og er generelt høyere enn de som brukes i hypertensjonbehandling. Etter progressiv titrering ligger effektiv vedlikeholdsdose på gjennomsnittlig 50-75 mg hver 6. time. Hydralazin bør gis som tilleggsbehandling til konvensjonell behandling med digitalis og diuretika etter at ACE-hemmere er blitt forsøkt. For hjertesvikt gis hydralazin i kombinasjon med isosorbiddinitrat til pasienter som ikke tolererer ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptorblokkere. Innledningsvis anbefales hydralazin 25 mg 3 ganger daglig. Hvis nødvendig kan dosen økes gradvis, forsøksvis ved ukentlige intervaller, opptil 75 mg 4 ganger daglig, dvs. 300 mg. Når systolisk blodtrykk er <95 mm Hg og/eller pulsen >110 slag pr. minutt og/eller det er oppstått intolerable bivirkninger, bør dosen reduseres til neste lavere nivå.
Behandlingskontroll: Under langtidsbehandling med hydralazin tilrådes halvårlige målinger av antinukleær faktor (ANF). Utvikling av positiv ANF krever kontinuerlig kontroll av ANF-titere.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon (alle indikasjoner): Ved moderat til alvorlig nyresykdom (ClCR <30 ml/minutt eller serumkreatinin >221 μmol/liter), eller leversykdom, må dosen eller doseringsintervall tilpasses klinisk respons for å unngå akkumulering av hydralazin. Barn og ungdom <18 år: Bruk anbefales ikke. Eldre: Kliniske data indikerer at det ikke er nødvendig med spesielle doseregimer. Økende alder påvirker hverken blodkonsentrasjonen eller systemisk clearance. Renal eliminasjon kan imidlertid påvirkes siden nyrefunksjonen svekkes med alderen.
Administrering: Tas oralt.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Idiopatisk systemisk lupus erythematosus (SLE) og beslektede sykdommer. Alvorlig takykardi og hjertesvikt med høyt minuttvolum (f.eks. ved tyreotoksikose). Myokardinsuffisiens som skyldes mekanisk obstruksjon (f.eks. ved tilstedeværende aorta- eller mitralstenoser eller konstriktiv perikarditt). Isolert høyresidig hjertesvikt som følge av pulmonal hypertensjon (dvs. cor pulmonale). Dissekerende aortaaneurisme. Porfyri.

Forsiktighetsregler

Virkning av hydralazin på sirkulasjonen kan fremheve visse kliniske tilstander. Stimulering av myokard kan utløse eller forverre ukontrollert eller ubehandlet angina pectoris. Hydralazin skal derfor kun gis til de pasienter med mistenkt eller sikker koronar arteriesykdom som allerede blir behandlet med en betablokker, eller i kombinasjon med andre egnede sympatolytika. Betablokkerbehandlingen bør startes noen dager før behandlingen med hydralazin. Pasienter som har overlevd et myokardinfarkt bør ikke få hydralazin inntil stabiliseringsfasen etter infarktet er oppnådd. Hydralazin kan gi anginaanfall og EKG-forandringer som antyder iskemi i myokard. Må derfor brukes med forsiktighet ved mistenkt koronar arteriesykdom eller akutt cerebrovaskulær sykdom. Immunsystemet: Langtidsbehandling med hydralazin (vanligvis >6 måneder) kan utløse et systemisk lupus erythematosus (SLE)-lignende syndrom, særlig ved doser >100 mg daglig. I sin milde form minner syndromet om revmatoid artritt (artralgi, noen ganger assosiert med feber, anemi, leukopeni, trombocytopeni og hudutslett) og er reversibelt ved seponering. I sin mer alvorlige form ligner det akutt SLE (samme manifestasjoner som mild form, i tillegg til pleuritt, pleural effusjon og perikarditt som sees oftere enn ved idiopatisk lupus: Nervesystem og nyrer er dermed sjeldnere involvert enn i idiopatisk lupus). Tidlig påvisning og diagnose samt relevant behandling (dvs. seponering av hydralazin og ev. langtidsbehandling med kortikosteroider), er svært viktig ved denne livstruende sykdommen og for å forebygge mer alvorlige komplikasjoner, som av og til kan være fatale. Særlig er symptomer fra nyrene mindre hyppige enn ved idiopatisk SLE mens pleuropulmonære symptomer samt perikarditt, er hyppigere. Siden slike reaksjoner oppstår oftere ved høyere doser, lengre eksponering overfor legemidlet og hos langsomme acetylatorer, anbefales en vedlikeholdsbehandling med lavest mulig effektive dose. Dersom doser på 100 mg daglig ikke gir adekvat effekt, bør pasientens acetylatorstatus evalueres. Langsomme acetylatorer og kvinner har økt risiko for utvikling av SLE-lignende syndrom. Disse pasientene bør derfor ikke behandles med doser >100 mg daglig, og de krever nøye oppfølging. Hurtige acetylatorer kan derimot ha dårlig effekt på doser på 100 mg daglig. Doseøkning hos disse pasientene medfører kun liten økning i risiko for utvikling av SLE-lignende syndrom. Ved langtidsbehandling med hydralazin er det tilrådelig å bestemme antinukleære faktorer (ANF) og utføre urinanalyser hver 6. måned. Mikrohematuri og/eller proteinuri, særlig sammen med positiv ANF-titer, kan være tidlig tegn på immunkompleks glomerulonefritt assosiert med SLE-lignende syndrom. Hvis åpenbare kliniske tegn/symptomer utvikles, skal legemidlet seponeres umiddelbart. Laboratorietester: Blodstatus og bestemmelse av ANF-titer bør utføres før behandlingsstart og senere med jevne mellomrom under behandlingen, selv om pasienten er asymptomatisk. Disse prøvene må også gjennomføres dersom pasienten utvikler artralgi, feber, brystsmerter, vedvarende uvelhet eller andre uventede tegn/symptomer. Ved en positiv ANF-titer må risikoen ved fortsatt hydralazinbehandling vurderes mot fordelene. Nervesystemet: Enkeltstående tilfeller av perifer nevritt er rapportert. Data tyder på at dette skyldes en antipyridoksin effekt, som kan reverseres ved administrering av pyridoksin eller seponering av legemidlet. Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Se Dosering. Hematologiske effekter: Uønskede hematologiske effekter som redusert hemoglobin og røde blodceller, leukopeni, agranulocytose og purpura, er rapportert i svært sjeldne tilfeller. Oppstår disse bør behandlingen seponeres. Ved kirurgi kan pasienter som behandles med hydralazin få blodtrykksfall. I slike tilfeller bør ikke adrenalin brukes siden den kardioakselererende effekten av hydralazin kan økes. Ved initial behandling av hjertesvikt bør spesiell forsiktighet utvises og pasienten følges nøye. Pasientens hemodynamiske status bør monitoreres med henblikk på tidlig påvisning av postural hypotensjon eller takykardi. Dersom behandling av hjertesvikt med hydralazin skal seponeres, bør dosen reduseres gradvis (unntatt ved alvorlige situasjoner som SLE-lignende syndrom eller bloddyskrasi). Dette for å forhindre utløsning eller forverring av hjertesvikt. Hydralazinbehandling kan medføre systemisk vaskulitt, inkl. ANCA(+)-vaskulitt, som gir lunge- og nyresyndrom («pulmonary renal syndrome», PRS) som er en kombinasjon av diffus alveolærblødning og hurtig progredierende glomerulonefritt («rapidly progressive glomerulonephritis», RPGN). Pasienten kan få alvorlig respirasjons- og/eller nyresvikt og trenge behandling i intensivavdeling. Syndromet utvikler seg til et fulminant tilfelle dersom det ikke behandles, og kan av og til bli fatalt. Hjelpestoffer: Inneholder sukrose og bør ikke brukes ved medfødt fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel. Bilkjøring og bruk av maskiner: Svimmelhet og hypotensjon kan oppstå under bruk, derfor er det tilrådelig å utvise forsiktighet ved bilkjøring eller ved bruk av maskiner. Hydralazin kan påvirke pasientens reaksjonsevne, særlig i behandlingsstarten.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Samtidig bruk av andre antihypertensiver (vasodilatorer (f.eks. minoksidil), kalsiumantagonister (f.eks. nifedipin og amlodipin), ACE-hemmere (f.eks. enalapril og ramipril), diuretika (f.eks. furosemid og hydroklortiazid), TCA (f.eks. imipramin og klomipramin), sterke beroligende midler (f.eks. haloperidol og prometazin), samt alkohol kan potensere den blodtrykkssenkende effekten til hydralazin. Særlig samtidig administrering av hydralazin kort tid før eller etter administrering av diazoksid kan gi økt hypotensjon. MAO-hemmere skal brukes med forsiktighet til pasienter som bruker hydralazin. Samtidig administrering av hydralazin og betablokkere, som har en sterk first-pass-effekt (f.eks. propanolol) kan øke biotilgjengeligheten av betablokkeren. Dosereduksjon av betablokkerne kan være nødvendig når de gis samtidig med hydralazin. Hypotensiv effekt av hydralazin kan muligens motvirkes når det brukes samtidig med NSAID, og en dosejustering kan være nødvendig. Pasienter som bruker hydralazin og utvikler hypotensjon bør ikke behandles med sympatomimetika (f.eks. epinefrin); hydralazin kan gi takykardi, og sympatomimetika kan forsterke dette.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Kvinner som planlegger å bli gravide bør ikke bruke hydralazin. Hvis graviditet bekreftes hos kvinner som bruker hydralazin, bør behandlingen seponeres umiddelbart. Alvorlige bivirkninger hos gravide ved bruk er ikke sett, selv om omfattende erfaringer fra 3. trimester finnes. Dyreforsøk har vist teratogent potensial hos mus, men ikke hos andre dyrearter. Hydralazin passerer placenta. Forbigående tilfeller av trombocytopeni hos nyfødte når mødrene hadde blitt behandlet med hydralazin noen uker før fødselen, er rapportert. Hydralazin bør ikke brukes under de 2 første trimestrene, men legemidlet kan brukes senere i svangerskapet hvis det ikke finnes sikrere alternativer eller hvis selve sykdommen utgjør alvorlig risiko for moren eller barnet, f.eks. preeklampsi eller eklampsi.
Amming: Hydralazin går over i morsmelk, men tilgjengelige rapporter hittil antyder ingen bivirkninger for barnet. Mødre som bruker hydralazin kan amme, forutsatt at spedbarnet observeres mtp. uventede bivirkninger.
Fertilitet: Effekt av hydralazin på human fertilitet er ukjent. Noen signifikante effekter på fertilitet eller reproduksjon hos rotter er ikke sett.

 

Bivirkninger

Kan oppstå hos ca. 25% av pasientene. Noen av bivirkningene listet nedenfor, f.eks. takykardi, palpitasjoner, anginasymptomer, flushing, hodepine, svimmelhet, urticaria, tett nese og gastrointestinale forstyrrelser forekommer vanligvis ved behandlingsoppstart, spesielt hvis dosen økes raskt, og avtar vanligvis ved fortsatt behandling.
Organklasse Bivirkning
Blod/lymfe
Mindre vanlige Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni (med eller uten purpura)
Sjeldne Agranulocytose, hemolytisk anemi, leukocytose, lymfadenopati, pancytopeni, splenomegali
Gastrointestinale
Vanlige Diaré, gastrointestinal forstyrrelse, kvalme, oppkast
Sjeldne Paralytisk ileus
Generelle
Ukjent frekvens Feber
Hjerte
Svært vanlige Palpitasjoner, takykardi
Vanlige Angina pectoris
Mindre vanlige Kongestiv hjertesvikt
Hud
Mindre vanlige Utslett
Immunsystemet
Vanlige Positiv ANA-test, SLE-lignende syndrom (av og til med fatalt utfall, se Forsiktighetsregler)
Mindre vanlige Overfølsomhetsreaksjoner (som pruritus, urticaria, vaskulitt, eosinofili, hepatitt)1
Kar
Vanlige Flushing, hypotensjon
Sjeldne Paradoksal pressor-respons
Ukjent frekvens Ortostatisk hypotensjon
Lever/galle
Mindre vanlige Gulsott, hepatomegali, unormal leverfunksjon (noen ganger i assosiasjon med hepatitt)
Ukjent frekvens Hepatosplenomegali (mest vanlig når forbundet med SLE-lignende symptomer)
Luftveier
Mindre vanlige Dyspné, pleuralsmerte, tett nese
Muskel-skjelettsystemet
Vanlige Artralgi, hevelse i ledd, myalgi
Nevrologiske
Vanlige Hodepine
Mindre vanlige Svimmelhet
Sjeldne Parestesier (kan reverseres ved pyridoksintilførsel), perifer nevropati, polynevropati, tremor
Nyre/urinveier
Mindre vanlige Hematuri (noen ganger assosiert med glomerulonefritt), proteinuri, økt kreatinin i blod
Sjeldne Akutt nyresvikt, urinretensjon
Ukjent frekvens Akutt glomerulonefritt
Psykiske
Mindre vanlige Agitasjon, angst
Sjeldne Depresjon, hallusinasjon
Stoffskifte/ernæring
Mindre vanlige Redusert appetitt
Undersøkelser
Mindre vanlige Redusert vekt
Øye
Mindre vanlige Konjunktivitt, økt lakrimasjon
Sjeldne Eksoftalmus
Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Hjerte Palpitasjoner, takykardi
Vanlige
Gastrointestinale Diaré, gastrointestinal forstyrrelse, kvalme, oppkast
Hjerte Angina pectoris
Immunsystemet Positiv ANA-test, SLE-lignende syndrom (av og til med fatalt utfall, se Forsiktighetsregler)
Kar Flushing, hypotensjon
Muskel-skjelettsystemet Artralgi, hevelse i ledd, myalgi
Nevrologiske Hodepine
Mindre vanlige
Blod/lymfe Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni (med eller uten purpura)
Hjerte Kongestiv hjertesvikt
Hud Utslett
Immunsystemet Overfølsomhetsreaksjoner (som pruritus, urticaria, vaskulitt, eosinofili, hepatitt)1
Lever/galle Gulsott, hepatomegali, unormal leverfunksjon (noen ganger i assosiasjon med hepatitt)
Luftveier Dyspné, pleuralsmerte, tett nese
Nevrologiske Svimmelhet
Nyre/urinveier Hematuri (noen ganger assosiert med glomerulonefritt), proteinuri, økt kreatinin i blod
Psykiske Agitasjon, angst
Stoffskifte/ernæring Redusert appetitt
Undersøkelser Redusert vekt
Øye Konjunktivitt, økt lakrimasjon
Sjeldne
Blod/lymfe Agranulocytose, hemolytisk anemi, leukocytose, lymfadenopati, pancytopeni, splenomegali
Gastrointestinale Paralytisk ileus
Kar Paradoksal pressor-respons
Nevrologiske Parestesier (kan reverseres ved pyridoksintilførsel), perifer nevropati, polynevropati, tremor
Nyre/urinveier Akutt nyresvikt, urinretensjon
Psykiske Depresjon, hallusinasjon
Øye Eksoftalmus
Ukjent frekvens
Generelle Feber
Kar Ortostatisk hypotensjon
Lever/galle Hepatosplenomegali (mest vanlig når forbundet med SLE-lignende symptomer)
Nyre/urinveier Akutt glomerulonefritt

1Det finnes rapporter om vaskulitt som fører til pulmonal-renal syndrom.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Viktigste kjennetegn er kardiovaskulære lidelser (som uttalt takykardi og hypotensjon) ledsaget av kvalme, svimmelhet, svette som kan føre til sirkulatorisk kollaps. Myokardiskemi med angina pectoris og hjertearytmier kan også forekomme. Andre kliniske tegn og symptomer kan være svekket bevissthet, hodepine og brekninger, samt tremor, kramper, oliguri og hypotermi.
Behandling: Legemidlet bør elimineres fra mage-tarmkanalen (fremkalling av brekninger, mageskylling, aktivt kull og ev. laksantia). Støttende behandling kan omfatte bruk av plasma expander eller i.v. væsker.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hydralazin har en perifer vasodilaterende effekt ved direkte relaksasjon av glatt muskelvev i vaskulære resistenskar, hovedsakelig i arteriolene. Virkningsmekanismen på det cellulære plan er ikke fullstendig kjent. Da arteriolene dilateres i større grad enn venene, minimaliseres faren for postural hypotensjon og økningen i hjertets minuttvolum fremmes. Gjennomblødning i milt, hjerte, hjerne og nyrer øker med mindre blodtrykksfallet er svært uttalt. Påvirkning av kutan og muskulær karmotstand kan variere. Ved hypertensjon forårsaker hydralazin arteriær blodtrykkssenkning (diastolisk mer enn systolisk), samt økt hjertefrekvens, slagvolum og minuttvolum. Ved hjertesvikt vil dilatasjon av arterioler medføre en reduksjon i afterload noe som igjen fører til redusert arbeid for venstre ventrikkel. Slagvolum, renal blodgjennomstrømning og hjerteminuttvolum øker mens blodtrykket opprettholdes eller faller svakt.
Absorpsjon: Hurtig i mage-tarmkanalen og absorpsjonsgrad er variabel iht. pasientens acetylatorstatus. Cmax etter 1 enkelt oral 50 mg hydralazindose ble målt til 229 ± 20 ng/ml og 148 ± 15 ng/ml hos hhv. langsomme og hurtige acetylatorer. Tmax nås vanligvis innen 1 time. Systemisk biotilgjengelighet: 26-55%.
Proteinbinding: Ca. 88-90%.
Fordeling: Fordeles raskt og har spesifikk affinitet til muskelvev i arterieveggene. Vd 1,5 ± 1 liter/kg.
Halveringstid: Vanligvis 2-3 timer i plasma, men er betydelig lavere hos raske acetylatorer (i gjennomsnitt 45 minutter). T1/2 ved nedsatt nyrefunksjon er betydelig lengre (forlenget med opptil 16 timer ved ClCR <20 ml/minutt).
Metabolisme: Gjennomgår en doseavhengig first pass-effekt som er avhengig av pasientens acetylatorstatus. Systemisk metabolisme i lever skjer ved hydroksylering av ringsystemet og konjugering med glukoronsyre. Acetylatorstatus påvirker first pass-absorpsjonen, men i liten grad systemisk eliminasjon.
Utskillelse: Via nyrene, hovedsakelig som acetylerte og hydroksylerte metabolitter. Innen 24 timer etter inntak er ca. 80% av dosen gjenfunnet i urinen. Blodkonsentrasjon og systemisk clearance av apparent hydralazin hos eldre endres ikke med alder. Utskillelse via nyrene kan imidlertid påvirkes dersom nyrefunksjonen svekkes med alderen.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 30°C. Beskyttes mot fuktighet.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Apresolin, TABLETTER, drasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
25 mg 100 stk. (boks)
197293
Blå resept
-
97,20 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 14.12.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

03.08.2020