Immunsuppressivt middel, kalsineurinhemmer.

L04A D02 (Takrolimus)



DEPOTKAPSLER, harde 0,5 mg, 1 mg, 3 mg og 5 mg: Hver kapsel inneh.: Takrolimus 0,5 mg, resp. 1 mg, 3 mg og 5 mg (som monohydrat), laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Profylakse mot avstøtning av transplantat hos voksne mottakere av nyre- eller leverallograft. Behandling av avstøtning av allograft ved resistens mot andre immunsuppressive midler hos voksne pasienter.
De regionale helseforetakenes anbefalinger

Transplantasjon

Lenke til helseforetakenes anbefalinger betyr ikke at det er inngått en avtale om bruk av legemidlet, men at legemidlet står nevnt i anbefalingen. Avtaleteksten bør konsulteres før forskrivning.


Dosering

Pasienten bør opprettholdes på én formulering av takrolimus. Veksling mellom ulike orale takrolimusformuleringer med ulike frisettingsegenskaper er risikabelt, enten dette skjer uaktsomt, utilsiktet eller uten tilsyn. Endringer i formulering eller regime bør foregå under tett oppfølging av spesialist innen transplantasjon. Behandling krever nøye oppfølging fra tilstrekkelig kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Preparatet bør kun forskrives, og endringer i oppstartet immunsuppressiv behandling bør kun gjøres, av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter. De oppgitte initialdosene er kun ment å være veiledende. Administreres sammen med andre immunsuppressive midler i den initiale postoperative fasen. Dosen kan variere avhengig av hvilket immunsuppressivt regime som er valgt. Hos pasienter som ikke er i stand til å ta legemidler peroralt i perioden like etter transplantasjon, kan behandling med takrolimus initieres i.v., med en dose som er ca. 1/5 av anbefalt peroral dose for den aktuelle indikasjonen.
Monitorering av terapeutisk legemiddelkonsentrasjon
Doseringen bør hovedsakelig være basert på klinisk vurdering av avstøtningsreaksjonen og toleransen, vha. monitorering av blodkonsentrasjonen. Ved kliniske tegn på avstøtning bør endring i det immunsuppressive regimet vurderes. Hos pasienter som har gjennomgått de novo nyre- og levertransplantasjon, er AUC0-24 for takrolimus på dag 1 hhv. 30 og 50% lavere for Advagraf enn for Prograf ved tilsvarende doser. Ved dag 4 er systemisk eksponering, målt ved bunnkonsentrasjoner, lik for både nyre- og levertransplanterte pasienter for begge preparatene. Det anbefales grundig og hyppig overvåking av bunnkonsentrasjonen av takrolimus, de 2 første ukene etter transplantasjon. Takrolimus har lav clearance, og det kan ta flere dager fra dosejustering til steady state nås.
Profylakse mot avstøtning av nyretransplantat ved nyretransplantasjon
0,2-0,3 mg/kg​/​døgn. Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi.
Profylakse mot avstøtning av levertransplantat ved levertransplantasjon
0,1-0,2 mg/kg​/​døgn. Administrering bør starte ca. 12-18 timer etter avsluttet kirurgi.
Dosejustering etter nyre- og levertransplantasjon
Dosene reduseres vanligvis i perioden etter transplantasjonen. I noen tilfeller er det mulig å seponere samtidig immunsuppressiv behandling. Bedring i pasientens tilstand etter transplantasjonen kan endre farmakokinetiske egenskapene til takrolimus, og ytterligere dosejusteringer kan være nødvendig.
Overgang fra Prograf til Advagraf
Pasienter som har gjennomgått transplantasjon av allograft og får vedlikeholdsbehandling med Prograf kapsler 2 ganger daglig, og som skal overføres til behandling med Advagraf 1 gang daglig, bør få samme totale døgndose. Ved samme døgndose er systemisk eksponering for takrolimus ca. 10% lavere ved bruk av Advagraf i forhold til Prograf. Bunnkonsentrasjonen av takrolimus bør måles før og innen 2 uker etter overføring, og dosejustering gjøres ved behov.
Overgang fra ciklosporin til takrolimus
Forsiktighet må utvises. Behandling med Advagraf bør startes etter en vurdering av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet og pasientens kliniske tilstand. Administrering bør utsettes dersom nivået av ciklosporin i blodet er forhøyet. I praksis har takrolimusbasert behandling vært igangsatt 12-24 timer etter seponering av ciklosporin. Overvåking av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet bør fortsette etter overgangen, fordi clearance av ciklosporin kan påvirkes.
Behandling av allograft-avstøtning
Nyre- og levertransplantasjon: Ved overgang fra andre immunsuppressive midler til Advagraf, bør behandlingen starte med den dosen som er anbefalt for profylakse mot avstøtning av transplantat, ved hhv. nyre- og levertransplantasjon. Hjertetransplantasjon: Hos voksne som går over til Advagraf bør det gis en dose på 0,15 mg/kg​/​døgn 1 gang daglig om morgenen. Andre transplanterte allograft: Det finnes ingen klinisk erfaring med Advagraf hos lunge-, pankreas- eller tarmtransplanterte pasienter, men Prograf har vært brukt hos lungetransplanterte pasienter med en peroral initialdose på 0,1-0,15 mg/kg​/​døgn, hos pankreastransplanterte pasienter med en peroral initialdose på 0,2 mg/kg​/​døgn og ved tarmtransplantasjon med en peroral initialdose på 0,3 mg/kg​/​døgn.
Glemt dose En glemt morgendose bør tas så snart som mulig samme dag. Det bør ikke tas dobbel dose neste morgen.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Dosereduksjon kan være nødvendig ved alvorlig nedsatt leverfunksjon.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig, men pga. det nefrotoksiske potensialet til takrolimus, anbefales det at nyrefunksjonen overvåkes nøye (inkl. gjentatte målinger av serumkreatininkonsentrasjonen, beregning av kreatininclearance og overvåking av urinproduksjonen).
  • Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Begrensede data er tilgjengelig, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.
  • Eldre: Dosejustering ikke nødvendig.
  • Etnisitet: Sammenlignet med kaukasiske pasienter, kan svarte pasienter ha behov for høyere doser for å oppnå samme bunnkonsentrasjoner.
Tilberedning​/​Håndtering Pga. immunsuppressiv effekt, skal innholdet i kapslene ikke innåndes eller komme i direkte kontakt med hud​/​slimhinner, og huden skal vaskes og berørte øyne skylles hvis dette skjer.
Administrering Tas peroralt 1 gang daglig, om morgenen. Bør tas umiddelbart etter at de er tatt ut av blisterbrettet. Pasienten bør informeres om at tørremidlet i pakningen ikke skal svelges. Samtidig inntak av grapefrukt​/​grapefruktjuice skal unngås. Bør vanligvis tas på tom mage eller minst 1 time før eller 2-3 timer etter mat, for å oppnå maks. absorpsjon. Depotkapslene skal svelges hele sammen med væske, helst 1 glass vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller andre makrolider.

Forsiktighetsregler

Overvåkning: I den første perioden etter transplantasjonen bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: Blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodsukker, elektrolytter (spesielt kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og plasmaproteinmålinger. Justering av behandlingen bør vurderes ved klinisk relevante endringer. Interaksjonspotensiale: Hemmere eller induktorer av CYP3A4 bør ikke administreres samtidig med takrolimus før spesialist innen transplantasjon er rådspurt, pga. mulighet for legemiddelinteraksjon som kan gi alvorlige bivirkninger, inkl. avstøtning eller toksisitet. Se Interaksjoner for ytterligere informasjon om andre interaksjoner. Nefrotoksisitet: Kan gi nedsatt nyrefunksjon hos pasienter etter transplantasjon. Akutt nedsatt nyrefunksjon kan ved manglende intervensjon utvikle seg til kronisk nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes nøye, da takrolimusdosen kanskje må reduseres. Risikoen for nefrotoksisitet kan øke ved samtidig bruk av nefrotoksiske legemidler, se Interaksjoner. GI-lidelser: Gastrointestinal perforasjon er rapportert ved takrolimusbehandling, og adekvat behandling bør vurderes umiddelbart ved mistenkt perforasjon. Ekstra overvåkning anbefales ved diaré, fordi takrolimuskonsentrasjonen kan endres betydelig. Hjertesykdommer: Sjeldne tilfeller av ventrikkelhypertrofi eller septumhypertrofi (rapportert som kardiomyopatier) er observert hos pasienter behandlet med takrolimus. Andre faktorer som øker risikoen for disse tilstandene er tidligere hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødemer. Følgelig bør høyrisikopasienter, spesielt pasienter som får kraftig immunsuppressiv behandling, overvåkes vha. EKG før og etter transplantasjonen (f.eks. ved 3 måneder og ved 9-12 måneder). Ved utvikling av unormale tilstander bør dosereduksjon eller endring til annen immunsuppressiv behandling vurderes. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet, og kan føre til torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises ved diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS). Lymfoproliferativ sykdom​/​maligniteter: Det er rapportert at pasienter som er behandlet med takrolimus har utviklet EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom. En kombinasjon av immunsuppressive midler, som samtidig behandling med antilymfocyttantistoffer, øker risikoen for EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom. Det er rapportert at EBV-virus kapsidantigen (VCA)-negative pasienter har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. I denne pasientgruppen bør derfor EBV-VCA-serologi fastslås før behandling med Advagraf startes. Under behandlingen anbefales nøye monitorering vha. EBV-PCR. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ingen indikasjon på lymfoproliferativ sykdom eller lymfom. Infeksjoner inkl. opportunistiske infeksjoner: Pasienter som behandles med immunsuppressiver, inkl. takrolimus, har økt risiko for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner (bakterie-, sopp-, virus- og protozo-) slik som CMV-infeksjon, BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), og viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk. Disse infeksjonene er ofte forbundet med en høy total immunsuppressiv belastning, og kan føre til alvorlige​/​livstruende tilstander, inkl. transplantatavstøtning. PRES: Utvikling av posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES) er rapportert under takrolimusbehandling. Radiologisk undersøkelse (f.eks. MRI) bør gjennomføres ved symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser. Ved PRES-diagnose anbefales adekvat kontroll av blodtrykk og kramper, og umiddelbar seponering av systemisk takrolimus. De fleste pasientene blir fullstendig friske etter gjennomføring av passende tiltak. Øyesykdommer: Øyesykdom og synstap er sett. Trombotisk mikroangiopati (TMA): Diagnosen TMA, inkl. trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hemolytisk uremisk syndrom (HUS) bør vurderes hos pasienter med hemolytisk anemi, trombocytopeni, fatigue, fluktuerende nevrologiske manifestasjoner, nedsatt nyrefunksjon og feber. Hvis TMA diagnostiseres er umiddelbar behandling nødvendig, og seponering av takrolimus bør vurderes. Samtidig administrering med en mTOR-hemmer kan øke risikoen for TMA. UV‑stråler: Pga. risiko for maligne hudendringer bør eksponering for sollys og UV-stråler begrenses vha. klær​/​høy solfaktor. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. kapsel, og er så godt som natriumfritt. Trykkfargen inneholder soyalecitin. Risiko​/​grad av overfølsomhet veies mot behandlingsnytten ved overfølsomhet for peanøtter eller soya. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan forårsake syns- og nevrologiske forstyrrelser. Denne effekten kan forsterkes ved samtidig inntak av alkohol.

Interaksjoner

Metabolske interaksjoner: Systemisk tilgjengelig takrolimus metaboliseres via CYP3A4 i leveren. Metaboliseres også gastrointestinalt via CYP3A4 i tarmveggen, og hemming av denne metabolismen ser ut til å være hovedgrunnen til økt oral biotilgjengelighet ved samtidig bruk av CYP3A4-hemmere. Alle lege-​/​naturlegemidler som påvirker CYP3A-systemet kan påvirke metabolismen av takrolimus. Seponering av slike lege-​/​naturlegemidler kan også påvirke metabolismen til takrolimus. Hemmere eller induktorer av CYP3A4 bør kun brukes samtidig med takrolimus etter at spesialist innen transplantasjon er rådspurt, se under. Det anbefales sterkt å overvåke takrolimuskonsentrasjonen i blodet nøye under tilsyn av spesialist innen transplantasjon, samt å overvåke transplantatfunksjon, QT‑forlengelse (med EKG), nyrefunksjon, nevrotoksisitet og andre bivirkninger, ved samtidig bruk av midler som kan påvirke CYP3A-metabolismen. Dosen justeres​/​avbrytes etter behov for å opprettholde takrolimuseksponeringen. Legemidler som har effekt på takrolimus: Grapefrukt​/​grapefruktjuice: Samtidig bruk bør unngås pga. økt risiko for alvorlige bivirkninger (som nevrotoksisitet, QT‑forlengelse). Høyt kaliuminntak, kaliumsparende diuretika og andre legemidler som øker serumkalium: Samtidig bruk bør unngås pga risiko for forsterket hyperkalemi. Ciklosporin: Samtidig bruk bør unngås pga. mulig økt Cmin av takrolimus i fullblod samt synergistisk​/​additiv nefrotoksisk effekt. Se også «effekt av takrolimus på andre legemidler» og «mykofenolsyre» under. Legemidler med nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter: Kan forsterke nefro-​/​nevrotoksisk effekt av takrolimus. Samtidig bruk av nefrotoksiske legemidler bør unngås. Hvis det ikke kan unngås, bør Cmin av takrolimus i blod og nyrefunksjon​/​andre bivirkninger overvåkes nøye, og dosereduksjon vurderes ved nefrotoksisitet. Sterke CYP3A4-hemmere: Samtidig bruk bør unngås pga. økt risiko for alvorlige bivirkninger (som nefrotoksisitet, nevrotoksisitet, QT‑forlengelse). Hvis det ikke kan unngås, bør blodkonsentrasjonen​/​Cmin av takrolimus overvåkes under tilsyn av en spesialist innen transplantasjon, ved oppstart og hyppig under behandlingen fra de første dagene etter samtidig administrering, ved seponering av CYP3A4-hemmeren og etterpå. Nyrefunksjon, EKG med tanke på QT-forlengelse, andre bivirkninger og pasientens kliniske tilstand skal overvåkes nøye. Dosereduksjon ved behandlingsstart kan være nødvendig. Rask og kraftig økning av takrolimuskonsentrasjonen kan forekomme 1-3 dager etter samtidig bruk på tross av umiddelbar reduksjon av takrolimusdosen. Hos nesten alle pasienter kan dosereduksjon av takrolimus være nødvendig, og midlertidig seponering av takrolimus kan også være nødvendig. Å droppe takrolimusdosen på startdagen for CYP3A4-hemmeren bør vurderes, og takrolimus gjenopptas neste dag med redusert dose basert på blodkonsentrasjonen. Endring av dose og​/​eller doseringshyppighet må tilpasses hver enkelt pasient og justeres etter behov på grunnlag av Cmin. Seponering av CYP3A4-hemmer kan føre til subterapeutisk takrolimuskonsentrasjon i blodet, og krever nøye overvåkning og tilsyn fra spesialist innen transplantasjon. Hensiktsmessig dose og doseringshyppighet ved avslutning av CYP3A4-hemmer baseres på blodkonsentrasjonen av takrolimus. Effekten på takrolimuskonsentrasjonen kan vedvare i flere dager etter avsluttet samtidig bruk. Moderate eller svake CYP3A4-hemmere: Økt risiko for alvorlige bivirkninger (som nevrotoksisistet, QT-forlengelse). Takrolimuskonsentrasjonen kan øke raskt. Cmin av takrolimus i fullblod bør overvåkes hyppig fra de første dagene etter samtidig bruk. Takrolimusdosen reduseres om nødvendig. Nyrefunksjon, EKG med tanke på QT-forlengelse og andre bivirkninger overvåkes nøye. Bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen og prokinetiske midler som metoklopramid, cimetidin og magnesium-​/​aluminiumhydroksid: Kan gi økt Cmin av takrolimus i fullblod og økt risiko for alvorlige bivirkninger (som nevrotoksisitet, QT-forlengelse). Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen reduseres om nødvendig. Nyrefunksjon, EKG med tanke på QT-forlengelse og andre bivirkninger overvåkes nøye. Sterke CYP3A4-induktorer: Samtidig bruk bør unngås pga. økt risiko for avstøtning av transplantat. Hvis det ikke kan unngås, bør blodkonsentrasjonen​/​Cmin av takrolimus overvåkes under tilsyn av spesialist innen transplantasjon, ved oppstart og hyppig under behandling fra de første dagene og på avslutningstidspunktet for CYP3A4-induktoren og etterpå. Transplantatfunksjonen skal overvåkes nøye. Takrolimusdosen økes etter behov for å opprettholde eksponering. Doseendringen skal tilpasses den enkelte pasient, og justeres etter behov basert på Cmin. Maks. effekt på blodkonsentrasjonen av takrolimus kan oppnås 1-2 uker etter samtidig bruk, og effekten kan vedvare 1-2 uker etter avsluttet behandling. Seponering av CYP3A4-induktor kan gi supraterapeutisk takrolimuskonsentrasjon, og krever nøye overvåkning​/​tilsyn fra spesialist innen transplantasjon. Ved seponering av CYP3A4-induktoren, må takrolimusdosen kanskje justeres gradvis. Moderate eller svake CYP3A4-induktorer: Kan gi økt risiko for avstøtning av transplantat. Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen økes om nødvendig. Transplantatfunksjonen overvåkes nøye. Kaspofungin: Kan redusere bunnkonsentrasjonen av takrolimus og øke risikoen for avstøtning. P-gp-hemmere (som cannabidiol): Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk, da økt takrolimuskonsentrasjon kan forekomme. Takrolimuskonsentrasjon i fullblod og pasientens klinisk tilstand bør overvåkes nøye. En justering av takrolimusdosen kan være nødvendig. Legemidler med høy affinitet for plasmaproteiner, som NSAID, orale antikoagulantia og orale antidiabetika: Mulig interaksjon bør tas i betraktning siden takrolimus bindes til plasmaproteiner i stor grad. Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen justeres om nødvendig. Vedlikeholdsdoser av kortikosteroider: Kan gi redusert Cmin av takrolimus i fullblod og økt risiko for avstøtning av transplantat. Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen økes om nødvendig. Transplantatfunksjonen skal overvåkes nøye. Høye doser av prednisolon eller metylprednisolon: Kan øke eller redusere blodkonsentrasjonen av takrolimus ved behandling av akutt avstøtning. Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes, og takrolimusdosen justeres om nødvendig. Direktevirkende antiviral (DAA)-behandling: Kan påvirke farmakokinetikken til takrolimus gjennom endringer i leverfunksjonen under DAA-behandlingen, knyttet til clearance av hepatittvirus. Reduksjon av blodkonsentrasjonen av takrolimus kan forekomme. Det CYP3A4-hemmende potensialet som noen DAAer har, kan imidlertid motvirke denne effekten eller føre til økt blodkonsentrasjon av takrolimus. Overvåk Cmin av takrolimus i fullblod, og juster takrolimusdosen om nødvendig for å sikre fortsatt effekt og sikkerhet. Effekt av takrolimus på andre legemidler: Halveringstiden for ciklosporin forlenges når takrolimus gis samtidig, og synergistiske​/​additive nefrotoksiske effekter kan forekomme. Samtidig administrering av takrolimus og ciklosporin anbefales derfor ikke. Forsiktighet bør utvises ved administrering av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporinbehandling. Takrolimus er vist å øke blodkonsentrasjonen av fenytoin. Takrolimus kan endre metabolismen av steroidbaserte prevensjonsmidler, andre prevensjonsmetoder bør benyttes. Data fra dyrestudier har vist at takrolimus potensielt kan redusere clearance og øke halveringstiden for pentobarbital og fenazon. Mykofenolsyre: Forsiktighet skal utvises når det byttes kombinasjonsbehandling fra ciklosporin, som påvirker enterohepatisk resirkulasjon av mykofenolsyre, til takrolimus, som ikke har denne effekten, da dette kan gi endringer i eksponeringen av mykofenolsyre. Terapeutisk legemiddelovervåkning av mykofenolsyre kan være hensiktsmessig når det byttes fra ciklosporin til takrolimus eller omvendt. Vaksiner: Responsen på vaksinering kan være mindre effektiv. Bruk av levende svekkede vaksiner bør unngås.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetKrysser placenta. Behandling med takrolimus kan overveies hos gravide når det ikke finnes noe sikrere alternativ og hvis fordelen oppveier risikoen for fosteret. Ved in utero-eksponering overvåkes det nyfødte barnet mht. ev. bivirkninger (særlig effekter på nyrene). Risiko for for tidlig fødsel (<37 uker). Risiko for hyperkalemi hos den nyfødte, men dette normaliseres spontant. Hos rotter og kaniner har takrolimus forårsaket embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet.
AmmingGår over i morsmelk. Påvirkning av barn som ammes kan ikke utelukkes. Skal derfor ikke brukes under amming.
FertilitetTakrolimus påvirker fertilitet hos hannrotter.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

SymptomerTremor, hodepine, kvalme og brekninger, infeksjoner, urtikaria, letargi, økt blodkonsentrasjon av ureanitrogen, forhøyet serumkreatinin og ALAT.
BehandlingSymptomatisk behandling og andre nødvendige tiltak må igangsettes. Dårlig vannoppløselighet, høy molekylvekt og sterk binding til røde blodlegemer og plasmaproteiner, indikerer at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Toksiske konsentrasjoner kan reduseres ved hemo- eller diafiltrering. Ved peroral forgiftning kan mageskylling og​/​eller bruk av aktivt kull være nyttig.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeSvært potent immunsuppressivt middel av makrolidtypen. Bindes til cytosolproteinet FKBP12. Komplekset hemmer kalsineurin og fører til kalsiumavhengig inhibering av T-cellesignaltransduksjon og hindrer dermed transkripsjon av lymfokingener. Takrolimus hemmer spesielt dannelsen av cytotoksiske lymfocytter som er hovedansvarlig for avstøtning av transplantat. Videre hemmes aktiveringen av T-lymfocytter og den T-hjelpercelle avhengige B-celleproliferasjonen, dannelsen av lymfokiner (som IL-2, -3 og gammainterferon) og ekspresjonen av IL-2-reseptoren.
AbsorpsjonAbsorberes gjennom hele mage-tarmkanalen. Gjennomsnittlig Tmax ca. 2 timer. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet: 20-25%. Absorpsjonshastigheten og -graden er størst ved faste. Med mat tilstede reduseres absorpsjonshastigheten og -graden. Sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i fullblod ved steady state.
Proteinbinding>98,8%, hovedsakelig til serumalbumin og orosomukoid.
FordelingTakrolimus bindes sterkt til erytrocytter, noe som resulterer i en 20:1 distribusjonsratio mellom fullblod- og plasmakonsentrasjoner. Takrolimus har en utstrakt distribusjon i organismen. Vdss er ca. 1300 liter basert på plasmakonsentrasjon, 47,6 liter basert på fullblodkonsentrasjon.
HalveringstidCa. 43 timer (friske personer).
MetabolismeFlere metabolitter, kun én har vist signifikant immunsuppressiv aktivitet. Metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4 og CYP3A5 i lever og også i betydelig grad i tarmveggen.
UtskillelseHovedsakelig via gallen, ca. 2% via urinen. <1% utskilles uomdannet.

Oppbevaring og holdbarhet

Holdbar 1 år etter åpning av aluminiumspakningen. Oppbevares i pakningen og på et tørt sted inntil de skal brukes.

 

Pakninger, priser og refusjon

Advagraf, DEPOTKAPSLER, harde:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
0,5 mg 50 stk. (endose)
182307

H-resept

527,90 C
1 mg 50 stk. (endose)
389944

H-resept

957,80 C
3 mg 50 stk. (endose)
484721

H-resept

2 752,00 C
5 mg 50 stk. (endose)
572422

H-resept

3 874,20 C

SPC (preparatomtale)

Advagraf DEPOTKAPSLER, harde 0,5 mg

Advagraf DEPOTKAPSLER, harde 1 mg

Advagraf DEPOTKAPSLER, harde 3 mg

Advagraf DEPOTKAPSLER, harde 5 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

06.10.2022


Sist endret: 17.11.2022
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)