DEPOTKAPSLER, harde 0,5 mg, 1 mg, 3 mg og 5 mg: Hver kapsel inneh.: Takrolimus 0,5 mg, resp. 1 mg, 3 mg og 5 mg (som monohydrat), laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).
Indikasjoner
Profylakse mot avstøtning av transplantat hos voksne mottakere av nyre- eller leverallograft. Behandling av avstøtning av allograft ved resistens mot andre immunsuppressive midler hos voksne pasienter.Dosering
Pasienten bør opprettholdes på én formulering av takrolimus. Veksling mellom ulike orale takrolimusformuleringer med ulike frisettingsegenskaper er risikabelt, enten dette skjer uaktsomt, utilsiktet eller uten tilsyn. Endringer i formulering eller regime bør foregå under tett oppfølging av spesialist innen transplantasjon. Behandling krever nøye oppfølging fra tilstrekkelig kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Preparatet bør kun forskrives, og endringer i oppstartet immunsuppressiv behandling bør kun gjøres, av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter. De oppgitte initialdosene er kun ment å være veiledende. Administreres sammen med andre immunsuppressive midler i den initiale postoperative fasen. Dosen kan variere avhengig av hvilket immunsuppressivt regime som er valgt. Hos pasienter som ikke er i stand til å ta legemidler peroralt i perioden like etter transplantasjon, kan behandling med takrolimus initieres i.v., med en dose som er ca. 1/5 av anbefalt peroral dose for den aktuelle indikasjonen.Monitorering av terapeutisk legemiddelkonsentrasjon: Doseringen bør hovedsakelig være basert på klinisk vurdering av avstøtningsreaksjonen og toleransen, vha. monitorering av blodkonsentrasjonen. Ved kliniske tegn på avstøtning bør endring i det immunsuppressive regimet vurderes. Hos pasienter som har gjennomgått de novo nyre- og levertransplantasjon, er AUC0-24 for takrolimus på dag 1 hhv. 30 og 50% lavere for Advagraf enn for Prograf ved tilsvarende doser. Ved dag 4 er systemisk eksponering, målt ved bunnkonsentrasjoner, lik for både nyre- og levertransplanterte pasienter for begge preparatene. Det anbefales grundig og hyppig overvåking av bunnkonsentrasjonen av takrolimus, de 2 første ukene etter transplantasjon. Takrolimus har lav clearance, og det kan ta flere dager fra dosejustering til steady state nås.
Profylakse mot avstøtning av nyretransplantat ved nyretransplantasjon: 0,2-0,3 mg/kg/døgn. Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi.
Profylakse mot avstøtning av levertransplantat ved levertransplantasjon: 0,1-0,2 mg/kg/døgn. Administrering bør starte ca. 12-18 timer etter avsluttet kirurgi.
Dosejustering etter nyre- og levertransplantasjon: Dosene reduseres vanligvis i perioden etter transplantasjonen. I noen tilfeller er det mulig å seponere samtidig immunsuppressiv behandling. Bedring i pasientens tilstand etter transplantasjonen kan endre farmakokinetiske egenskapene til takrolimus, og ytterligere dosejusteringer kan være nødvendig.
Overgang fra Prograf til Advagraf: Pasienter som har gjennomgått transplantasjon av allograft og får vedlikeholdsbehandling med Prograf kapsler 2 ganger daglig, og som skal overføres til behandling med Advagraf 1 gang daglig, bør få samme totale døgndose. Ved samme døgndose er systemisk eksponering for takrolimus ca. 10% lavere ved bruk av Advagraf i forhold til Prograf. Bunnkonsentrasjonen av takrolimus bør måles før og innen 2 uker etter overføring, og dosejustering gjøres ved behov.
Overgang fra ciklosporin til takrolimus: Forsiktighet må utvises. Behandling med Advagraf bør startes etter en vurdering av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet og pasientens kliniske tilstand. Administrering bør utsettes dersom nivået av ciklosporin i blodet er forhøyet. I praksis har takrolimusbasert behandling vært igangsatt 12-24 timer etter seponering av ciklosporin. Overvåking av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet bør fortsette etter overgangen, fordi clearance av ciklosporin kan påvirkes.
Behandling av allograft-avstøtning: Nyre- og levertransplantasjon: Ved overgang fra andre immunsuppressive midler til Advagraf, bør behandlingen starte med den dosen som er anbefalt for profylakse mot avstøtning av transplantat, ved hhv. nyre- og levertransplantasjon. Hjertetransplantasjon: Hos voksne som går over til Advagraf bør det gis en dose på 0,15 mg/kg/døgn 1 gang daglig om morgenen. Andre transplanterte allograft: Det finnes ingen klinisk erfaring med Advagraf hos lunge-, pankreas- eller tarmtransplanterte pasienter, men Prograf har vært brukt hos lungetransplanterte pasienter med en peroral initialdose på 0,1-0,15 mg/kg/døgn, hos pankreastransplanterte pasienter med en peroral initialdose på 0,2 mg/kg/døgn og ved tarmtransplantasjon med en peroral initialdose på 0,3 mg/kg/døgn.
Glemt dose: En glemt morgendose bør tas så snart som mulig samme dag. Det bør ikke tas dobbel dose neste morgen.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosereduksjon kan være nødvendig ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig, men pga. det nefrotoksiske potensialet til takrolimus, anbefales det at nyrefunksjonen overvåkes nøye (inkl. gjentatte målinger av serumkreatininkonsentrasjonen, beregning av kreatininclearance og overvåking av urinproduksjonen). Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Begrensede data er tilgjengelig, men ingen doseringsanbefalinger kan gis. Eldre: Dosejustering ikke nødvendig. Etnisitet: Sammenlignet med kaukasiske pasienter, kan svarte pasienter ha behov for høyere doser for å oppnå samme bunnkonsentrasjoner.
Administrering: Tas peroralt 1 gang daglig, om morgenen. Bør tas umiddelbart etter at de er tatt ut av blisterbrettet. Pasienten bør informeres om at tørremidlet i pakningen ikke skal svelges. Samtidig inntak av grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås. Bør vanligvis tas på tom mage eller minst 1 time før eller 2-3 timer etter mat, for å oppnå maks. absorpsjon. Depotkapslene skal svelges hele sammen med væske, helst 1 glass vann.
Forsiktighetsregler
I den første perioden etter transplantasjonen bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: Blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodsukker, elektrolytter (spesielt kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og plasmaproteinmålinger. Justering av behandlingen bør vurderes ved klinisk relevante endringer. Ekstra overvåking anbefales ved diaré, fordi takrolimuskonsentrasjonen kan endres betydelig. Sjeldne tilfeller av ventrikkelhypertrofi eller septumhypertrofi (rapportert som kardiomyopatier) er observert hos pasienter behandlet med takrolimus. Andre faktorer som øker risikoen for disse tilstandene er tidligere hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødemer. Følgelig bør høyrisikopasienter, spesielt pasienter som får kraftig immunsuppressiv behandling, overvåkes vha. EKG før og etter transplantasjonen (f.eks. ved 3 måneder og ved 9-12 måneder). Ved utvikling av unormale tilstander bør dosereduksjon eller endring til annen immunsuppressiv behandling vurderes. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet, og kan føre til torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises ved diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS). Gastrointestinal perforasjon er rapportert ved takrolimusbehandling. Det er rapportert at pasienter som er behandlet med takrolimus har utviklet EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom. En kombinasjon av immunsuppressive midler, som samtidig behandling med antilymfocyttantistoffer, øker risikoen for EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom. Det er rapportert at EBV-virus kapsidantigen (VCA)-negative pasienter har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. I denne pasientgruppen bør derfor EBV-VCA-serologi fastslås før behandling med Advagraf startes. Under behandlingen anbefales nøye monitorering vha. EBV-PCR. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ingen indikasjon på lymfoproliferativ sykdom eller lymfom. Pasienter som behandles med immunsuppresiver, inkl. takrolimus, har økt risiko for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner (bakterie-, sopp-, virus- og protozo-) slik som BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), og viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk. Utvikling av posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES) er rapportert under takrolimusbehandling. Radiologisk undersøkelse (f.eks. MRI) bør gjennomføres ved symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser. Ved PRES-diagnose anbefales adekvat kontroll av blodtrykk og kramper, og umiddelbar seponering av systemisk takrolimus. De fleste pasientene blir fullstendig friske etter gjennomføring av passende tiltak. Øyesykdom og synstap er sett. Pga. risiko for maligne hudendringer bør eksponering for sollys og UV-stråler begrenses vha. klær/høy solfaktor. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan forårsake syns- og nevrologiske forstyrrelser. Denne effekten kan forsterkes ved samtidig inntak av alkohol.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Krysser placenta. Behandling med takrolimus kan overveies hos gravide når det ikke finnes noe sikrere alternativ og hvis fordelen oppveier risikoen for fosteret. Ved in utero-eksponering overvåkes det nyfødte barnet mht. ev. bivirkninger (særlig effekter på nyrene). Risiko for for tidlig fødsel (<37 uker). Risiko for hyperkalemi hos den nyfødte, men dette normaliseres spontant. Hos rotter og kaniner har takrolimus forårsaket embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet.
Amming: Går over i morsmelk. Påvirkning av barn som ammes kan ikke utelukkes. Skal derfor ikke brukes under amming.
Fertilitet: Takrolimus påvirker fertilitet hos hannrotter.
Bivirkninger
Mange av bivirkningene, som er angitt nedenfor, er reversible og/eller doseavhengige.
| Organklasse | Bivirkning |
| Blod/lymfe | |
| Vanlige | Anemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller |
| Mindre vanlige | Koagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse |
| Sjeldne | Hypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura |
| Ukjent frekvens | Agranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi |
| Endokrine | |
| Sjeldne | Hirsutisme |
| Gastrointestinale | |
| Svært vanlige | Diaré, kvalme |
| Vanlige | Ascites, brekning, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinale sår og perforasjon, gastrointestinale tegn og symptomer, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, oppblåsthet og abdominal distensjon, stomatitt og ulcerasjon |
| Mindre vanlige | Akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, redusert ventrikkeltømming |
| Sjeldne | Pankreatisk pseudocyste, subileus |
| Generelle | |
| Vanlige | Astenitilstander, febrile lidelser, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, smerte og ubehag, ødem |
| Mindre vanlige | Føle seg skjelven, føle seg unormal, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet |
| Sjeldne | Fall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus |
| Svært sjeldne | Økt fettvev |
| Ukjent frekvens | Febril nøytropeni |
| Hjerte | |
| Vanlige | Iskemisk koronararteriesykdom, takykardi |
| Mindre vanlige | Hjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, ventrikkelarytmier og hjertestans, ventrikkelhypertrofi |
| Sjeldne | Perikardeffusjon |
| Svært sjeldne | Torsades de pointes |
| Hud | |
| Vanlige | Akne, alopesi, hyperhidrose, kløe, utslett |
| Mindre vanlige | Dermatitt, fotosensitivitet |
| Sjeldne | Toksisk epidermal nekrolyse |
| Svært sjeldne | Stevens-Johnsons syndrom |
| Immunsystemet | |
| Ukjent frekvens | Allergiske og anafylaktoide reaksjoner |
| Infeksiøse | |
| Ukjent frekvens | Tilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er sett |
| Økt risiko for virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozoinfeksjoner. Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme. | |
| Økt risiko for infeksjoner med viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk | |
| Kar | |
| Svært vanlige | Hypertensjon |
| Vanlige | Blødning, perifer vaskulær forstyrrelse, tilfeller av tromboembolisme og iskemi, vaskulær hypotensiv forstyrrelse |
| Mindre vanlige | Dyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk |
| Kjønnsorganer/bryst | |
| Mindre vanlige | Dysmenoré og metroragi |
| Lever/galle | |
| Vanlige | Gallegangslidelse, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og gulsott |
| Sjeldne | Hepatisk arterietrombose, venookklusiv leversykdom |
| Svært sjeldne | Leversvikt |
| Luftveier | |
| Vanlige | Dyspné, faryngitt, hoste, nesetetthet og inflammasjon, parenkymal lungelidelse, pleuraeffusjon |
| Mindre vanlige | Astma, luftveislidelser, respirasjonssvikt |
| Sjeldne | Akutt lungesviktsyndrom |
| Muskel-skjelettsystemet | |
| Vanlige | Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerte i ekstremitet |
| Mindre vanlige | Artropati |
| Sjeldne | Nedsatt mobilitet |
| Nevrologiske | |
| Svært vanlige | Hodepine, tremor |
| Vanlige | Bevissthetsforstyrrelse, dysgrafi, krampeanfall, nevrologisk lidelse, parestesier og dysestesier, perifer nevropati, svimmelhet |
| Mindre vanlige | Amnesi, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelser |
| Sjeldne | Hypertoni |
| Svært sjeldne | Muskelsvakhet |
| Nyre/urinveier | |
| Svært vanlige | Nedsatt nyrefunksjon |
| Vanlige | Akutt nyresvikt, blære- og urinrørssymptomer, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, toksisk nefropati |
| Mindre vanlige | Anuri, hemolytisk uremisk syndrom |
| Svært sjeldne | Hemoragisk cystitt, nefropati |
| Psykiske | |
| Svært vanlige | Insomni |
| Vanlige | Angstsymptomer, depresjon, forvirring og desorientering, hallusinasjon, humørforandringer, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet |
| Mindre vanlige | Psykotisk lidelse |
| Skader/komplikasjoner | |
| Vanlige | Primær transplantatdysfunksjon |
| Stoffskifte/ernæring | |
| Svært vanlige | Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi |
| Vanlige | Andre elektrolyttforstyrrelser, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypervolemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, redusert appetitt |
| Mindre vanlige | Dehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi |
| Svulster/cyster | |
| Ukjent frekvens | Økt risiko for maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkl. EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er sett. |
| Undersøkelser | |
| Svært vanlige | Unormal leverfunksjonstest |
| Vanlige | Økt alkalisk fosfatase i blodet, økt vekt |
| Mindre vanlige | Redusert vekt, unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, økt amylase i blodet, økt laktatdehydrogenase i blodet |
| Svært sjeldne | QT-forlengelse i EKG, unormalt ekkokardiogram |
| Øre | |
| Vanlige | Tinnitus |
| Mindre vanlige | Hypakusi |
| Sjeldne | Nevrosensorisk døvhet |
| Svært sjeldne | Svekket hørsel |
| Øye | |
| Vanlige | Fotofobi, tåkesyn, øyelidelser |
| Mindre vanlige | Katarakt |
| Sjeldne | Blindhet |
| Ukjent frekvens | Optikusnevropati |
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger: Smerter i ekstremitetene som del av kalsineurinhemmerindusert smertesyndrom (CIPS) viser seg typisk som bilateral og symmetrisk, alvorlig, oppadstigende smerte i underekstremitetene og kan være forbundet med supraterapeutiske nivåer av takrolimus. Syndromet kan respondere på reduksjon av takrolimusdosen. I noen tilfeller har det vært nødvendig å bytte til alternativ immunsuppresjon.
Mange av bivirkningene, som er angitt nedenfor, er reversible og/eller doseavhengige.
| Frekvens | Bivirkning |
| Svært vanlige | |
| Gastrointestinale | Diaré, kvalme |
| Kar | Hypertensjon |
| Nevrologiske | Hodepine, tremor |
| Nyre/urinveier | Nedsatt nyrefunksjon |
| Psykiske | Insomni |
| Stoffskifte/ernæring | Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi |
| Undersøkelser | Unormal leverfunksjonstest |
| Vanlige | |
| Blod/lymfe | Anemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller |
| Gastrointestinale | Ascites, brekning, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinale sår og perforasjon, gastrointestinale tegn og symptomer, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, oppblåsthet og abdominal distensjon, stomatitt og ulcerasjon |
| Generelle | Astenitilstander, febrile lidelser, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, smerte og ubehag, ødem |
| Hjerte | Iskemisk koronararteriesykdom, takykardi |
| Hud | Akne, alopesi, hyperhidrose, kløe, utslett |
| Kar | Blødning, perifer vaskulær forstyrrelse, tilfeller av tromboembolisme og iskemi, vaskulær hypotensiv forstyrrelse |
| Lever/galle | Gallegangslidelse, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og gulsott |
| Luftveier | Dyspné, faryngitt, hoste, nesetetthet og inflammasjon, parenkymal lungelidelse, pleuraeffusjon |
| Muskel-skjelettsystemet | Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerte i ekstremitet |
| Nevrologiske | Bevissthetsforstyrrelse, dysgrafi, krampeanfall, nevrologisk lidelse, parestesier og dysestesier, perifer nevropati, svimmelhet |
| Nyre/urinveier | Akutt nyresvikt, blære- og urinrørssymptomer, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, toksisk nefropati |
| Psykiske | Angstsymptomer, depresjon, forvirring og desorientering, hallusinasjon, humørforandringer, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet |
| Skader/komplikasjoner | Primær transplantatdysfunksjon |
| Stoffskifte/ernæring | Andre elektrolyttforstyrrelser, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypervolemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, redusert appetitt |
| Undersøkelser | Økt alkalisk fosfatase i blodet, økt vekt |
| Øre | Tinnitus |
| Øye | Fotofobi, tåkesyn, øyelidelser |
| Mindre vanlige | |
| Blod/lymfe | Koagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse |
| Gastrointestinale | Akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, redusert ventrikkeltømming |
| Generelle | Føle seg skjelven, føle seg unormal, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet |
| Hjerte | Hjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, ventrikkelarytmier og hjertestans, ventrikkelhypertrofi |
| Hud | Dermatitt, fotosensitivitet |
| Kar | Dyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk |
| Kjønnsorganer/bryst | Dysmenoré og metroragi |
| Luftveier | Astma, luftveislidelser, respirasjonssvikt |
| Muskel-skjelettsystemet | Artropati |
| Nevrologiske | Amnesi, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelser |
| Nyre/urinveier | Anuri, hemolytisk uremisk syndrom |
| Psykiske | Psykotisk lidelse |
| Stoffskifte/ernæring | Dehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi |
| Undersøkelser | Redusert vekt, unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, økt amylase i blodet, økt laktatdehydrogenase i blodet |
| Øre | Hypakusi |
| Øye | Katarakt |
| Sjeldne | |
| Blod/lymfe | Hypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura |
| Endokrine | Hirsutisme |
| Gastrointestinale | Pankreatisk pseudocyste, subileus |
| Generelle | Fall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus |
| Hjerte | Perikardeffusjon |
| Hud | Toksisk epidermal nekrolyse |
| Lever/galle | Hepatisk arterietrombose, venookklusiv leversykdom |
| Luftveier | Akutt lungesviktsyndrom |
| Muskel-skjelettsystemet | Nedsatt mobilitet |
| Nevrologiske | Hypertoni |
| Øre | Nevrosensorisk døvhet |
| Øye | Blindhet |
| Svært sjeldne | |
| Generelle | Økt fettvev |
| Hjerte | Torsades de pointes |
| Hud | Stevens-Johnsons syndrom |
| Lever/galle | Leversvikt |
| Nevrologiske | Muskelsvakhet |
| Nyre/urinveier | Hemoragisk cystitt, nefropati |
| Undersøkelser | QT-forlengelse i EKG, unormalt ekkokardiogram |
| Øre | Svekket hørsel |
| Ukjent frekvens | |
| Blod/lymfe | Agranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi |
| Generelle | Febril nøytropeni |
| Immunsystemet | Allergiske og anafylaktoide reaksjoner |
| Infeksiøse | Tilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er sett |
| Økt risiko for virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozoinfeksjoner. Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme. | |
| Økt risiko for infeksjoner med viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk | |
| Svulster/cyster | Økt risiko for maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkl. EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er sett. |
| Øye | Optikusnevropati |
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger: Smerter i ekstremitetene som del av kalsineurinhemmerindusert smertesyndrom (CIPS) viser seg typisk som bilateral og symmetrisk, alvorlig, oppadstigende smerte i underekstremitetene og kan være forbundet med supraterapeutiske nivåer av takrolimus. Syndromet kan respondere på reduksjon av takrolimusdosen. I noen tilfeller har det vært nødvendig å bytte til alternativ immunsuppresjon.
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: Tremor, hodepine, kvalme og brekninger, infeksjoner, urticaria, letargi, økt blodkonsentrasjon av ureanitrogen, forhøyet serumkreatinin og ALAT.
Behandling: Symptomatisk behandling og andre nødvendige tiltak må igangsettes. Dårlig vannoppløselighet, høy molekylvekt og sterk binding til røde blodlegemer og plasmaproteiner, indikerer at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Toksiske konsentrasjoner kan reduseres ved hemo- eller diafiltrering. Ved peroral forgiftning kan mageskylling og/eller bruk av aktivt kull være nyttig.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Svært potent immunsuppressivt middel av makrolidtypen. Bindes til cytosolproteinet FKBP12. Komplekset hemmer kalsineurin og fører til kalsiumavhengig inhibering av T-cellesignaltransduksjon og hindrer dermed transkripsjon av lymfokingener. Takrolimus hemmer spesielt dannelsen av cytotoksiske lymfocytter som er hovedansvarlig for avstøtning av transplantat. Videre hemmes aktiveringen av T-lymfocytter og den T-hjelpercelle avhengige B-celleproliferasjonen, dannelsen av lymfokiner (som IL-2, -3 og gammainterferon) og ekspresjonen av IL-2-reseptoren.
Absorpsjon: Absorberes gjennom hele mage-tarmkanalen. Gjennomsnittlig Tmax ca. 2 timer. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet: 20-25%. Absorpsjonshastigheten og -graden er størst ved faste. Med mat tilstede reduseres absorpsjonshastigheten og -graden. Sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i fullblod ved steady state.
Proteinbinding: >98,8%, hovedsakelig til serumalbumin og orosomukoid.
Fordeling: Takrolimus bindes sterkt til erytrocytter, noe som resulterer i en 20:1 distribusjonsratio mellom fullblod- og plasmakonsentrasjoner. Takrolimus har en utstrakt distribusjon i organismen. Vdss er ca. 1300 liter basert på plasmakonsentrasjon, 47,6 liter basert på fullblodkonsentrasjon.
Halveringstid: Ca. 43 timer (friske personer).
Utskillelse: Hovedsakelig via gallen, ca. 2% via urinen. <1% utskilles uomdannet.
Sist endret: 14.02.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
24.10.2019