Advagraf

Immunsuppressivt middel, kalsineurinhemmer.

Står ikke på WADAs dopingliste

Miljørisiko i Norge

L04A D02

Takrolimus

Miljørisiko: Miljøpåvirkning av takrolimus kan ikke utelukkes, da økotoksikologiske data mangler.

Bioakkumulering: Bioakkumulering av takrolimus kan ikke utelukkes, da data mangler.

Nedbrytning: Det kan ikke utelukkes at takrolimus er persistent, da data mangler.

Miljøinformasjonen (datert 13.04.2018) er utarbeidet av Teva.

Les mer på Fass

Se miljøinfo for virkestoff i samme ATC-gruppe

DEPOTKAPSLER, harde 0,5 mg, 1 mg, 3 mg og 5 mg: Hver kapsel inneh.: Takrolimus 0,5 mg, resp. 1 mg, 3 mg og 5 mg (som monohydrat), laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).

Indikasjoner

Profylakse mot avstøtning av transplantat hos voksne mottakere av nyre- eller leverallograft. Behandling av avstøtning av allograft ved resistens mot andre immunsuppressive midler hos voksne pasienter.

Dosering

Pasienten bør opprettholdes på én formulering av takrolimus. Veksling mellom ulike orale takrolimusformuleringer med ulike frisettingsegenskaper er risikabelt, enten dette skjer uaktsomt, utilsiktet eller uten tilsyn. Endringer i formulering eller regime bør foregå under tett oppfølging av spesialist innen transplantasjon. Behandling krever nøye oppfølging fra tilstrekkelig kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Preparatet bør kun forskrives, og endringer i oppstartet immunsuppressiv behandling bør kun gjøres, av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter. De oppgitte initialdosene er kun ment å være veiledende. Administreres sammen med andre immunsuppressive midler i den initiale postoperative fasen. Dosen kan variere avhengig av hvilket immunsuppressivt regime som er valgt. Hos pasienter som ikke er i stand til å ta legemidler peroralt i perioden like etter transplantasjon, kan behandling med takrolimus initieres i.v., med en dose som er ca. ¹/₅ av anbefalt peroral dose for den aktuelle indikasjonen.
Monitorering av terapeutisk legemiddelkonsentrasjon: Doseringen bør hovedsakelig være basert på klinisk vurdering av avstøtningsreaksjonen og toleransen, vha. monitorering av blodkonsentrasjonen. Ved kliniske tegn på avstøtning bør endring i det immunsuppressive regimet vurderes. Hos pasienter som har gjennomgått de novo nyre- og levertransplantasjon, er AUC_0-24 for takrolimus på dag 1 hhv. 30 og 50% lavere for Advagraf enn for Prograf ved tilsvarende doser. Ved dag 4 er systemisk eksponering, målt ved bunnkonsentrasjoner, lik for både nyre- og levertransplanterte pasienter for begge preparatene. Det anbefales grundig og hyppig overvåking av bunnkonsentrasjonen av takrolimus, de 2 første ukene etter transplantasjon. Takrolimus har lav clearance, og det kan ta flere dager fra dosejustering til steady state nås.
Profylakse mot avstøtning av nyretransplantat ved nyretransplantasjon: 0,2-0,3 mg/kg/døgn. Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi.
Profylakse mot avstøtning av levertransplantat ved levertransplantasjon: 0,1-0,2 mg/kg/døgn. Administrering bør starte ca. 12-18 timer etter avsluttet kirurgi.
Dosejustering etter nyre- og levertransplantasjon: Dosene reduseres vanligvis i perioden etter transplantasjonen. I noen tilfeller er det mulig å seponere samtidig immunsuppressiv behandling. Bedring i pasientens tilstand etter transplantasjonen kan endre farmakokinetiske egenskapene til takrolimus, og ytterligere dosejusteringer kan være nødvendig.
Overgang fra Prograf til Advagraf: Pasienter som har gjennomgått transplantasjon av allograft og får vedlikeholdsbehandling med Prograf kapsler 2 ganger daglig, og som skal overføres til behandling med Advagraf 1 gang daglig, bør få samme totale døgndose. Ved samme døgndose er systemisk eksponering for takrolimus ca. 10% lavere ved bruk av Advagraf i forhold til Prograf. Bunnkonsentrasjonen av takrolimus bør måles før og innen 2 uker etter overføring, og dosejustering gjøres ved behov.
Overgang fra ciklosporin til takrolimus: Forsiktighet må utvises. Behandling med Advagraf bør startes etter en vurdering av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet og pasientens kliniske tilstand. Administrering bør utsettes dersom nivået av ciklosporin i blodet er forhøyet. I praksis har takrolimusbasert behandling vært igangsatt 12-24 timer etter seponering av ciklosporin. Overvåking av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet bør fortsette etter overgangen, fordi clearance av ciklosporin kan påvirkes.
Behandling av allograft-avstøtning: Nyre- og levertransplantasjon: Ved overgang fra andre immunsuppressive midler til Advagraf, bør behandlingen starte med den dosen som er anbefalt for profylakse mot avstøtning av transplantat, ved hhv. nyre- og levertransplantasjon. Hjertetransplantasjon: Hos voksne som går over til Advagraf bør det gis en dose på 0,15 mg/kg/døgn 1 gang daglig om morgenen. Andre transplanterte allograft: Det finnes ingen klinisk erfaring med Advagraf hos lunge-, pankreas- eller tarmtransplanterte pasienter, men Prograf har vært brukt hos lungetransplanterte pasienter med en peroral initialdose på 0,1-0,15 mg/kg/døgn, hos pankreastransplanterte pasienter med en peroral initialdose på 0,2 mg/kg/døgn og ved tarmtransplantasjon med en peroral initialdose på 0,3 mg/kg/døgn.
Glemt dose: En glemt morgendose bør tas så snart som mulig samme dag. Det bør ikke tas dobbel dose neste morgen.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosereduksjon kan være nødvendig ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig, men pga. det nefrotoksiske potensialet til takrolimus, anbefales det at nyrefunksjonen overvåkes nøye (inkl. gjentatte målinger av serumkreatininkonsentrasjonen, beregning av kreatininclearance og overvåking av urinproduksjonen). Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Begrensede data er tilgjengelig, men ingen doseringsanbefalinger kan gis. Eldre: Dosejustering ikke nødvendig. Etnisitet: Sammenlignet med kaukasiske pasienter, kan svarte pasienter ha behov for høyere doser for å oppnå samme bunnkonsentrasjoner.

Administrering: Tas peroralt 1 gang daglig, om morgenen. Bør tas umiddelbart etter at de er tatt ut av blisterbrettet. Pasienten bør informeres om at tørremidlet i pakningen ikke skal svelges. Samtidig inntak av grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås. Bør vanligvis tas på tom mage eller minst 1 time før eller 2-3 timer etter mat, for å oppnå maks. absorpsjon. Depotkapslene skal svelges hele sammen med væske, helst 1 glass vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller andre makrolider.

Forsiktighetsregler

I den første perioden etter transplantasjonen bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: Blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodsukker, elektrolytter (spesielt kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og plasmaproteinmålinger. Justering av behandlingen bør vurderes ved klinisk relevante endringer. Ekstra overvåking anbefales ved diaré, fordi takrolimuskonsentrasjonen kan endres betydelig. Sjeldne tilfeller av ventrikkelhypertrofi eller septumhypertrofi (rapportert som kardiomyopatier) er observert hos pasienter behandlet med takrolimus. Andre faktorer som øker risikoen for disse tilstandene er tidligere hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødemer. Følgelig bør høyrisikopasienter, spesielt pasienter som får kraftig immunsuppressiv behandling, overvåkes vha. EKG før og etter transplantasjonen (f.eks. ved 3 måneder og ved 9-12 måneder). Ved utvikling av unormale tilstander bør dosereduksjon eller endring til annen immunsuppressiv behandling vurderes. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet, og kan føre til torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises ved diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS). Gastrointestinal perforasjon er rapportert ved takrolimusbehandling. Det er rapportert at pasienter som er behandlet med takrolimus har utviklet EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom. En kombinasjon av immunsuppressive midler, som samtidig behandling med antilymfocyttantistoffer, øker risikoen for EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom. Det er rapportert at EBV-virus kapsidantigen (VCA)-negative pasienter har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. I denne pasientgruppen bør derfor EBV-VCA-serologi fastslås før behandling med Advagraf startes. Under behandlingen anbefales nøye monitorering vha. EBV-PCR. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ingen indikasjon på lymfoproliferativ sykdom eller lymfom. Pasienter som behandles med immunsuppresiver, inkl. takrolimus, har økt risiko for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner (bakterie-, sopp-, virus- og protozo-) slik som BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), og viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk. Utvikling av posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES) er rapportert under takrolimusbehandling. Radiologisk undersøkelse (f.eks. MRI) bør gjennomføres ved symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser. Ved PRES-diagnose anbefales adekvat kontroll av blodtrykk og kramper, og umiddelbar seponering av systemisk takrolimus. De fleste pasientene blir fullstendig friske etter gjennomføring av passende tiltak. Øyesykdom og synstap er sett. Pga. risiko for maligne hudendringer bør eksponering for sollys og UV-stråler begrenses vha. klær/høy solfaktor. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan forårsake syns- og nevrologiske forstyrrelser. Denne effekten kan forsterkes ved samtidig inntak av alkohol.

Interaksjoner

For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L04A D02
Systemisk tilgjengelig takrolimus metaboliseres via CYP3A4 i leveren og gastrointestinalt via CYP3A4 i tarmveggen. Alle lege- og naturlegemidler som påvirker CYP3A-systemet kan påvirke metabolismen av takrolimus. Det anbefales å monitorere konsentrasjonen i blodet ved samtidig bruk av midler som kan påvirke CYP3A-metabolismen. Dosen justeres etter behov. Legemidler som øker blodkonsentrasjonen av takrolimus og som krever en dosejustering av takrolimus hos nesten alle: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, isavukonazol, erytromycin, telaprevir, boceprevir, kombinasjonen ombitasvir og paritaprevir med ritonavir (med eller uten dasabuvir), letermovir, kobicistat, nilotinib, imatinib, eller hiv-proteasehemmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, sakinavir). Andre legemidler som øker blodkonsentrasjonen av takrolimus: Klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinyløstradiol, omeprazol, nefazodon og (kinesiske) urtepreparater som inneholder ekstrakter av Schisandra sphenanthera. Legemidler vist å være potensielle hemmere av takrolimusmetabolismen in vitro: Bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen, troleandomycin. Grapefruktjuice øker blodkonsentrasjonen av takrolimus og bør unngås. Lansoprazol og ciklosporin kan potensielt hemme CYP3A4-mediert takrolimusmetabolisme, og dermed øke konsentrasjonen av takrolimus i fullblod. Legemidler som reduserer blodkonsentrasjonen av takrolimus og som krever dosejustering av takrolimus hos nesten alle: Rifampicin, fenytoin, johannesurt (prikkperikum). Andre legemidler som reduserer blodkonsentrasjonen av takrolimus: Fenobarbital, vedlikeholdsdoser av kortikosteroider. Legemidler som har potensiale til å øke eller redusere blodkonsentrasjonen av takrolimus: Høye doser prednisolon eller metylprednisolon. Legemidler som har potensiale til å redusere blodkonsentrasjonen av takrolimus: Karbamazepin, metamizol og isoniazid. Halveringstiden for ciklosporin forlenges når takrolimus gis samtidig, synergistiske/additive nefrotoksiske effekter kan forekomme. Samtidig administrering av takrolimus og ciklosporin anbefales derfor ikke. Forsiktighet bør utvises ved administrering av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporinbehandling. Takrolimus kan endre metabolismen av steroidbaserte prevensjonsmidler, andre prevensjonsmetoder bør benyttes. Data fra dyrestudier har vist at takrolimus potensielt kan redusere clearance og øke halveringstiden for pentobarbital og antipyrin. Forsiktighet skal utvises når det byttes kombinasjonsbehandling fra ciklosporin, som påvirker enterohepatisk resirkulasjon av mykofenolsyre, til takrolimus, som ikke har denne effekten, da dette kan gi endringer i eksponeringen av mykofenolsyre. Samtidig bruk av legemidler med kjente nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter kan øke graden av toksisitet (f.eks. aminoglykosider, gyrasehemmere, vankomycin, kotrimoksazol, NSAID, ganciklovir eller aciklovir). Økt nefrotoksisitet er observert ved samtidig bruk av amfotericin B og ibuprofen. Takrolimus kan føre til hyperkalemi eller forsterke allerede eksisterende hyperkalemi. Høyt kaliuminntak eller kaliumsparende diuretika (f.eks. amilorid, triamteren eller spironolakton) bør unngås. Responsen på vaksinering kan være mindre effektiv. Bruk av levende svekkede vaksiner bør unngås.

Gå til interaksjonsanalyse

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Krysser placenta. Behandling med takrolimus kan overveies hos gravide når det ikke finnes noe sikrere alternativ og hvis fordelen oppveier risikoen for fosteret. Ved in utero-eksponering overvåkes det nyfødte barnet mht. ev. bivirkninger (særlig effekter på nyrene). Risiko for for tidlig fødsel (<37 uker). Risiko for hyperkalemi hos den nyfødte, men dette normaliseres spontant. Hos rotter og kaniner har takrolimus forårsaket embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet.

Amming: Går over i morsmelk. Påvirkning av barn som ammes kan ikke utelukkes. Skal derfor ikke brukes under amming.

Fertilitet: Takrolimus påvirker fertilitet hos hannrotter.

Takrolimus

Bivirkninger

Beskrivelse av frekvensintervaller

Mange av bivirkningene, som er angitt nedenfor, er reversible og/eller doseavhengige.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Vanlige≥1/100 til <1/10	Anemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Koagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Hypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura
Ukjent frekvens	Agranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi
Endokrine
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Hirsutisme
Gastrointestinale
Svært vanlige≥1/10	Diaré, kvalme
Vanlige≥1/100 til <1/10	Ascites, brekning, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinal ulcerasjon og perforasjon, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinale tegn og symptomer, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, oppblåsthet og abdominal distensjon, stomatitt og ulcerasjon
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, redusert ventrikkeltømming
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Pankreatisk pseudocyste, subileus
Generelle
Vanlige≥1/100 til <1/10	Astenitilstander, febrile lidelser, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, smerte og ubehag, ødem
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Føle seg skjelven, føle seg unormal, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Fall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus
Svært sjeldne<1/10 000	Økt fettvev
Ukjent frekvens	Febril nøytropeni
Hjerte
Vanlige≥1/100 til <1/10	Iskemisk koronararteriesykdom, takykardi
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Hjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, ventrikkelarytmier og hjertestans, ventrikkelhypertrofi
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Perikardeffusjon
Svært sjeldne<1/10 000	Torsades de pointes
Hud
Vanlige≥1/100 til <1/10	Akne, alopesi, hyperhidrose, pruritus, utslett
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Dermatitt, fotosensitivitet
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Toksisk epidermal nekrolyse
Svært sjeldne<1/10 000	Stevens-Johnsons syndrom
Immunsystemet
Ukjent frekvens	Allergiske og anafylaktoide reaksjoner
Infeksiøse
Ukjent frekvens	Tilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er sett
	Økt risiko for virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozoinfeksjoner. Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme.
	Økt risiko for infeksjoner med viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk
Kar
Svært vanlige≥1/10	Hypertensjon
Vanlige≥1/100 til <1/10	Blødning, perifer vaskulær forstyrrelse, tilfeller av tromboembolisme og iskemi, vaskulær hypotensiv forstyrrelse
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Dyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Dysmenoré og metroragi
Lever/galle
Vanlige≥1/100 til <1/10	Gallegangslidelse, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og gulsott
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Hepatisk arterietrombose, venookklusiv leversykdom
Svært sjeldne<1/10 000	Leversvikt
Luftveier
Vanlige≥1/100 til <1/10	Dyspné, faryngitt, hoste, nesetetthet og inflammasjon, parenkymal lungelidelse, pleuraeffusjon
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Astma, luftveislidelser, respirasjonssvikt
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Akutt lungesviktsyndrom
Muskel-skjelettsystemet
Vanlige≥1/100 til <1/10	Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Artropati
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Nedsatt mobilitet
Nevrologiske
Svært vanlige≥1/10	Hodepine, tremor
Vanlige≥1/100 til <1/10	Bevissthetsforstyrrelse, dysgrafi, forstyrrelser i nervesystemet, krampeanfall, parestesier og dysestesier, perifer nevropati, svimmelhet
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Amnesi, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelser
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Hypertoni
Svært sjeldne<1/10 000	Muskelsvakhet
Nyre/urinveier
Svært vanlige≥1/10	Nedsatt nyrefunksjon
Vanlige≥1/100 til <1/10	Akutt nyresvikt, blære- og urinrørssymptomer, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, toksisk nefropati
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Anuri, hemolytisk uremisk syndrom
Svært sjeldne<1/10 000	Hemoragisk cystitt, nefropati
Psykiske
Svært vanlige≥1/10	Insomni
Vanlige≥1/100 til <1/10	Angstsymptomer, depresjon, forvirring og desorientering, hallusinasjon, humørforandringer, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Psykotisk lidelse
Skader/komplikasjoner
Vanlige≥1/100 til <1/10	Primær transplantatdysfunksjon
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige≥1/10	Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi
Vanlige≥1/100 til <1/10	Andre elektrolyttforstyrrelser, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypervolemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, nedsatt appetitt
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Dehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi
Svulster/cyster
Ukjent frekvens	Økt risiko for maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkl. EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er sett.
Undersøkelser
Svært vanlige≥1/10	Unormal leverfunksjonstest
Vanlige≥1/100 til <1/10	Vektøkning, økt alkalisk fosfatase i blodet
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, vekttap, økt amylase i blodet, økt laktatdehydrogenase i blodet
Svært sjeldne<1/10 000	QT-forlengelse i EKG, unormalt ekkokardiogram
Øre
Vanlige≥1/100 til <1/10	Tinnitus
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Hypakusi
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Nevrosensorisk døvhet
Svært sjeldne<1/10 000	Svekket hørsel
Øye
Vanlige≥1/100 til <1/10	Fotofobi, tåkesyn, øyelidelser
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Katarakt
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Blindhet
Ukjent frekvens	Optikusnevropati

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger: Smerter i ekstremitetene som del av kalsineurinhemmerindusert smertesyndrom (CIPS) viser seg typisk som bilateral og symmetrisk, alvorlig, oppadstigende smerte i underekstremitetene og kan være forbundet med supraterapeutiske nivåer av takrolimus. Syndromet kan respondere på reduksjon av takrolimusdosen. I noen tilfeller har det vært nødvendig å bytte til alternativ immunsuppresjon.

Mange av bivirkningene, som er angitt nedenfor, er reversible og/eller doseavhengige.

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige≥1/10
Gastrointestinale	Diaré, kvalme
Kar	Hypertensjon
Nevrologiske	Hodepine, tremor
Nyre/urinveier	Nedsatt nyrefunksjon
Psykiske	Insomni
Stoffskifte/ernæring	Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi
Undersøkelser	Unormal leverfunksjonstest
Vanlige≥1/100 til <1/10
Blod/lymfe	Anemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller
Gastrointestinale	Ascites, brekning, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinal ulcerasjon og perforasjon, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinale tegn og symptomer, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, oppblåsthet og abdominal distensjon, stomatitt og ulcerasjon
Generelle	Astenitilstander, febrile lidelser, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, smerte og ubehag, ødem
Hjerte	Iskemisk koronararteriesykdom, takykardi
Hud	Akne, alopesi, hyperhidrose, pruritus, utslett
Kar	Blødning, perifer vaskulær forstyrrelse, tilfeller av tromboembolisme og iskemi, vaskulær hypotensiv forstyrrelse
Lever/galle	Gallegangslidelse, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og gulsott
Luftveier	Dyspné, faryngitt, hoste, nesetetthet og inflammasjon, parenkymal lungelidelse, pleuraeffusjon
Muskel-skjelettsystemet	Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
Nevrologiske	Bevissthetsforstyrrelse, dysgrafi, forstyrrelser i nervesystemet, krampeanfall, parestesier og dysestesier, perifer nevropati, svimmelhet
Nyre/urinveier	Akutt nyresvikt, blære- og urinrørssymptomer, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, toksisk nefropati
Psykiske	Angstsymptomer, depresjon, forvirring og desorientering, hallusinasjon, humørforandringer, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet
Skader/komplikasjoner	Primær transplantatdysfunksjon
Stoffskifte/ernæring	Andre elektrolyttforstyrrelser, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypervolemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, nedsatt appetitt
Undersøkelser	Vektøkning, økt alkalisk fosfatase i blodet
Øre	Tinnitus
Øye	Fotofobi, tåkesyn, øyelidelser
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100
Blod/lymfe	Koagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse
Gastrointestinale	Akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, redusert ventrikkeltømming
Generelle	Føle seg skjelven, føle seg unormal, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet
Hjerte	Hjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, ventrikkelarytmier og hjertestans, ventrikkelhypertrofi
Hud	Dermatitt, fotosensitivitet
Kar	Dyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk
Kjønnsorganer/bryst	Dysmenoré og metroragi
Luftveier	Astma, luftveislidelser, respirasjonssvikt
Muskel-skjelettsystemet	Artropati
Nevrologiske	Amnesi, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelser
Nyre/urinveier	Anuri, hemolytisk uremisk syndrom
Psykiske	Psykotisk lidelse
Stoffskifte/ernæring	Dehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi
Undersøkelser	Unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, vekttap, økt amylase i blodet, økt laktatdehydrogenase i blodet
Øre	Hypakusi
Øye	Katarakt
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000
Blod/lymfe	Hypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura
Endokrine	Hirsutisme
Gastrointestinale	Pankreatisk pseudocyste, subileus
Generelle	Fall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus
Hjerte	Perikardeffusjon
Hud	Toksisk epidermal nekrolyse
Lever/galle	Hepatisk arterietrombose, venookklusiv leversykdom
Luftveier	Akutt lungesviktsyndrom
Muskel-skjelettsystemet	Nedsatt mobilitet
Nevrologiske	Hypertoni
Øre	Nevrosensorisk døvhet
Øye	Blindhet
Svært sjeldne<1/10 000
Generelle	Økt fettvev
Hjerte	Torsades de pointes
Hud	Stevens-Johnsons syndrom
Lever/galle	Leversvikt
Nevrologiske	Muskelsvakhet
Nyre/urinveier	Hemoragisk cystitt, nefropati
Undersøkelser	QT-forlengelse i EKG, unormalt ekkokardiogram
Øre	Svekket hørsel
Ukjent frekvens
Blod/lymfe	Agranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi
Generelle	Febril nøytropeni
Immunsystemet	Allergiske og anafylaktoide reaksjoner
Infeksiøse	Tilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er sett
	Økt risiko for virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozoinfeksjoner. Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme.
	Økt risiko for infeksjoner med viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk
Svulster/cyster	Økt risiko for maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkl. EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er sett.
Øye	Optikusnevropati

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Tremor, hodepine, kvalme og brekninger, infeksjoner, urticaria, letargi, økt blodkonsentrasjon av ureanitrogen, forhøyet serumkreatinin og ALAT.

Behandling: Symptomatisk behandling og andre nødvendige tiltak må igangsettes. Dårlig vannoppløselighet, høy molekylvekt og sterk binding til røde blodlegemer og plasmaproteiner, indikerer at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Toksiske konsentrasjoner kan reduseres ved hemo- eller diafiltrering. Ved peroral forgiftning kan mageskylling og/eller bruk av aktivt kull være nyttig.

Se Giftinformasjonens anbefalinger: For takrolimus L04A D02

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Svært potent immunsuppressivt middel av makrolidtypen. Bindes til cytosolproteinet FKBP12. Komplekset hemmer kalsineurin og fører til kalsiumavhengig inhibering av T-cellesignaltransduksjon og hindrer dermed transkripsjon av lymfokingener. Takrolimus hemmer spesielt dannelsen av cytotoksiske lymfocytter som er hovedansvarlig for avstøtning av transplantat. Videre hemmes aktiveringen av T-lymfocytter og den T-hjelpercelle avhengige B-celleproliferasjonen, dannelsen av lymfokiner (som IL-2, -3 og gammainterferon) og ekspresjonen av IL-2-reseptoren.

Absorpsjon: Absorberes gjennom hele mage-tarmkanalen. Gjennomsnittlig T_max ca. 2 timer. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet: 20-25%. Absorpsjonshastigheten og -graden er størst ved faste. Med mat tilstede reduseres absorpsjonshastigheten og -graden. Sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i fullblod ved steady state.

Proteinbinding: >98,8%, hovedsakelig til serumalbumin og orosomukoid.

Fordeling: Takrolimus bindes sterkt til erytrocytter, noe som resulterer i en 20:1 distribusjonsratio mellom fullblod- og plasmakonsentrasjoner. Takrolimus har en utstrakt distribusjon i organismen. Vd_ss er ca. 1300 liter basert på plasmakonsentrasjon, 47,6 liter basert på fullblodkonsentrasjon.

Halveringstid: Ca. 43 timer (friske personer).

Metabolisme: Flere metabolitter, kun én har vist signifikant immunsuppressiv aktivitet. Metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4 i lever og også i betydelig grad i tarmveggen.

Utskillelse: Hovedsakelig via gallen, ca. 2% via urinen. <1% utskilles uomdannet.

Oppbevaring og holdbarhet

Holdbar 1 år etter åpning av aluminiumspakningen. Oppbevares i pakningen og på et tørt sted inntil de skal brukes.

Sist endret: 14.02.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

24.10.2019

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Advagraf, DEPOTKAPSLER, harde:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon¹ Byttegruppe	Pris (kr)²	R.gr.³	SPC
0,5 mg	50 stk. (endose) 182307	Blå resept -	561,50	C	SPC_ICON
1 mg	50 stk. (endose) 389944	Blå resept -	934,90	C	SPC_ICON
3 mg	50 stk. (endose) 484721	Blå resept Byttegruppe	2747,70	C	SPC_ICON
5 mg	50 stk. (endose) 572422	Blå resept -	3936,70	C	SPC_ICON

¹Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

²Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne * i kolonnen Pris. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

³Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Ordforklaringer til teksten

Ordforklaringer

abdominal: Adjektiv som brukes for å beskrive noe som har med bukhulen å gjøre.

absorpsjon: Opptak i kroppen. Virkestoff absorberes av kroppen for å kunne transporteres til de steder de skal virke. Opptak kan skje gjennom tarmvegg, hud og slimhinner.

acidose (syreforgiftning): Syreforgiftning. Ved acidose synker pH-verdien i blodet til under normalverdi 7,35. Respiratorisk acidose oppstår når kroppen ikke kan kvitte seg med karbondioksid via lungene på utpusten. Karbondioksid akkumuleres i blodet og senker pH-verdien. Respiratorisk acidose kan oppstå ved redusert/opphørt inn- og utånding, og ved enkelte kroniske lungesykdommer. Metabolsk acidose forekommer når sure restprodukter av fettsyrer opphopes i blodet. Denne typen acidose forekommer blant annet ved diabetes og ved sult, på grunn av stoffskifteforstyrrelser.

agranulocytose: Drastisk reduksjon i antall granulocytter (en type hvite blodceller). Agranulocytose gir blant annet sterk mottakelighet for infeksjoner som kan føre til lungebetennelse, høy feber og vevsødeleggelse i svelget. Agranulocytose er en reversibel, men livstruende, tilstand.

akne (acne vulgaris, kviser): Infeksjon i huden som oppstår når en talgkjertel tetter seg.

alat (alaninaminotransferase): Enzym som bl.a. finnes i lever og muskel. Blodnivået av ALAT stiger ved f.eks. et hjerteinfarkt eller ved leverbetennelse. Blodnivået av ALAT bestemmes ved å ta en blodprøve, og kan brukes for å stille diagnoser.

alopesi (håravfall, hårtap): Mangel på hår på kroppen der det normalt burde finnes. Vanligste årsake er arvelig disposisjon, men håravfall kan også skyldes f.eks. bakterielle infeksjoner og autoimmune reaksjoner.

amnesi (hukommelsestap, minnetap): Kan referere til både kortvarig hukommelsestap eller varig svekket hukommelse.

anemi (blodmangel): Reduksjon i antall røde blodceller eller nivået av blodpigment, hemoglobin. Kan bl.a. forårsakes av blodtap eller arvelige faktorer.

anuri (manglende urinutskillelse): Opphørt eller nesten opphørt urinutskillelse (mindre enn 100 ml/dag). Kan oppstå etter en alvorlig akutt nyreskade eller ved nyresykdom.

arytmi (hjertearytmi, hjerterytmeforstyrrelse): Uregelmessig hjerterytme som følge av at de elektriske impulsene som samordner hjerteslagene ikke fungerer som normalt.

ascites (væske i bukhulen): Væskemengden kan bli opptil 20 liter, og skyldes som oftest leversvikt.

astma: Anfall av åndenød pga. kramper og betennelse i bronkiene. Anfall kan utløses av trening eller ved å puste inn et irriterende stoff. Symptomer på astma er surkling og tetthet i brystet, kortpustethet og hoste.

biotilgjengelighet: Angir hvor stor del av tilført legemiddeldose som når blodbanen. Legemidler som gis intravenøst har 100% biotilgjengelighet.

clearance: Et mål på kroppens evne til å skille ut en substans pr. tidsenhet, vanligvis via nyrene.

cyp3a4: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer (ca. 50% av medisinene nedbrytes av CYP3A4). Se også CYP3A4-hemmere og CYP3A4-induktorer.

cystitt (blærekatarr, urinblærebetennelse): Betyr generelt katarr i en blære, men det er i prinsippet alltid urinblæren det vises til. Hvilke symptomer som opptrer og hvordan de skal behandles, avhenger delvis av om det er mann eller kvinne som er rammet og delvis på om infeksjonen gjentar seg eller ikke. Symptomer kan være svie ved vannlating og hyppig vannlatingstrang. Sykdommen kan behandles med antibiotika.

dermatitt (hudinflammasjon): Hudbetennelse.

diabetes mellitus (sukkersyke): Finnes i to varianter: Type 1, kalt barne- og ungdomsdiabetes, og type 2 som også kalles aldersdiabetes. Type 1 diabetes krever daglige insulinsprøyter.

dialyse: Rensing av blod for avfallsstoffer og overflødig væske. Rensingen gjøres ved hjelp av en spesiell maskin, vanligvis på sykehus. Det fins to typer dialyse, hemodialyse; rensing av blod og peritoneal dialyse; rensing av blodet via bukhulen.

diaré (løs mage): Tyntflytende og hyppig avføring. Diaré som skyldes bakterie- eller virusinfeksjon kalles enteritt eller gastroenteritt.

diuretika (diuretikum, urindrivende middel): Legemidler som gjør at urinmengden øker. Dette fører til at kroppen kan kvitte seg med overflødig væske. Diuretika er ofte brukt ved for høyt blodtrykk (hypertensjon). De kalles også vanndrivende eller urindrivende legemidler.

dyp venetrombose (dvt): En trombose i en eller flere dype vener vanligst i beina, men kan også forekomme i vener i armene, bekkenet eller skulderområdet. Tromben kan skade blodåren der den oppstår, eller vandre til andre organer som f.eks hjertet eller lungen.

dysmenoré (menstruasjonssmerter, smertefull menstruasjon, menssmerter): Menstruasjonssmerter. Verkende eller krampeaktig smerte som oppstår under menstruasjon. Kan deles inn i primær eller sekundær dysmenoré. Vanlig dysmenoré er ofte primær, men hvis det finnes en kjent årsak til smertene som en sykdom, kalles den sekundær.

dyspné (tung pust, tungpustethet): Tung og anstrengende pust. Oppstår vanligvis ved anstrengelse, men ved visse hjerte- og lungesykdommer, selv ved hvile.

erytrocytt: Røde blodceller. Blodets vanligste blodcelle. Sørger for transport av oksygen.

faryngitt (halskatarr, halsbetennelse): Betennelse i slimhinnen og lymfatisk vev i svelget (farynks). Skyldes som regel en infeksjon av virus (70%) eller bakterier (30%). En infeksjon av virus går som regel over av seg selv etter noen dager. Hvis det derimot er bakterier som er årsaken kan sykdommen vare lenger og også gi feber. Hvis betennelsen skyldes streptokokker bør den behandles med antibiotika, vanligvis penicillin.

febril nøytropeni: Tilstand med nøytropeni og samtidig feber. Feber kan tyde på systemisk infeksjon, og krever rask behandling med antibiotika.

fertilitet (fruktbarhet): Evnen til å få barn.

flatulens: Rikelig avgang av tarmgass via endetarmsåpningen.

forgiftning: Tilstand som skyldes inntak av giftige stoffer, slik som legemidler, rusmidler, kjemikalier eller stoffer som finnes naturlig i dyr og planter, i en slik mengde at det kan føre til alvorlig skade.

fotofobi (lysskyhet, okulær lysoverfølsomhet): Lysømfintlighet.

gastroøsofageal reflukssykdom (gerd, gørs): (GERD: GastroEsophageal Reflux Disease. GØRS: Gastroøsofageal reflukssykdom.): Oppgulp av magesyre og mageinnhold fra magen til spiserøret. Oppstøtene kommer flere ganger i uken og kan påvirke livskvaliteten til pasienten betydelig. Andre symptomer på sykdommen kan inkludere magesmerter, tørrhoste og følelse av en klump i brystet. Kvalme og natthoste som ligner astma kan også forekomme. Det er flere årsaker til sykdommen. Den vanligste er at den nederste lukkemuskelen i spiserøret avslappes i for lang tid, slik at mageinnholdet kan komme tilbake til spiserøret. Det kan også skyldes nedsatt spyttproduksjon og at den nedre lukkemuskelen ikke lukkes helt. For de fleste er gastroøsofageal reflukssykdom en kronisk tilstand.

glukose (dekstrose, dextrose): Glukose = dekstrose (dekstrose er en eldre betegnelse på glukose). I Felleskatalogen er disse ofte omtalt som oppløsningsvæsker for ulike preparater til parenteral bruk.

gulsott (ikterus): Opphopning av gallepigment i hud, slimhinner og hornhinne, noe som gir en gulaktig farge.

halveringstid (t1/2, t1/2): Tiden det tar til konsentrasjonen (mengden) av et virkestoff er halvert.

hemolytisk anemi: Blodsykdom forårsaket av at røde blodlegemer brytes ned raskere enn normalt. Det mest åpenbare symptomet er tretthet, men kan også gi blekhet.

hemolytisk uremisk syndrom (hus, hemolytisk uremisyndrom): Syndrom som kjennetegnes av hemolytisk anemi, trombocytopeni og akutt nyresvikt.

hepatitt b (hepatitt b-virusinfeksjon, hbv-infeksjon): Leverbetennelse som skyldes infeksjon med hepatitt B-virus (HBV). HBV kan smitte gjennom blod eller overføres som en kjønnssykdom.

hiv (humant immunsviktvirus): Et virus som først og fremst smitter gjennom samleie og blodoverføring. Viruset forårsaker sykdommen aids, og fører til at kroppens immunsystem blir alvorlig svekket. I dag fins det bare medisiner som bremser sykdommen, den kureres ikke.

hjertestans (hjertestopp, asystole): Opphør av hjertets pumpefunksjon. Hjertestans hos voksne kan ha ulike årsaker, f.eks. plutselig hjerteinfarkt.

hyperhidrose (økt svetting, overdreven svetting, diaforese): Hyperhidrose er økt svetting som vanligvis skyldes en sykdom.

hyperkalemi (kaliumoverskudd): For høyt kaliumnivå i blodet.

hyperkolesterolemi: En tilstand med en unormal høy mengde kolesterol i blodet. For mye kolesterol i blodet kan forårsakes av for høyt alkoholkonsum, samt dårlige kost- og mosjonsvaner. I tillegg finnes noen arvelige tilstander.

hyperlipidemi (hyperlipemi): Hyperlipidemi betyr et kontinuerlig høyt fettinnhold i blodet. Forhøyede nivåer av fettstoffer i blodet øker risikoen for hjerte-karsykdommer.

hypertensjon (høyt blodtrykk): Høyt blodtrykk er definert som overtrykk (systolisk trykk) over 140 og/eller undertrykk (diastoliske trykk) over 90 mm Hg.

hypertriglyseridemi: Økte nivåer av triglyserider i blodet. Triglyserider er den viktigste bestanddel i animalsk og vegetabilsk fett.

hypofosfatemi (fosfatmangel): Unormalt lavt nivå av fosfat i blodet. Kan blant annet gi svakhet og kramper, og kan sees ved flere ulike sykdomstilstander.

hypoglykemi (lavt blodsukker, føling, insulinføling): Lavt blodsukker. Kan for eksempel skje når en diabetiker har injisert for mye insulin.

hypokalsemi (kalsiummangel): Lavt nivå av kalsium i blodet. Hypokalsemi kan oppstå ved utilstrekkelig inntak av kalsium fra maten. Det kan også skyldes sykdommer i lever og nyrer, samt forstyrrelser i dannelsen av et biskjoldkjertelhormon som styrer kalsiumbalansen.

hypomagnesemi (magnesiummangel): Tilstand med unormalt lavt magnesiumnivå i blodet.

hyponatremi (natriummangel): Tilstand med unormalt lavt natriumnivå i blodet. Skyldes at væskevolumet i blodet er for stort, noe som kan forekomme ved blant annet hjertesvikt. Hyponatremi er en alvorlig tilstand.

i.v. (intravenøs, intravenøst): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat som skal gis intravenøst.

immunsuppressivt (immunsuppressiv): Hvis noe er immunsuppressivt, betyr det at det reduserer kroppens immunforsvar. I noen tilfeller anbefales det å behandle med immundempende legemidler, blant annet etter transplantasjoner. Hvis dette ikke gjøres kan immunforsvaret avvise det transplanterte organet.

indikasjoner: I medisinsk sammenheng brukes indikasjoner for å beskrive grunner til å igangsette et bestemt tiltak, slik som legemiddelbehandling.

infeksjon (infeksjonssykdom): Når bakterier, parasitter, virus eller sopp trenger inn i en organisme og begynner å formere seg.

inflammasjon (betennelse): Skade eller nedbrytning av kroppsvev.

insomni (søvnløshet): Problemer med å sovne, urolig nattesøvn, problemer med å sove lenge nok og/eller dårlig søvnkvalitet.

iskemi (manglende blodtilførsel): En mangel på blodtilførsel til et organ eller vev. Mangelen kan skyldes en tilstopping av blodårer, eller fravær av blodsirkulasjon.

katarakt (grå stær): Katarakt eller grå stær: Navn på en øyesykdom. Grå stær er en vanlig sykdom hos eldre. Ved grå stær blir øyelinsen grumset slik at lyset ikke når fram til netthinnen og man får langsomt en forverret synsskarphet.

koagulopati (koagulasjonsforstyrrelse): Forstyrrelse i blodets koagulasjon (levring). Mens mangel på koagulasjonsfaktorer gir blødningstendens, vil mangel på koagulasjonshemmere gi blodpropptendens.

kontraindikasjoner: Forhold som i et spesielt tilfelle taler imot en viss handlemåte, f.eks. en behandlingsmetode. I Felleskatalogtekstene må de forhold som angis tolkes som absolutte kontraindikasjoner, hvilket betyr at bruken skal unngås helt.

kortikosteroid: Steroidhormoner som produseres i binyrebarken. De kan inndeles i flere undergrupper: Glukokortikoider, mineralkortikoider og mannlige- og kvinnelige kjønnshormoner.

kreatininclearance (clcr): (Cl_CR: Creatinine clearance) Kreatininclearance er det volum blodplasma som helt renses for kreatinin pr. tidsenhet. Verdien sier noe om nyrefunksjonen. Ved nyresykdom faller verdien, vanligvis også ved økende alder.

kvalme: Kvalme (nausea) er en ubehagsfornemmelse i mellomgulv og mage, som ofte er fulgt av en følelse av at en vil kaste opp. Kvalme kan forekomme f.eks. ved reisesyke, graviditet, migrene, sykdom i mage-tarmkanalen, forgiftninger, sykdom i hjernen/indre øret, skader i hodet/hjernen og bruk av legemidler (bivirkning).

lymfom (lymfekreft): Ved lymfekreft (malignt lymfom) endrer normale lymfeceller seg til kreftceller. Det finnes to hovedtyper av lymfekreft: Hodgkin lymfom og non-Hodgkin lymfom, som begge inndeles i flere undertyper. Hovedsymptomene ved lymfekreft er en hevelse uten medfølgende smerte av lymfeknuter, på hals, i armhuler eller lyske. Men sykdommen kan starte i alle lymfeknuter. Vanlige symptomer er tretthet, vekttap, feber og nattesvette.

metabolisme: Kjemiske prosesser i levende organismer som fører til omdannelse av tilførte (f.eks. legemidler) eller kroppsegne stoffer. Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

metabolitt: En metabolitt oppstår når et stoff (f.eks. legemiddel) omdannes som følge av kjemiske prosesser i levende organismer (metabolisme). Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

muskelkramper (muskelspasmer): Ufrivillige muskelsammentrekninger.

nefropati: Fellesbetegnelse på sykdommer i nyrene.

nsaid: Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (non-steroid antiinflammatory drugs, NSAID) er en gruppe legemidler med antiinflammatoriske (betennelsesdempende), febernedsettende (antipyretisk) og smertelindrende egenskaper.

nøytropeni (neutropeni, mangel på nøytrofile granulocytter): Sykelig redusert antall nøytrofile granulocytter i blodet.

oliguri (lav diurese): Redusert produksjon av urin. For voksne defineres oliguri som urinmengde <500 ml/døgn.

sentralnervesystemet (cns): Er en av nervesystemets to hoveddeler (den andre hoveddelen er det perifere nervesystemet). CNS består av hjernen og ryggmargen.

steady state: Steady state (likevekt) er oppnådd når konsentrasjonen i blodet er stabil. Halveringstiden til et legemiddel påvirker tiden det tar før steady state oppnås.

stevens-johnsons syndrom (sjs): En sjelden sykdomstilstand med blant annet feber og sårdannelse på hud og slimhinner. Utløsende faktor kan være enkelte medisiner, men også virus- og bakterieinfeksjoner kan forårsake tilstanden.

stomatitt (munnhulebetennelse): Smertefulle sår i munnslimhinnen. Årsaken til stomatitt/munnhulebetennelse er ukjent. De antas å skyldes en autoimmun prosess, noe som innebærer at kroppens forsvarssystem reagerer på kroppens eget vev.

takykardi: Unormalt rask hjerterytme, definert som puls over 100 slag/minutt.

tinnitus (øresus): Oppfattelse av lyd uten noen ytre sansepåvirkning.

toksisk epidermal nekrolyse (ten, lyells syndrom): Svært alvorlig og livstruende legemiddelreaksjon der deler av huden faller av i store flak.

torsades de pointes: Torsades de pointes er en sjelden form for arytmi der hjertet slår veldig fort. Dette er meget alvorlig og kan behandles med en pacemaker, som da hjelper hjertet til å komme i takt igjen når det slår uregelmessig.

trombocytopeni (trombopeni, blodplatemangel): Redusert antall trombocytter (blodplater) i blodet.

urticaria (elveblest): Reaksjon i huden, gjerne over et stort hudområde. Sees som røde vabler.

utskillelse (ekskresjon): Hvordan kroppen skiller ut virkestoff og eventuelle metabolitter. Utskillelse av legemidler skjer hovedsakelig via nyrene eller via gallen.

vd (distribusjonsvolum, fordelingsvolum): Et teoretisk volum som beskriver hvordan et legemiddel fordeler seg i vev og blodbane. Ved et lavt distribusjonsvolum fordeler legemiddelet seg i liten grad utenfor blodbanen. Distribusjonsvolumet vil være ca. 5 liter hos et voksent menneske for et legemiddel som hovedsakelig befinner seg i plasma.

ødem (væskeoppsamling, væskeopphopning, væskeansamling): Sykelig opphoping av væske i vevet utenfor cellene. Folkelig beskrives dette som ‘vann i kroppen’.

	Takrolimus L04A D02 Ciklosporin L04A D01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt risiko for nefrotoksisitet Interaksjonsmekanisme Additive nefrotoksiske effekter Dosetilpasning Kombinasjonen bør i utgangspunktet unngås. Dersom legemidlene likevel må kombineres, må pasienten følges opp nøye og konsentrasjonen av ciklosporin og takrolimus i fullblod, samt nyrefunksjonen, monitoreres. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Jain AB, Venkataramanan R, Fung J et al. Pharmacokinetics of cyclosporine and nephrotoxicity in orthoptic liver transplant patients rescued with FK 506. Transplant Proc 1991; 23: 2777–9. Venkataramanan R, Jain A, Cadoff E et al. Pharmacokinetics of FK 506: preclinical and clinical studies. Transplant Proc 1990; 22 (Suppl 1): 52–6.
	Takrolimus L04A D02 Erytromycin J01F A01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus, økt risiko for bivirkninger Interaksjonsmekanisme Erytromycin hemmer metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Anslagvis 30-70% reduksjon av takrolimus mens erytromycinbehandlingen pågår. Interaksjonsgrad vil variere mye og alternativt antibiotikum bør vurderes framfor dosejustering. Dersom erytromycin velges, bør serumkonsentrasjon av takrolimus monitoreres Legemiddelalternativer Azitromycin og spiramycin hemmer ikke CYP3A4 i relevant grad Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Furlan V, et al. Interactions between FK506 and rifampicin or erythromycin in pediatric liver recipients. Transplantation 1995;59:1217-8 Jensen C, et al. Interaction between tacrolimus and erythromycin. Lancet 1994;344:825 Padhi ID, et al. Interaction between tacrolimus and erythromycin. Ther Drug Monit 1997;19:120-2
	Takrolimus L04A D02 Grapefruktjuice (ikke angitt) Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (inntil 4-5 ganger). Interaksjonsmekanisme Grapefruktjuice hemmer metabolismen av takrolimus via CYP3A4. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Michelangelo V, Piero D, Elisa C et al. Grapefruit juice and kinetics of tacrolimus. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 862A. Westveer MK, Farquhar ML, George P et al. Co-administration of grapefruit juice increases tacrolimus levels in liver transplant patients. Proceedings of the 15th Annual Meeting of the American Society of Transplant Physicians 1996. Abstract P-115.
	Takrolimus L04A D02 Johannesurt Perikum Prikkperikum N06A X25 - Prikkperikum Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av takrolimus (i gjennomsnitt 30-40 %; inntil 60 % i enkelttilfeller). Interaksjonsmekanisme Johannesurt øker metabolismen av takrolimus via CYP3A4. Dosetilpasning Kombinasjonen bør unngås på grunn av potensielt kraftig og uforutsigbar interaksjon med forventet stor individuell variasjon i interaksjonsgrad. Observer at det tar 1-2 uker fra johannesurt seponeres til interaksjonseffekten er borte. Legemiddelalternativer Johannesurt bør seponeres. Eventuelt kan oppstart med et annet antidepressivt legemiddel, for eksempel et SSRI-preparat, vurderes. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Bolley R, Zülke C, Kammerl M et al. Tacrolimus-induced nephrotoxicity unmasked by induction of the CYP3A4 system with St John’s wort. Transplantation 2002; 73: 1009. Hebert MF, Park JM, Chen Y-L et al. Effects of St John’s wort (Hypericum perforatum) on tacrolimus pharmacokinetics in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2004; 44: 89–94. Mai I, Störmer E, Bauer S et al. Impact of St John’s wort treatment on the pharmacokinetics of tacrolimus and mycophenolic acid in renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 819–22.
	Takrolimus L04A D02 Klaritromycin A02B D04 - Pantoprazol, amoksicillin og klaritromycin A02B D05 - Omeprazol, amoksicillin og klaritromycin A02B D06 - Esomeprazol, amoksicillin og klaritromycin A02B D07 - Lansoprazol, amoksicillin og klaritromycin A02B D09 - Lansoprazol, klaritromycin og tinidazol A02B D11 - Pantoprazol, amoksicillin, klaritromycin og metronidazol J01F A09 - Klaritromycin Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus, økt risiko for bivirkninger. Interaksjonsmekanisme Klaritromycin hemmer metabolisme av takrolimus via CYP3A4. Dosetilpasning Anslagvis 30-70% reduksjon av takrolimus mens klaritromycinbehandlingen pågår. Interaksjonsgrad vil variere mye og alternativt antibiotikum bør vurderes framfor dosejustering. Dersom klaritromycin velges, bør serumkonsentrasjon av takrolimus monitoreres. Legemiddelalternativer Azitromycin og spiramycin hemmer ikke CYP3A4 i relevant grad. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Gomez G, et al. Acute tacrolimus nephrotoxicity in renal transplant patients treated with clarithromycin. Transplant Proc 1999;31:2250-1 Ibrahim RB, et al. Tacrolimus-clarithromycin interaction in a patient receiving bone marrow transplantation. Ann Pharmacother 2002;36:1971-2 Kunicki PK, et al. Pharmacokinetic interaction between tacrolimus and clarithromycin in a heart transplant patient. Ther Drug Monit 2005;27:107-8
	Takrolimus L04A D02 Lorlatinib L01X E44 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av takrolimus (inntil 60 % basert på data med det følsomme CYP3A4-substratet midazolam). Interaksjonsmekanisme Økt metabolisme av takrolimus via CYP3A4. Monitorering Hvis kombinasjonen ikke kan unngås, bør pasienten følges opp med konsentrasjonsmålinger av takrolimus og dosen eventuelt justeres etter dette. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Lorviqua
	Takrolimus L04A D02 Mifamurtid L03A X15 Vis detaljer Klinisk konsekvens Takrolimus kan motvirke den immunstimulerende effekten av mifamurtid. Interaksjonsmekanisme Legemidler med immundempende effekter vil hemme effekten av legemidler med immunstimulerende egenskaper. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Mefact
	Takrolimus L04A D02 Posakonazol J02A C04 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (gjennomsnittlig 4-5 ganger i interaksjonsstudie, økt risiko for bivirkninger) Interaksjonsmekanisme Posakonazol hemmer metabolismen av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Kombinasjonen bør generelt unngås på grunn av kraftig interaksjon og stor individuell variasjon i interaksjonsgrad. Dersom legemidlene likevel må kombineres, kan dosen av takrolimus forsøksvis reduseres under nøye klinisk oppfølging, inkludert monitorering av konsentrasjon Legemiddelalternativer Dersom lokal soppbehandling ikke er aktuelt, er det ingen åpenbare alternativer Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Noxafil www.cyp450.no
	Takrolimus L04A D02 Ribosiklib L01X E42 Vis detaljer Situasjonskriterium Hvis ikke kombinasjonen kan unngås, må dosen av ciklosporin reduseres og pasienten følges svært nøye opp. Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av sirolimus (usikkert hvor stor effekten vil bli, men kanskje i størrelsesorden 4 ganger). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning En betydelig reduksjon i takrolimusdosen kan bli nødvendig kanskje ned til halvparten til en fjerdedel av opprinnelig dose. Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger av takrolimus og konsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres nøye, og dosen eventuelt justeres ytterligere ut fra dette. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Kisquali Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Takrolimus L04A D02 Rifampicin J04A B02 - Rifampicin J04A M02 - Rifampicin og isoniazid J04A M05 - Rifampicin, pyrazinamid og isoniazid J04A M06 - Rifampicin, pyrazinamid, etambutol og isoniazid J04A M07 - Rifampicin, etambutol og isoniazid Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av takrolimus (gjennomsnittlig 70-80 % i interaksjonsstudie), terapisvikt må påregnes. Interaksjonsmekanisme Rifampicin øker metabolismen av takrolimus via CYP3A4. Dosetilpasning Kombinasjonen bør generelt unngås på grunn av kraftig interaksjon og stor individuell variasjon i interaksjonsgrad. Dersom legemidlene likevel må kombineres, kan dosen av takrolimus forsøksvis økes under nøye klinisk oppfølging, inkludert monitorering av serumkonsentrasjon. Trolig må dosen av takrolimus økes til det 4-dobbelte til 5-dobbelte. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare. Rifabutin er en svakere induktor enn rifampicin, men også rifabutin kan føre til lavere konsentrasjoner av legemidler som det kombineres med, i alle fall av midler som påvirkes i betydelig grad av rifampicin. Ofte er imidlertid graden av påvirkning med rifabutin langt mer usikker enn med rifampicin, siden interaksjoner med rifabutin gjerne er dårligere studert. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier og kasusrapporter Kilder Bhaloo S, et al. Severe reduction in tacrolimus levels with rifampin despite multiple cytochrome P450 inhibitors: a case report. Transplant Proc 2003;35:2449-51 Chenhsu RY, et al. Renal allograft dysfunction associated with rifampin-tacrolimus interaction. Ann Pharmacother 2000;34:27-31 Furlan V, et al. Interactions between FK506 and rifampicin or erythromycin in pediatric liver recipients. Transplantation 1995;59:1217-8 Hebert MF, et al. Effects of rifampin on tacrolimus pharmacokinetics in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 1999;39:91-6
	Takrolimus L04A D02 Sakinavir J05A E01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (i gjennomsnitt 10 ganger). Interaksjonsmekanisme Sakinavir hemmer metabolismen av takrolimus via CYP3A4. Dosetilpasning Kombinasjonen bør generelt unngås på grunn av forventet kraftig interaksjon av ukjent størrelse. Dersom legemidlene likevel må kombineres, bør dosen av takrolimus reduseres under nøye oppfølging og med serumkonsentrasjonsmålinger av takrolimus; en dosereduksjon med takrolimus med 90 % kan bli nødvendig. Monitorering Pasienten bør følges opp med serumkonsentrasjonsmålinger av takrolimus og dosereduksjon av takrolimus ut fra dette. Legemiddelalternativer De aller fleste anti-HIV-midler har en rekke interaksjoner. Valg mellom midene må gjøres på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Hardy G, Stanke-Labesque F, Contamin C et al. Protease inhibitors and diltiazem increase tacrolimus blood concentration in a patient with renal transplantation: a case report. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 603–5. Sheikh AM, Wolf DC, Lebovics E et al. Concomitant human immunodeficiency virus protease inhibitor therapy markedly reduces tacrolimus metabolism and increases blood levels. Transplantation 1999; 68: 307–9.
	Takrolimus L04A D02 Telaprevir J05A P02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (inntil 60-80 ganger) Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Kombinasjonen bør generelt unngås på grunn av kraftig interaksjon og stor individuell variasjon i interaksjonsgrad. Hvis midlene må kombineres, vil takrolimusdosen trolig måtte reduseres til noen få prosent av den opprinnelige dosen, og pasienten følges opp svært nøye laboratoriemessig (s-kreatinin, blodnivåer av tacrolimus) og klinisk. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Incivo
	Immunsuppressive midler L04 Vaksiner, levende J07A N01 - Tuberkulose, levende, svekket J07A P01 - Tyfoid, oral, levende, svekket J07B D52 - Meslinger, kombinasjoner med kusma og rubella, levende svekket J07B D54 - Meslinger, kombinasjoner med kusma, rubella og varicella, levende svekket J07B F02 - Poliomyelitt oral, trivalent, levende, svekket J07B H01 - Rotavirus, levende, svekket J07B H02 - Rotavirus, femverdig, levende, assorterte J07B K01 - Varicella, levende, svekket J07B K02 - Zoster, levende svekket J07B L01 - Gulfeber, levende, svekket J07B X02 - Ebolavirus, levende, svekket Vis detaljer Klinisk konsekvens Risiko for generalisert infeksjon ved bruk av levende, svekkede vaksiner. Interaksjonsmekanisme En direkte effekt av pasientens immunsuppresjon. Justering av doseringstidspunkt Vaksinasjon med levende vaksiner bør utsettes til minst 6-12 uker etter at det immunsuppressive midlet er seponert. Legemiddelalternativer Bruk vaksine som er inaktivert/inneholder renset antigen hvis det er tilgjenegelig mot aktuelt agens. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Folkehelseinstituttet. Vaksinasjonsveilederen for helsepersonell: Vaksinasjon og samtidig bruk av andre legemidler.
	Takrolimus L04A D02 Amiodaron C01B D01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus, økt risiko for bivirkninger Interaksjonsmekanisme Amiodaron hemmer metabolismen av takrolimus via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil anslagsvis være ca 50% lavere mens kombinasjonsbehandling med amiodaron pågår, men interaksjonsgrad vil variere mye. Det er derfor viktig med nøye klinisk oppfølging av takrolimus ved kombinert bruk av amiodaron, inkludert monitorering av serumkonsentrasjon. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Kisters K, et al. Amiodarone-tacrolimus interaction in kidney transplantation.Clin Nephrol 2008;70:563. Nalli N, et al. Pediatr Transplant 2006;10:736-9.
	Takrolimus L04A D02 Amlodipin C07F B07 - Bisoprolol og amlodipin C07F B12 - Nebivolol og amlodipin C07F B13 - Metoprolol og amlodipin C08C A01 - Amlodipin C09B B03 - Lisinopril og amlodipin C09B X01 - Perindopril, amlodipin og indapamid C09B X03 - Ramipiril, amlodipin og hydroklortiazid C09D B01 - Valsartan og amlodipin C09D B02 - Olmesartanmedoksomil og amlodipin C09D X01 - Valsartan, amlodipin og hydroklortiazid Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus. Effekten kan variere fra ingen økning til inntil en firedobling i takrolimuskonsentrasjonen. Effekten ser ut til å være kraftigst hos pasienter som har fungerende CYP3A5-enzym. Hos etniske europeere har en stort flerall av befolkningen mutasjoner som fører til ikke-fungerende CYP3A5-enzym, og hos disse vil man ikke forvente noen interaksjon av betydning. Interaksjonsmekanisme Usikker mekanisme. Mest sannsynlig kan amloipin hemme metabolismen av takrolimus via CYP3A5. Monitorering Pasienten bør følges opp klinisk og med konsentrasjonsmålinger av takrolimus og takrolimusdosen justeres etter dette. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Khaira A, Rathi OP, Gupta A et al. Galactorrhoea and mastalgia in a renal transplant recipient on tacrolimus and amlodipine. Nephrology 2009; 14, 700–1. Zhao W, Baudouin V, Fakhoury M et al. Pharmacokinetic interaction between tacrolimus and amlodipine in a renal transplant child. Transplantation 2012; 93: e29–30. Zuo XC, Zhou YN, Zhang BK et al. Effect of CYP3A5*3 polymorphism on pharmacokinetic drug interaction between tacrolimus and amlodipine. Drug Metab Pharmacokinet 2013; 28: 398–405.
	Takrolimus L04A D02 Apalutamid L02B B05 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av takrolimus Interaksjonsmekanisme Økt metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på nedsatt effekt av takrolimus og dosen eventuelt justeres etter dette. Legemiddelalternativer Bikalutamid induserer ikke leverenzymer. Flutamid er ikke tilstrekkelig undersøkt til å kunne si noe om påvirkning av leverenzymer. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Eleada
	Takrolimus L04A D02 Atazanavir J05A E08 - Atazanavir J05A R15 - Atazanavir og kobicistat Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (usikkert omfang). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger av takrolimus og med konsentrasjonsmålinger, og takrolimusdosen justeres etter dette. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Reyataz
	Takrolimus L04A D02 Barbiturater og derivater N03A A Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av takrolimus, økt risiko for terapisvikt. Interaksjonsmekanisme Fenobarbital øker metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil anslagsvis være 2-3 ganger høyere i kombinasjon med fenobarbital. Interaksjonsgrad vil variere mye og konsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres Legemiddelalternativer Det finnes flere antiepileptika som ikke induserer CYP3A4 (f. eks. lamotrigin, gabapentin og valproat), men indikasjonsområde og dokumentasjon kan være annerledes. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Anderson GD. Pharmacogenetics and enzyme induction/inhibition properties of antiepileptic drugs. Neurology 2004;63:S3-8 Benedetti MS. Enzyme induction and inhibition by new antiepileptic drugs: a review of human studies. Fundam Clin Pharmacol 2000;14:301-19 Karasu Z, et al. Acute tacrolimus overdose and treatment with phenytoin in liver transplant recipients. J Okla State Med Assoc 2001;94:121-3 Thompson PA, et al. Tacrolimus-phenytoin interaction. Ann Pharmacother 1996;30:544
	Takrolimus L04A D02 Boceprevir J05A P03 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Monitorering Pasienten bør følges opp svært nøye med tanke på bivirkninger av takrolimus. Konsentrasjonen av takrolimus og serumkreatinin bør monitoreres. Det må forventes at en dosereduksjon av takrolimus vil være nødvendig Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Victrelis Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Takrolimus L04A D02 Ceritinib L01X E28 Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig økt konsentrasjon av takrolimus. Interaksjonsmekanisme Ceritinib kan muligens hemme metabolismen av takrolimus via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med monitorering av konsentrasjonen av takrolimus, og takrolimusdosen justeres etter dette. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Zykadia
	Takrolimus L04A D02 Dabrafenib L01X E23 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av takrolimus Interaksjonsmekanisme Økt metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på nedsatt effekt av takrolimus. Konsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres. Det må forventes at en doseøkning av takrolimus vil være nødvendig Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Tafinlar Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Takrolimus L04A D02 Danazol G03X A01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (4 ganger økning i en kasusrapport). Interaksjonsmekanisme Danazol hemmer metabolismen av takrolimus. Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil anslagsvis være rundt 75 % lavere i kombinasjon med danazol. Interaksjonsgrad vil variere mye og takrolimusdosen bør tilpasses ut fra konsentrasjonsmålinger av legemidlet. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Shapiro R, Venkataramanan R, Warty VS et al. FK 506 interaction with danazol. Lancet 1993; 341: 1344–5.
	Takrolimus L04A D02 Diltiazem C08D B01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (gjennomsnittlig 1,5-3 ganger i interaksjonsstudier), økt risiko for bivirkninger Interaksjonsmekanisme Diltiazem hemmer metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil anslagsvis være 30-50% lavere i kombinasjon med diltiazem. Interaksjonsgrad vil variere mye og serumkonsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres Legemiddelalternativer Kalsiumblokkere av dihydropyridintype (f. eks. amlodipin, felodipin eller nifedipin) hemmer ikke CYP3A4 i relevant grad og kan være alternativer ved hypertensjon eller angina pectoris Kildegrunnlag Interaksjonsstudier og kasusrapporter Kilder Hardy G, et al. Protease inhibitors and diltiazem increase tacrolimus blood concentration in a patient with renal transplantation: a case report. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:603-5 Hebert MF, et al. Diltiazem increases tacrolimus concentrations. Ann Pharmacother 1999;33:680-2 Jones TE, et al. Pharmacokinetic interaction between tacrolimus and diltiazem: dose-response relationship in kidney and liver transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2002;41:381-8
	Takrolimus L04A D02 Diuretika i kombinasjoner med kaliumsparende midler C03E Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt risiko for hyperkalemi Interaksjonsmekanisme Additiv reduksjon av utskillelsen av kalium i nyrene Monitorering Pasienten bør følges opp med måling av s-kalium Legemiddelalternativer Eventuelt diuretika uten kaliumsparende egenskaper. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Prograf
	Takrolimus L04A D02 Dronedaron C01B D07 Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig økt konsentrasjon av takrolimus. Interaksjonsmekanisme Dronedaron hemmer metabolismen av takrolimus via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp serumkonsentrasjonsmålinger av takrolimus og dosen justeres ut fra dette. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Multaq
	Takrolimus L04A D02 Efavirenz J05A G03 - Efavirenz J05A R06 - Emtricitabin, tenofovirdisoproksil og efavirenz Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av takrolimus Interaksjonsmekanisme Økt metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på nedsatt effekt av takrolimus. Konsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres. Det må forventes at en doseøkning av takrolimus vil være nødvendig Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Stocrin Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Takrolimus L04A D02 Elbasvir og grazoprevir J05A P54 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (40-50 %) Interaksjonsmekanisme Elbasvir og grazoprevir kan hemme metabolismen av taktrolimus via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med målinger av konsentrasjonen av takrolimus i fullblod, og takrolimusdosen justeres etter dette. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Zepatier
	Takrolimus L04A D02 Enzalutamid L02B B04 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av takrolimus Interaksjonsmekanisme Økt metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på nedsatt effekt av takrolimus. Konsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres. Det må forventes at en doseøkning av takrolimus vil være nødvendig. På grunn av den lange halveringstiden for enzalutamid kan det ta inntil en måned etter oppstart med enzalutamid før induksjonen blir maksimal og inntil en måned etter avsluttet behandling med enzalutamid før induksjonen helt forsvinner. Legemiddelalternativer Bikalutamid induserer ikke leverenzymer. Flutamid er ikke tilstrekkelig undersøkt til å kunne si noe om påvirkning av leverenzymer. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Xtandi Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Takrolimus L04A D02 Flukonazol J02A C01 Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder ved dosering av flukonazol oftere enn en gang i uken, og ikke ved engangsbruk av flukonazol. Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (gjennomsnittlig 1,2-1,6 ganger i interaksjonsstudier), økt risiko for bivirkninger Interaksjonsmekanisme Flukonazol hemmer metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Anslagvis 30-70% reduksjon av takrolimus mens flukonazolbehandlingen pågår. Interaksjonsgrad vil variere mye og serumkonsentrasjon av takrolimus bør monitoreres Legemiddelalternativer Dersom lokal soppbehandling ikke er aktuelt, er det ingen åpenbare alternativer Kildegrunnlag Interaksjonsstudier og kasusrapporter Kilder Hairhara Y, et al. Effect of fluconazole on blood levels of tacrolimus. Transplant Proc 1999;31:2767 Osowski CL, et al. Evaluation of the drug interaction between intravenous high-dose fluconazole and cyclosporine or tacrolimus in bone marrow transplant patients. Transplantation 1996;61:1268-72 Toda F, et al. Tacrolimus trough level adjustment after administration of fluconazole to kidney recipients. Transplant Proc 2002;34:1733-5
	Takrolimus L04A D02 Glekaprevir og pibrentasvir J05A P57 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (40-50 %). Interaksjonsmekanisme Redusert utpumping av takrolimus via p-glykoprotein og eventuelt også redusert metabolisme via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger av takrolimus og med måling av takrolimuskonsentrasjonen, og takrolimusdosen justeres ut fra dette. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Maviret
	Takrolimus L04A D02 Hydantoinderivater N03A B Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av takrolimus, økt risiko for terapisvikt Interaksjonsmekanisme Fenytoin øker metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil anslagsvis være 2-3 ganger høyere i kombinasjon med fenytoin. Interaksjonsgrad vil variere mye og serumkonsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres Legemiddelalternativer Det finnes flere antiepileptika som ikke induserer CYP3A4 (f. eks. lamotrigin, gabapentin og valproat), men indikasjonsområde og dokumentasjon kan være annerledes Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Karasu Z, et al. Acute tacrolimus overdose and treatment with phenytoin in liver transplant recipients. J Okla State Med Assoc 2001;94:121-3 Thompson PA, et al. Tacrolimus-phenytoin interaction. Ann Pharmacother 1996;30:544
	Takrolimus L04A D02 Idelalisib L01X X47 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (usikkert hvor stor effekten vil bli). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger av takrolimus og konsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres nøye. En betydelig reduksjon i takrolimusdosen kan bli nødvendig. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Zydelig Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Takrolimus L04A D02 Imatinib L01X E01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (i gjennomsnitt 30%). Interaksjonsmekanisme Mest trolig hemmet metabolisme av takrolimus via CYP3A4. Dosetilpasning I utgangspunktet ikke nødvendig. Kan ev. bli aktuelt etter laboratoriemessig oppfølging. Monitorering Pasienten bør følges opp med monitorering av takrolimuskonsentrasjonen i serum. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Glivec Sheth SR, Hicks K, Ippoliti C et al. Safety, tolerability, and drug interactions of adjuvant imatinib mesylate (Gleevec) within the first 100 days following stem cell transplantation (SCT) in patients with Ph+ CML and PH+ ALL at high risk for recurrence.
	Takrolimus L04A D02 Indinavir J05A E02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus, økt risiko for bivirkninger Interaksjonsmekanisme Indinavir hemmer metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil anslagsvis være 30-70% lavere i kombinasjon med indinavir. Interaksjonsgrad vil variere mye og serumkonsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres Legemiddelalternativer Ingen åpenbare Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Hardy G, et al. Protease inhibitors and diltiazem increase tacrolimus blood concentration in a patient with renal transplantation: a case report. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:603-5 Inaba T, et al. HIV protease inhibitors, saquinavir, indinavir and ritonavir: inhibition of CYP3A4-mediated metabolism of testosterone and benzoxazinorifamycin, KRM-1648, in human liver microsomes. Toxicol Lett 1997;93:215-9 Jain AB, et al. Effect of coadministered lopinavir and ritonavir (Kaletra) on tacrolimus blood concentration in liver transplantation patients. Liver Transpl 2003;9:954-60 Schonder KS, et al. Tacrolimus and lopinavir/ritonavir interaction in liver transplantation. Ann Pharmacother 2003;37:1793-6 Sheikh AM, et al. Concomitant human immunodeficiency virus protease inhibitor therapy markedly reduces tacrolimus metabolism and increases blood levels. Transplantation 1999;68:307-9 www.cyp450.no
	Takrolimus L04A D02 Isavukonazol J02A C05 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (100 % eller mer). Interaksjonsmekanisme Isavukonazol hemmer metabolismen av takrolimus via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med blodkonsentrasjonsmålinger av takrolimus og takrolimusdosen eventuelt justeres etter dette. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Cresemba
	Takrolimus L04A D02 Itrakonazol J02A C02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (gjennomsnittlig 2 ganger), økt risiko for bivirkninger Interaksjonsmekanisme Itrakonazol hemmer metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Anslagvis 30-70% reduksjon av takrolimus mens itrakonazolbehandlingen pågår. Interaksjonsgrad vil variere mye og serumkonsentrasjon av takrolimus bør monitoreres Legemiddelalternativer Dersom lokal soppbehandling ikke er aktuelt, er det ingen åpenbare alternativer. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier og kasusrapporter Kilder Banerjee R, et al. Coadministration of itraconazole and tacrolimus after thoracic organ transplantation.Transplant Proc 2001;33:1600-2 Billaud EM, et al. Evidence for a pharmacokinetic interaction between itraconazole and tacrolimus in organ transplant patients. Br J Clin Pharmacol 1998;46:271-2 Capone D, et al. Effects of itraconazole on tacrolimus blood concentrations in a renal transplant recipient. Ann Pharmacother 1999;33:1124-5 Furlan V, et al. Interaction between tacrolimus and itraconazole in a heart-lung transplant recipient. Transplant Proc 1998;30:187-8 Leather H, et al. Pharmacokinetic evaluation of the drug interaction between intravenous itraconazole and intravenous tacrolimus or intravenous cyclosporin A in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12 Outeda Macias M, et al. Tacrolimus-itraconazole interaction in a kidney transplant patient. Ann Pharmacother 2000;34:536
	Takrolimus L04A D02 Ivakaftor og lumakaftor R07A X30 Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder når ivakaftor gis i kombinasjon med lumakaftor. Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av ciklosporin (usikkert omfang). Interaksjonsmekanisme Lumakaftor øker metabolismen av takrolimus via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med blodkonsentrasjonsmålinger av takrolimus og takrolimusdosen eventuelt justeres etter dette. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Orkambi
	Takrolimus L04A D02 Kalium A12B Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt risiko for hyperkalemi Interaksjonsmekanisme Tacrolimus kan redusere utskillelsen av kalium pga. renale effekter Monitorering Pasienten bør følges opp med måling av s-kalium Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Prograf
	Takrolimus L04A D02 Kaliumsparende midler C03D Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt risiko for hyperkalemi Interaksjonsmekanisme Additiv reduksjon av utskillelsen av kalium i nyrene Monitorering Pasienten bør følges opp med måling av s-kalium Legemiddelalternativer Eventuelt diuretika uten kaliumsparende egenskaper. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Prograf
	Takrolimus L04A D02 Karbamazepin N03A F01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av takrolimus, økt risiko for terapisvikt Interaksjonsmekanisme Karbamazepin øker metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil anslagsvis være 2-3 ganger høyere i kombinasjon med karbamazepin. Interaksjonsgrad vil variere mye og serumkonsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres Legemiddelalternativer Det finnes flere antiepileptika som ikke induserer CYP3A4 (f. eks. lamotrigin, gabapentin og valproat), men indikasjonsområde og dokumentasjon kan være annerledes. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Anderson GD. Pharmacogenetics and enzyme induction/inhibition properties of antiepileptic drugs. Neurology 2004;63:S3-8 Benedetti MS. Enzyme induction and inhibition by new antiepileptic drugs: a review of human studies. Fundam Clin Pharmacol 2000;14:301-19 Karasu Z, et al. Acute tacrolimus overdose and treatment with phenytoin in liver transplant recipients. J Okla State Med Assoc 2001;94:121-3 Thompson PA, et al. Tacrolimus-phenytoin interaction. Ann Pharmacother 1996;30:544 www.cyp450.no
	Takrolimus L04A D02 Kaspofungin J02A X04 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av takrolimus (30 %) Interaksjonsmekanisme Ukjent Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil anslagsvis være 30% lavere i kombinasjon med kaspofungin. Interaksjonsgrad vil variere mye og serumkonsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres. Monitorering Monitorering av blodkonsentrasjonene av takrolimus og passende justering av takrolimusdosen er påkrevet hos pasienter som får begge preparatene. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Cancidas
	Takrolimus L04A D02 Ketokonazol J02A B02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (gjennomsnittlig 2 ganger i interaksjonsstudie), økt risiko for bivirkninger Interaksjonsmekanisme Ketokonazol hemmer metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Anslagvis 30-70% reduksjon av takrolimus mens ketokonazolbehandlingen pågår. Interaksjonsgrad vil variere mye og serumkonsentrasjon av takrolimus bør monitoreres Legemiddelalternativer Dersom lokal soppbehandling ikke er aktuelt, er det ingen åpenbare alternativer. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Floren LC, et al. Tacrolimus oral bioavailability doubles with coadministration of ketoconazole. Clin Pharmacol Ther 1997;62:41-9
	Takrolimus L04A D02 Kobicistat J05A R09 - Emtricitabin, tenofovirdisoproksil, elvitegravir og kobicistat J05A R14 - Darunavir og kobicistat J05A R15 - Atazanavir og kobicistat J05A R18 - Emtricitabin, tenofoviralafenamid, elvitegravir og kobicistat J05A R22 - Emtricitabin, tenofoviralafenamid, darunavir og kobicistat V03A X03 - Kobicistat Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus. Basert på data med andre kraftige hemmere av CYP3A4, kan konsetrasjonen av takrolimus bli mangedoblet. Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning En dosereduksjon av takrolimus må påregnes. Det finnes ikke data som kan si noe om hvor mye dosen må redueres, men det er grunn til å tro at dosereduksjonen må være betydelig. Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger/toksiske effekter av takrolimus. Konsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Stribild Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Takrolimus L04A D02 Kolestilan V03A E06 Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig nedsatt absorpsjon av takrolimus. Interaksjonsmekanisme Kolestilan binder takrolimus i tarmen. Monitorering Takrolimus bør tas minst 1 time før eller minst 4 timer etter kolestilan. I tillegg bør pasienten følges ekstra med målinger blodkonsentrasjonen av takrolimus. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC BindRen
	Takrolimus L04A D02 Lansoprazol A02B C03 - Lansoprazol A02B D02 - Lansoprazol, tetrasyklin og metronidazol A02B D03 - Lansoprazol, amoksicillin og metronidazol A02B D07 - Lansoprazol, amoksicillin og klaritromycin Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (50-60 %). Interaksjonsmekanisme Usikker. Muligens hemmet metabolisme i lever eller redusert utpumping av takrolimus via p-glykoprotein. Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil anslagsvis være inntil 30-40 % lavere i kombinasjon med lanzoprazol. Interaksjonsgrad vil variere mye og konsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres. Monitorering Pasienten bør følges opp med monitorering av konsentrasjonen av takrolimus. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Homma M, Itagaki F, Yuzawa K et al. Effects of lansoprazole and rabeprazole on tacrolimus blood concentration: case of a renal transplant recipient with CYP2C19 gene mutation. Transplantation 2002; 73: 303–4.
	Takrolimus L04A D02 Letermovir J05A X18 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (2-3 ganger). Interaksjonsmekanisme Letermovir hemmer metabolismen av takrolimus via CYP3A4. Dosetilpasning En doseredukasjon av takrolimus må forventes. Monitorering Konsentrasjonen av takrolimus i fullblod bør monitoreres og takrolimusdosen justeres etter dette. Pasienten bør også følges opp nøye med tanke på bivirkninger/effekt av takrolimus. Legemiddelalternativer Mykofenolat interagerer ikke med letermovir. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Prevymis
	Takrolimus L04A D02 Levofloksacin J01M A12 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (25-30 % i en studie på nyretransplanterte). Interaksjonsmekanisme Usikker mekanisme. Mest trolig en hemming av metabolismen av takrolimus. Monitorering Pasienten bør for sikkerthets skyld følges opp med måling av blodkonsentrasjonen av takrolimus, selv om det er usikker om denne interaksjonen er klinisk signifikant. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Federico S, Carrano R, Capone D et al. Pharmacokinetic interaction between levofloxacin and ciclosporin or tacrolimus in kidney transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2006; 45: 169–75.
	Takrolimus L04A D02 Mitotan L01X X23 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av takrolimus (50-70 % basert på data med andre kraftige enzyminduktorer), økt risiko for terapisvikt Interaksjonsmekanisme Mitotan øker metabolismen av takrolimus via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil anslagsvis kunne være 2-3 ganger høyere i kombinasjon med mitotan. Interaksjonsgrad vil variere mye og konsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Anderson GD. Pharmacogenetics and enzyme induction/inhibition properties of antiepileptic drugs. Neurology 2004;63:S3-8 Benedetti MS. Enzyme induction and inhibition by new antiepileptic drugs: a review of human studies. Fundam Clin Pharmacol 2000;14:301-19 Karasu Z, et al. Acute tacrolimus overdose and treatment with phenytoin in liver transplant recipients. J Okla State Med Assoc 2001;94:121-3 Thompson PA, et al. Tacrolimus-phenytoin interaction. Ann Pharmacother 1996;30:544 Van Erp NP et al. Mitotane has a strong and a durable inducing effect on CYP3A4 activity. Eur J Endocrinol 2011; 164: 621-6.
	Takrolimus L04A D02 NSAIDs, konvensjonelle M01A A - Butylpyrazolidiner M01A A01 - Fenylbutazon M01A A02 - Mofebutazon M01A A03 - Oksyfenbutazon M01A A05 - Klofezon M01A A06 - Kebuzon M01A B - Eddiksyrederivater og lignende substanser M01A B01 - Indometacin M01A B02 - Sulindak M01A B03 - Tolmetin M01A B04 - Zomepirak M01A B05 - Diklofenak M01A B06 - Alklofenak M01A B07 - Bumadizon M01A B08 - Etodolak M01A B09 - Lonazolak M01A B10 - Fentiazak M01A B11 - Acemetacin M01A B12 - Difenpiramid M01A B13 - Oksametacin M01A B14 - Proglumetacin M01A B15 - Ketorolak M01A B16 - Aceklofenak M01A B17 - Bufeksamak M01A B51 - Indometacin, kombinasjoner M01A B55 - Diklofenak, kombinasjoner M01A C - Oksikamer M01A C01 - Piroksikam M01A C02 - Tenoksikam M01A C04 - Droksikam M01A C05 - Lornoksikam M01A C06 - Meloksikam M01A C56 - Meloksikam, kombinasjoner M01A E - Propionsyrederivater M01A E01 - Ibuprofen M01A E02 - Naproksen M01A E03 - Ketoprofen M01A E04 - Fenoprofen M01A E05 - Fenbufen M01A E06 - Benoksaprofen M01A E07 - Suprofen M01A E08 - Pirprofen M01A E09 - Flurbiprofen M01A E10 - Indoprofen M01A E11 - Tiaprofensyre M01A E12 - Oksaprozin M01A E13 - Ibuproksam M01A E14 - Deksibuprofen M01A E15 - Flunoksaprofen M01A E16 - Alminoprofen M01A E17 - Deksketoprofen M01A E18 - Naprokscinod M01A E51 - Ibuprofen, kombinasjoner M01A E52 - Naproksen og esomeprazol M01A E53 - Ketoprofen, kombinasjoner M01A E56 - Naproksen og misoprostol M01A G - Fenamater M01A G01 - Mefenamsyre M01A G02 - Tolfenamsyre M01A G03 - Flufenamsyre M01A G04 - Meklofenamsyre M01A X01 - Nabumeton R02A X01 - Flurbiprofen Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig økt risiko for nefrotoksistet (vist for ibuprofen) Interaksjonsmekanisme Additive nefrotoksiske effekter Monitorering Pasienten bør følges opp med monitorering av konsentrasjonen av kalium og kreatinin. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Furst DE, Saag K, Fleischmann MR et al. Efficacy of tacrolimus in rheumatoid arthritis patients who have been treated unsuccessfully with methotrexate: a six-month, double-blind, randomized, dose-ranging study. Arthritis Rheum 2002; 46: 2020–8. Sheiner PA, Mor E, Chodoff L et al. Acute renal failure associated with the use of ibuprofen in two liver transplant recipients on FK506. Transplantation 1994; 57: 1132–3.
	Takrolimus L04A D02 Nefazodon N06A X06 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (2-4 ganger). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av takrolimus via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil anslagsvis være kun 25-50 % i kombinasjon med nefazodon. Interaksjonsgrad vil variere mye og konsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres Monitorering Pasienten bør følges opp med monitorering av konsentrasjonen av takrolimus. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Campo JV, Smith C, Perel JM. Tacrolimus toxic reaction associated with the use of nefazodone: paroxetine as an alternative agent. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 1050–2. Garton T, Nefazodone and CYP450 3A4 interactions with cyclosporine and tacrolimus. Transplantation 2002; 74: 745.
	Takrolimus L04A D02 Nifedipin C07F B03 - Atenolol og nifedipin C08C A05 - Nifedipin C08C A55 - Nifedipin, kombinasjoner C08G A01 - Nifedipin og diuretika Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (25-60 %) Interaksjonsmekanisme Uklar mekanisme. Mulig hemming av metabolismen av takrolimus. Monitorering Pasienten bør følges opp med blodkonsentrasjonsmålinger av takrolimus og takrolimusdosen reduseres ut fra disse. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Seifeldin RA, Marcos-Alvarez A, Gordon FD et al. Nifedipine interaction with tacrolimus in liver transplant recipients. Ann Pharmacother 1997; 31: 571–5.
	Takrolimus L04A D02 Protonpumpehemmere A02B C Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus. Svært varierende effekt fra individ til individ, noe som trolig avhenger bl.a. av pasientens CYP2C19-genotype og muligens også pasientens CYP3A5-genotype. Hos levertransplanterte er det dessuten foreslått at også donorleverens genotype har betdning. Interaksjonsmekanisme Usikker mekanisme. Det var vært foreslått at protonpumpehemmere hemmer CYP3A5 (og eventuelt også p-glykoprotein). Effekten av protonpumpehemmere blir kraftigere hvis pasienten har nedsatt eller manglende enzymaktivitet via CYP2C19, siden takrolimus da blir mer avhengig av CYP3A5 for å bli brutt ned. Monitorering Pasienten bør følges opp klinisk og med konsentrasjonsmålinger av takrolimus og takrolimusdosen justeres etter dette. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Homma M, Itagaki F, Yuzawa K et al. Effects of lansoprazole and rabeprazole on tacrolimus blood concentration: case of a renal transplant recipient with CYP2C19 gene mutation. Transplantation 2002; 73: 303–4. Hosohata K, Masuda S, Katsura T et al. Impact of intestinal CYP2C19 genotypes on the interaction between tacrolimus and omeprazole, but not lansoprazole, in adult living-donor liver transplant patients. Drug Metab Dispos 2009; 37: 821–6. Hosohata K, Masuda S, Ogura Y et al. Interaction between tacrolimus and lansoprazole, but not rabeprazole in living-donor liver transplant patients with defects of CYP2C19 and CYP3A5. Drug Metab Pharmacokinet 2008; 23: 134–8. Itagaki F, Homma M, Yuzawa K et al. Drug interaction of tacrolimus and proton pump inhibitors in renal transplant recipients with CYP2C19 gene mutation. Transplant Proc 2002; 34: 2777–8. Katsakiori PF, Papapetrou EP, Goumenos DS et al. Investigation of clinical interaction between omeprazole and tacrolimus in CYP3A5 non-expressors, renal transplant recipients. Ther Clin Risk Manag 2010; 6: 265–9. Lorf T, Ramadori G, Ringe B et al. The effect of pantoprazole on tacrolimus and cyclosporin A blood concentration in transplant recipients. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 439–40. Takahashi K, Motohashi H, Yonezawa A et al. Lansoprazole-tacrolimus interaction in Japanese transplant recipient with CYP2C19 polymorphism. Ann Pharmacother 2004; 38: 791–4. Zhao W, Fakhoury M, Maisin A et al. Pharmacogenetic determinant of the drug interaction between tacrolimus and omeprazole. Ther Drug Monit 2012; 34: 739–41.
	Takrolimus L04A D02 Ritonavir J05A E03 - Ritonavir J05A P52 - Dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir og ritonavir J05A P53 - Ombitasvir, paritaprevir og ritonavir J05A R10 - Lopinavir og ritonavir Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (ekstremt kraftig effekt, trolig i størrelsesorden inntil 50-100 ganger), betydelg økt risiko for toksiske effekter. Interaksjonsmekanisme Ritonavir hemmer metabolisme av takrolimus via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil være ekstremt lavt i kombinasjon med ritonavir. I kasusrapporter er doser på 1-3 mg en gang PER UKE blitt gitt under samtidig behandling med ritonavir; andre steder anbefales det dosereduksjoner på helt ned til 0,5 mg PER UKE. Interaksjonsgrad vil variere mye og pasieten må følges opp svært nøye med klinisk og biokemisk overvåking, inklusive konsentrasjonsmålinger av takrolimus. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare Kildegrunnlag Interaksjonsstudier og kasusrapporter Kilder Hardy G, et al. Protease inhibitors and diltiazem increase tacrolimus blood concentration in a patient with renal transplantation: a case report. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:603-5 Jain AB, et al. Effect of coadministered lopinavir and ritonavir (Kaletra) on tacrolimus blood concentration in liver transplantation patients. Liver Transpl 2003;9:954-60 Neff GW, Bonham A, Tzakis AG et al. Orthoptic liver transplantation in patients with human immunodeficiency virus and end-stage liver disease. Liver Transpl 2003; 9: 239–47. SPC Viekirax Schonder KS, et al. Tacrolimus and lopinavir/ritonavir interaction in liver transplantation. Ann Pharmacother 2003;37:1793-6 Sheikh AM, et al. Concomitant human immunodeficiency virus protease inhibitor therapy markedly reduces tacrolimus metabolism and increases blood levels. Transplantation 1999;68:307-9
	Takrolimus L04A D02 Sevelamer V03A E02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt absorpsjon av takrolimus (60 % reduksjon i konsentrasjonen i en kasuistikk). Interaksjonsmekanisme Sevelamer kan binde takrolimus i tarmen slik at absorpsjonen reduseres. Justering av doseringstidspunkt Det har vært anbefalt at takrolimus bør tas minst 1 time før eller 3 timer etter sevelamer. Om dette er tilstrekkelig til å unngå den reduserte absorpsjonen av takrolimus, er usikkert. Pasienten bør derfor følges med måling av konsentrasjonen av takrolimus i fullblod. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Merkle M, Wornle M, Rupprecht HD. The effect of sevelamer on tacrolimus target levels. Transplantation 2005; 80: 707. SPC Renagel
	Takrolimus L04A D02 Streptozocin L01A D04 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt risiko for nefrotoksistet. I preparatomtalen for streptozocin er det angitt at midlet ikke skal brukes sammen med andre potensielt nyretoksiske legemidler, men i preparatomtalene for de andre midlene er et angitt at kombinasjonen kan brukes med forsiktighet. Interaksjonsmekanisme Additive nefrotoksiske effekter. Monitorering Hvis kombinasjonen brukes, må pasienten følges nøye opp med tanke på nefrotoksisitet (måling av kreatininkonsentrasjonen i serum). Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Zanosar
	Takrolimus L04A D02 Sulfonamider i kombinasjoner med kalium C03C B Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt risiko for hyperkalemi Interaksjonsmekanisme Additive farmakodynamiske effekter. Monitorering Pasienten bør følges opp med målinger av s-kalium. Kildegrunnlag Indirekte data
	Takrolimus L04A D02 Tenofovir J05A F07 - Tenofovirdisoproksil J05A F13 - Tenofoviralafenamid J05A R03 - Tenofovirdisoproksil og emtricitabin J05A R06 - Emtricitabin, tenofovirdisoproksil og efavirenz J05A R08 - Emtricitabin, tenofovirdisoproksil og rilpivirin J05A R09 - Emtricitabin, tenofovirdisoproksil, elvitegravir og kobicistat J05A R11 - Lamivudin, tenofovirdisoproksil og efavirenz J05A R12 - Lamivudin og tenofovirdisoproksil J05A R17 - Emtricitabin og tenofoviralafenamid J05A R18 - Emtricitabin, tenofoviralafenamid, elvitegravir og kobicistat J05A R19 - Emtricitabin, tenofoviralafenamid og rilpivirin J05A R20 - Emtricitabin, tenofoviralafenamid og biktegravir J05A R22 - Emtricitabin, tenofoviralafenamid, darunavir og kobicistat Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt risiko for nefrotoksistet. Interaksjonsmekanisme Additive nefortoksiske effekter. Monitorering Pasienten bør følges nøye opp med tanke på nefrotoksisitet (måling av kreatininkonsentrasjonen i serum). Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Tenofovir disproxil
	Takrolimus L04A D02 Tokofersolan A11H A08 Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig økt konsentrasjon av takrolimus. Interaksjonsmekanisme Tokofersolan kan hemme utpumping av takrolimus i tarmen via p-glykoprotein. Justering av doseringstidspunkt Pasienten bør følges opp med måling av takrolimuskonsentrasjonen i blod og takrolimusdosen justeres ut fra dette. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Vedrop
	Immunsuppressive midler L04 Vaksiner, inaktiverte J07A E01 - Kolera, inaktivert, helcelle J07A F01 - Difteritoksoid J07A G01 - Hemophilus influenzae B, renset antigen konjugert J07A H03 - Meningokokk A,C, divalent renset polysakkarid antigen J07A H04 - Meningokokk A,C,Y,W-135, tetravalent renset polysakkarid antigen J07A H07 - Meningokokk C, renset polysakkarid antigen konjugert J07A H08 - Meningokokk A,C,Y,W-135, tetravalent renset polysakkarid antigen konjugert J07A H09 - Meningokokk B, mulitkomponent vaksine J07A J51 - Kikhoste, inaktivert, helcelle, kombinasjoner med toksoider J07A J52 - Kikhoste, renset antigen, kombinasjoner med toksoider J07A L01 - Pneumokokk, renset polysakkarid antigen J07A L02 - Pneumokokk, renset polysakkarid antigen konjugert J07A L52 - Pneumokokk, renset polisakkarid antigen og Hemophilus influenzae, konjugert J07A M01 - Tetanustoksoid J07A M51 - Tetanustoksoid, kombinasjoner med difteritoksoid J07A P03 - Tyfoid, renset polysakkarid antigen J07B A01 - Encefalitt, skogflåttbåren, inaktivert helvirus J07B A02 - Japansk encefalitt, inaktivert helvirus J07B B01 - Influensa, inaktivert, helvirus J07B B02 - Influensa, renset antigen J07B C01 - Hepatitt B, renset antigen J07B C02 - Hepatitt A, inaktivert, helvirus J07B C20 - Kombinasjoner J07B F03 - Poliomyelitt, trivalent, inaktivert helvirus J07B G01 - Rabies, inaktivert, helvirus J07B M01 - Papillomavirus (human type 6,11,16,18) J07B M02 - Papillomavirus (human type 16,18) J07C A02 - Difteri-kikhoste-poliomyelitt-tetanus J07C A04 - Hemophilus influenzae B og poliomyelitt J07C A06 - Difteri-Hemophilus influenzae B-kikhoste-poliomyelitt-tetanus J07C A08 - Hemophilus influenzae B og hepatitt B J07C A09 - Difteri-Hemophilus influenzae B-kikhoste-poliomyelitt-tetanus-hepatitt B J07C A10 - Tyfoid-hepatitt A Vis detaljer Klinisk konsekvens Risiko for nedsatt vaksinerespons ved bruk av inaktiverte vaksiner/vaksiner med rensede antigener. Interaksjonsmekanisme En direkte effekt av pasientens immunsuppresjon. Monitorering Følg opp med måling av antistoffer mot aktuelle agens hvis mulig og vurder revaksinasjon ved lave titere. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Folkehelseinstituttet. Vaksinasjonsveilederen for helsepersonell: Vaksinasjon og samtidig bruk av andre legemidler.
	Takrolimus L04A D02 Verapamil C08D A01 - Verapamil C08D A51 - Verapamil, kombinasjoner Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus, økt risiko for bivirkninger Interaksjonsmekanisme Verapamil hemmer metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Dosebehovet av takrolimus vil anslagsvis være 30-50% lavere i kombinasjon med verapamil. Interaksjonsgrad vil variere mye og serumkonsentrasjonen av takrolimus bør monitoreres Legemiddelalternativer Kalsiumblokkere av dihydropyridintype (f. eks. amlodipin, felodipin eller nifedipin) hemmer ikke CYP3A4 i relevant grad og kan være aktuelle hvis indikasjon for verapamil er hypertensjon eller angina pectoris Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Backman JT, et al. Dose of midazolam should be reduced during diltiazem and verapamil treatments. Br J Clin Pharmacol 1994;37:221-5 Hardy G, et al. Protease inhibitors and diltiazem increase tacrolimus blood concentration in a patient with renal transplantation: a case report. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:603-5 Hebert MF, et al. Diltiazem increases tacrolimus concentrations. Ann Pharmacother 1999;33:680-2 Jones TE, et al. Pharmacokinetic interaction between tacrolimus and diltiazem: dose-response relationship in kidney and liver transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2002;41:381-8 www.cyp450.no
	Takrolimus L04A D02 Vorikonazol J02A C03 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av takrolimus (gjennomsnittlig 3 ganger i interaksjonsstudie), økt risiko for bivirkninger Interaksjonsmekanisme Vorikonazol hemmer metabolisme av takrolimus via CYP3A4 Dosetilpasning Anslagvis 30-70% reduksjon av takrolimus mens vorikonazolbehandlingen pågår. Interaksjonsgrad vil variere mye og serumkonsentrasjon av takrolimus bør monitoreres Legemiddelalternativer Ingen åpenbare Kildegrunnlag Interaksjonsstudier og kasusrapporter Kilder Pai MP, et al. Voriconazole inhibition of tacrolimus metabolism. Clin Infect Dis 2003;36:1089-91 Venkataramanan R, et al. Voriconazole inhibition of the metabolism of tacrolimus in a liver transplant recipient and in human liver microsomes. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:3091-3
	Takrolimus L04A D02 Apiksaban B01A F02 Vis detaljer Klinisk konsekvens I en studie sank konsetrasjonen av apiksaban med 20 % ved samtidig behandling med takrolimus. Dette er så lite at det kan ses bort fra. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Bashir B et al. Drug-Drug Interaction Study of Apixaban with Cyclosporine and Tacrolimus in Healthy Volunteers. Clin Trans Sci 2018; 11: 590-6.
	Takrolimus L04A D02 Crizotinib L01X E16 Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig økt konsentrajon av takrolimus. Interaksjonsmekanisme Mulig hemming av metabolismen av takrolimus via CYP3A4. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Xalkori
	Takrolimus L04A D02 Dabigatran eteksilat B01A E07 Vis detaljer Klinisk konsekvens Samtidig bruk med takrolimus anbefales ikke i preparatomtalen for dabigatran. Dette er basert på informasjon om at takrolimus hemmer aktiviteten til p-glykoprotein in vitro. Imidlertid viser studier hos menneske med takrolimus kombinert med andre substrater for p-glykoprotein at takrolimus ikke har noen hemmende effekt. Kombinasjonen bør derfor kunne gis uten videre. Interaksjonsmekanisme In vitro kan takrolimus kan hemme aktiviteten til p-glykoprotein, men denne effekten er så svak in vivo at den kan ses bort fra i kliniken. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Bashir B et al. Drug-Drug Interaction Study of Apixaban with Cyclosporine and Tacrolimus in Healthy Volunteers. Clin Trans Sci 2018; 11: 590-6. Lemahieu WPD et al. CYP3A4 and P-glycoprotein activity in healthy controls and transplant patients on cyclosporin vs. tacrolimus vs. sirolimus. Am J Transplant 2004; 4: 1514-22. Miglozzi DR et al. Clinical controversy in transplantation: tacrolimus versus ciklosporin in statin drug interactions. Ann Pharamcother 2019. SPC Pradaxa
	Takrolimus L04A D02 Mykofenolsyre L04A A06 Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig økt konsentrasjon av mykofenolsyre (inntil 20-30 % igjennomsnitt). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av mykofenolat via glukuronidrende enzymer. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Kaplan B, Meier-Kriesche H-U, Minnick P et al. Randomized calcineurin inhibitor cross over study to measure the pharmacokinetics of co-administered enteric-coated mycophenolate sodium. Clin Transplant 2005; 19: 551-8. Naito T, Shinno K, Maeda T et al. Effects of calcineurin inhibitors on pharmacokinetics of mycophenolic acid and its glucuronide metabolite during the maintenance period following renal transplantation. Biol Pharm Bull 2006; 29: 275–80.