Advagraf

Astellas


Immunsuppressivt middel, kalsineurinhemmer.

L04A D02 (Takrolimus)



DEPOTKAPSLER, harde 0,5 mg, 1 mg, 3 mg og 5 mg: Hver kapsel inneh.: Takrolimus 0,5 mg, resp. 1 mg, 3 mg og 5 mg (som monohydrat), laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Profylakse mot avstøtning av transplantat hos voksne mottakere av nyre- eller leverallograft. Behandling av avstøtning av allograft ved resistens mot andre immunsuppressive midler hos voksne pasienter.

Dosering

Pasienten bør opprettholdes på én formulering av takrolimus. Veksling mellom ulike orale takrolimusformuleringer med ulike frisettingsegenskaper er risikabelt, enten dette skjer uaktsomt, utilsiktet eller uten tilsyn. Endringer i formulering eller regime bør foregå under tett oppfølging av spesialist innen transplantasjon. Behandling krever nøye oppfølging fra tilstrekkelig kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Preparatet bør kun forskrives, og endringer i oppstartet immunsuppressiv behandling bør kun gjøres, av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter. De oppgitte initialdosene er kun ment å være veiledende. Administreres sammen med andre immunsuppressive midler i den initiale postoperative fasen. Dosen kan variere avhengig av hvilket immunsuppressivt regime som er valgt. Hos pasienter som ikke er i stand til å ta legemidler peroralt i perioden like etter transplantasjon, kan behandling med takrolimus initieres i.v., med en dose som er ca. 1/5 av anbefalt peroral dose for den aktuelle indikasjonen.
Monitorering av terapeutisk legemiddelkonsentrasjon: Doseringen bør hovedsakelig være basert på klinisk vurdering av avstøtningsreaksjonen og toleransen, vha. monitorering av blodkonsentrasjonen. Ved kliniske tegn på avstøtning bør endring i det immunsuppressive regimet vurderes. Hos pasienter som har gjennomgått de novo nyre- og levertransplantasjon, er AUC0-24 for takrolimus på dag 1 hhv. 30 og 50% lavere for Advagraf enn for Prograf ved tilsvarende doser. Ved dag 4 er systemisk eksponering, målt ved bunnkonsentrasjoner, lik for både nyre- og levertransplanterte pasienter for begge preparatene. Det anbefales grundig og hyppig overvåking av bunnkonsentrasjonen av takrolimus, de 2 første ukene etter transplantasjon. Takrolimus har lav clearance, og det kan ta flere dager fra dosejustering til steady state nås.
Profylakse mot avstøtning av nyretransplantat ved nyretransplantasjon: 0,2-0,3 mg/kg/døgn. Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi.
Profylakse mot avstøtning av levertransplantat ved levertransplantasjon: 0,1-0,2 mg/kg/døgn. Administrering bør starte ca. 12-18 timer etter avsluttet kirurgi.
Dosejustering etter nyre- og levertransplantasjon: Dosene reduseres vanligvis i perioden etter transplantasjonen. I noen tilfeller er det mulig å seponere samtidig immunsuppressiv behandling. Bedring i pasientens tilstand etter transplantasjonen kan endre farmakokinetiske egenskapene til takrolimus, og ytterligere dosejusteringer kan være nødvendig.
Overgang fra Prograf til Advagraf: Pasienter som har gjennomgått transplantasjon av allograft og får vedlikeholdsbehandling med Prograf kapsler 2 ganger daglig, og som skal overføres til behandling med Advagraf 1 gang daglig, bør få samme totale døgndose. Ved samme døgndose er systemisk eksponering for takrolimus ca. 10% lavere ved bruk av Advagraf i forhold til Prograf. Bunnkonsentrasjonen av takrolimus bør måles før og innen 2 uker etter overføring, og dosejustering gjøres ved behov.
Overgang fra ciklosporin til takrolimus: Forsiktighet må utvises. Behandling med Advagraf bør startes etter en vurdering av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet og pasientens kliniske tilstand. Administrering bør utsettes dersom nivået av ciklosporin i blodet er forhøyet. I praksis har takrolimusbasert behandling vært igangsatt 12-24 timer etter seponering av ciklosporin. Overvåking av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet bør fortsette etter overgangen, fordi clearance av ciklosporin kan påvirkes.
Behandling av allograft-avstøtning: Nyre- og levertransplantasjon: Ved overgang fra andre immunsuppressive midler til Advagraf, bør behandlingen starte med den dosen som er anbefalt for profylakse mot avstøtning av transplantat, ved hhv. nyre- og levertransplantasjon. Hjertetransplantasjon: Hos voksne som går over til Advagraf bør det gis en dose på 0,15 mg/kg/døgn 1 gang daglig om morgenen. Andre transplanterte allograft: Det finnes ingen klinisk erfaring med Advagraf hos lunge-, pankreas- eller tarmtransplanterte pasienter, men Prograf har vært brukt hos lungetransplanterte pasienter med en peroral initialdose på 0,1-0,15 mg/kg/døgn, hos pankreastransplanterte pasienter med en peroral initialdose på 0,2 mg/kg/døgn og ved tarmtransplantasjon med en peroral initialdose på 0,3 mg/kg/døgn.
Glemt dose: En glemt morgendose bør tas så snart som mulig samme dag. Det bør ikke tas dobbel dose neste morgen.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosereduksjon kan være nødvendig ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig, men pga. det nefrotoksiske potensialet til takrolimus, anbefales det at nyrefunksjonen overvåkes nøye (inkl. gjentatte målinger av serumkreatininkonsentrasjonen, beregning av kreatininclearance og overvåking av urinproduksjonen). Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Begrensede data er tilgjengelig, men ingen doseringsanbefalinger kan gis. Eldre: Dosejustering ikke nødvendig. Etnisitet: Sammenlignet med kaukasiske pasienter, kan svarte pasienter ha behov for høyere doser for å oppnå samme bunnkonsentrasjoner.
Administrering: Tas peroralt 1 gang daglig, om morgenen. Bør tas umiddelbart etter at de er tatt ut av blisterbrettet. Pasienten bør informeres om at tørremidlet i pakningen ikke skal svelges. Samtidig inntak av grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås. Bør vanligvis tas på tom mage eller minst 1 time før eller 2-3 timer etter mat, for å oppnå maks. absorpsjon. Depotkapslene skal svelges hele sammen med væske, helst 1 glass vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller andre makrolider.

Forsiktighetsregler

I den første perioden etter transplantasjonen bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: Blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodsukker, elektrolytter (spesielt kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og plasmaproteinmålinger. Justering av behandlingen bør vurderes ved klinisk relevante endringer. Ekstra overvåking anbefales ved diaré, fordi takrolimuskonsentrasjonen kan endres betydelig. Sjeldne tilfeller av ventrikkelhypertrofi eller septumhypertrofi (rapportert som kardiomyopatier) er observert hos pasienter behandlet med takrolimus. Andre faktorer som øker risikoen for disse tilstandene er tidligere hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødemer. Følgelig bør høyrisikopasienter, spesielt pasienter som får kraftig immunsuppressiv behandling, overvåkes vha. EKG før og etter transplantasjonen (f.eks. ved 3 måneder og ved 9-12 måneder). Ved utvikling av unormale tilstander bør dosereduksjon eller endring til annen immunsuppressiv behandling vurderes. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet, og kan føre til torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises ved diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS). Gastrointestinal perforasjon er rapportert ved takrolimusbehandling. Det er rapportert at pasienter som er behandlet med takrolimus har utviklet EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom. En kombinasjon av immunsuppressive midler, som samtidig behandling med antilymfocyttantistoffer, øker risikoen for EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom. Det er rapportert at EBV-virus kapsidantigen (VCA)-negative pasienter har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. I denne pasientgruppen bør derfor EBV-VCA-serologi fastslås før behandling med Advagraf startes. Under behandlingen anbefales nøye monitorering vha. EBV-PCR. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ingen indikasjon på lymfoproliferativ sykdom eller lymfom. Pasienter som behandles med immunsuppresiver, inkl. takrolimus, har økt risiko for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner (bakterie-, sopp-, virus- og protozo-) slik som BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), og viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk. Utvikling av posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES) er rapportert under takrolimusbehandling. Radiologisk undersøkelse (f.eks. MRI) bør gjennomføres ved symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser. Ved PRES-diagnose anbefales adekvat kontroll av blodtrykk og kramper, og umiddelbar seponering av systemisk takrolimus. De fleste pasientene blir fullstendig friske etter gjennomføring av passende tiltak. Øyesykdom og synstap er sett. Pga. risiko for maligne hudendringer bør eksponering for sollys og UV-stråler begrenses vha. klær/høy solfaktor. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan forårsake syns- og nevrologiske forstyrrelser. Denne effekten kan forsterkes ved samtidig inntak av alkohol.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Systemisk tilgjengelig takrolimus metaboliseres via CYP3A4 i leveren og gastrointestinalt via CYP3A4 i tarmveggen. Alle lege- og naturlegemidler som påvirker CYP3A-systemet kan påvirke metabolismen av takrolimus. Det anbefales å monitorere konsentrasjonen i blodet ved samtidig bruk av midler som kan påvirke CYP3A-metabolismen. Dosen justeres etter behov. Legemidler som øker blodkonsentrasjonen av takrolimus og som krever en dosejustering av takrolimus hos nesten alle: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, isavukonazol, erytromycin, telaprevir, boceprevir, kombinasjonen ombitasvir og paritaprevir med ritonavir (med eller uten dasabuvir), letermovir, kobicistat, nilotinib, imatinib, eller hiv-proteasehemmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, sakinavir). Andre legemidler som øker blodkonsentrasjonen av takrolimus: Klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinyløstradiol, omeprazol, nefazodon og (kinesiske) urtepreparater som inneholder ekstrakter av Schisandra sphenanthera. Legemidler vist å være potensielle hemmere av takrolimusmetabolismen in vitro: Bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen, troleandomycin. Grapefruktjuice øker blodkonsentrasjonen av takrolimus og bør unngås. Lansoprazol og ciklosporin kan potensielt hemme CYP3A4-mediert takrolimusmetabolisme, og dermed øke konsentrasjonen av takrolimus i fullblod. Legemidler som reduserer blodkonsentrasjonen av takrolimus og som krever dosejustering av takrolimus hos nesten alle: Rifampicin, fenytoin, johannesurt (prikkperikum). Andre legemidler som reduserer blodkonsentrasjonen av takrolimus: Fenobarbital, vedlikeholdsdoser av kortikosteroider. Legemidler som har potensiale til å øke eller redusere blodkonsentrasjonen av takrolimus: Høye doser prednisolon eller metylprednisolon. Legemidler som har potensiale til å redusere blodkonsentrasjonen av takrolimus: Karbamazepin, metamizol og isoniazid. Halveringstiden for ciklosporin forlenges når takrolimus gis samtidig, synergistiske/additive nefrotoksiske effekter kan forekomme. Samtidig administrering av takrolimus og ciklosporin anbefales derfor ikke. Forsiktighet bør utvises ved administrering av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporinbehandling. Takrolimus kan endre metabolismen av steroidbaserte prevensjonsmidler, andre prevensjonsmetoder bør benyttes. Data fra dyrestudier har vist at takrolimus potensielt kan redusere clearance og øke halveringstiden for pentobarbital og antipyrin. Forsiktighet skal utvises når det byttes kombinasjonsbehandling fra ciklosporin, som påvirker enterohepatisk resirkulasjon av mykofenolsyre, til takrolimus, som ikke har denne effekten, da dette kan gi endringer i eksponeringen av mykofenolsyre. Samtidig bruk av legemidler med kjente nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter kan øke graden av toksisitet (f.eks. aminoglykosider, gyrasehemmere, vankomycin, kotrimoksazol, NSAID, ganciklovir eller aciklovir). Økt nefrotoksisitet er observert ved samtidig bruk av amfotericin B og ibuprofen. Takrolimus kan føre til hyperkalemi eller forsterke allerede eksisterende hyperkalemi. Høyt kaliuminntak eller kaliumsparende diuretika (f.eks. amilorid, triamteren eller spironolakton) bør unngås. Responsen på vaksinering kan være mindre effektiv. Bruk av levende svekkede vaksiner bør unngås.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Krysser placenta. Behandling med takrolimus kan overveies hos gravide når det ikke finnes noe sikrere alternativ og hvis fordelen oppveier risikoen for fosteret. Ved in utero-eksponering overvåkes det nyfødte barnet mht. ev. bivirkninger (særlig effekter på nyrene). Risiko for for tidlig fødsel (<37 uker). Risiko for hyperkalemi hos den nyfødte, men dette normaliseres spontant. Hos rotter og kaniner har takrolimus forårsaket embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet.
Amming: Går over i morsmelk. Påvirkning av barn som ammes kan ikke utelukkes. Skal derfor ikke brukes under amming.
Fertilitet: Takrolimus påvirker fertilitet hos hannrotter.

Bivirkninger

Mange av bivirkningene, som er angitt nedenfor, er reversible og/eller doseavhengige.

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeAnemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller
Mindre vanligeKoagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse
SjeldneHypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura
Ukjent frekvensAgranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi
Endokrine
SjeldneHirsutisme
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme
VanligeAscites, brekning, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinal ulcerasjon og perforasjon, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinale tegn og symptomer, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, oppblåsthet og abdominal distensjon, stomatitt og ulcerasjon
Mindre vanligeAkutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, redusert ventrikkeltømming
SjeldnePankreatisk pseudocyste, subileus
Generelle
VanligeAstenitilstander, febrile lidelser, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, smerte og ubehag, ødem
Mindre vanligeFøle seg skjelven, føle seg unormal, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet
SjeldneFall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus
Svært sjeldneØkt fettvev
Ukjent frekvensFebril nøytropeni
Hjerte
VanligeIskemisk koronararteriesykdom, takykardi
Mindre vanligeHjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, ventrikkelarytmier og hjertestans, ventrikkelhypertrofi
SjeldnePerikardeffusjon
Svært sjeldneTorsades de pointes
Hud
VanligeAkne, alopesi, hyperhidrose, kløe, utslett
Mindre vanligeDermatitt, fotosensitivitet
SjeldneToksisk epidermal nekrolyse
Svært sjeldneStevens-Johnsons syndrom
Immunsystemet
Ukjent frekvensAllergiske og anafylaktoide reaksjoner
Infeksiøse
Ukjent frekvensTilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er sett
Økt risiko for virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozoinfeksjoner. Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme.
Økt risiko for infeksjoner med viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk
Kar
Svært vanligeHypertensjon
VanligeBlødning, perifer vaskulær forstyrrelse, tilfeller av tromboembolisme og iskemi, vaskulær hypotensiv forstyrrelse
Mindre vanligeDyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanligeDysmenoré og metroragi
Lever/galle
VanligeGallegangslidelse, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og gulsott
SjeldneHepatisk arterietrombose, venookklusiv leversykdom
Svært sjeldneLeversvikt
Luftveier
VanligeDyspné, faryngitt, hoste, nesetetthet og inflammasjon, parenkymal lungelidelse, pleuraeffusjon
Mindre vanligeAstma, luftveislidelser, respirasjonssvikt
SjeldneAkutt lungesviktsyndrom
Muskel-skjelettsystemet
VanligeArtralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
Mindre vanligeArtropati
SjeldneNedsatt mobilitet
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine, tremor
VanligeBevissthetsforstyrrelse, dysgrafi, krampeanfall, nevrologisk lidelse, parestesier og dysestesier, perifer nevropati, svimmelhet
Mindre vanligeAmnesi, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelser
SjeldneHypertoni
Svært sjeldneMuskelsvakhet
Nyre/urinveier
Svært vanligeNedsatt nyrefunksjon
VanligeAkutt nyresvikt, blære- og urinrørssymptomer, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, toksisk nefropati
Mindre vanligeAnuri, hemolytisk uremisk syndrom
Svært sjeldneHemoragisk cystitt, nefropati
Psykiske
Svært vanligeInsomni
VanligeAngstsymptomer, depresjon, forvirring og desorientering, hallusinasjon, humørforandringer, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet
Mindre vanligePsykotisk lidelse
Skader/komplikasjoner
VanligePrimær transplantatdysfunksjon
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeDiabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi
VanligeAndre elektrolyttforstyrrelser, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypervolemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, redusert appetitt
Mindre vanligeDehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi
Svulster/cyster
Ukjent frekvensØkt risiko for maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkl. EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er sett.
Undersøkelser
Svært vanligeUnormal leverfunksjonstest
VanligeØkt alkalisk fosfatase i blodet, økt vekt
Mindre vanligeRedusert vekt, unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, økt amylase i blodet, økt laktatdehydrogenase i blodet
Svært sjeldneQT-forlengelse i EKG, unormalt ekkokardiogram
Øre
VanligeTinnitus
Mindre vanligeHypakusi
SjeldneNevrosensorisk døvhet
Svært sjeldneSvekket hørsel
Øye
VanligeFotofobi, tåkesyn, øyelidelser
Mindre vanligeKatarakt
SjeldneBlindhet
Ukjent frekvensOptikusnevropati
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger: Smerter i ekstremitetene som del av kalsineurinhemmerindusert smertesyndrom (CIPS) viser seg typisk som bilateral og symmetrisk, alvorlig, oppadstigende smerte i underekstremitetene og kan være forbundet med supraterapeutiske nivåer av takrolimus. Syndromet kan respondere på reduksjon av takrolimusdosen. I noen tilfeller har det vært nødvendig å bytte til alternativ immunsuppresjon.

Mange av bivirkningene, som er angitt nedenfor, er reversible og/eller doseavhengige.

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleDiaré, kvalme
KarHypertensjon
NevrologiskeHodepine, tremor
Nyre/urinveierNedsatt nyrefunksjon
PsykiskeInsomni
Stoffskifte/ernæringDiabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi
UndersøkelserUnormal leverfunksjonstest
Vanlige
Blod/lymfeAnemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller
GastrointestinaleAscites, brekning, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinal ulcerasjon og perforasjon, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinale tegn og symptomer, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, oppblåsthet og abdominal distensjon, stomatitt og ulcerasjon
GenerelleAstenitilstander, febrile lidelser, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, smerte og ubehag, ødem
HjerteIskemisk koronararteriesykdom, takykardi
HudAkne, alopesi, hyperhidrose, kløe, utslett
KarBlødning, perifer vaskulær forstyrrelse, tilfeller av tromboembolisme og iskemi, vaskulær hypotensiv forstyrrelse
Lever/galleGallegangslidelse, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og gulsott
LuftveierDyspné, faryngitt, hoste, nesetetthet og inflammasjon, parenkymal lungelidelse, pleuraeffusjon
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
NevrologiskeBevissthetsforstyrrelse, dysgrafi, krampeanfall, nevrologisk lidelse, parestesier og dysestesier, perifer nevropati, svimmelhet
Nyre/urinveierAkutt nyresvikt, blære- og urinrørssymptomer, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, toksisk nefropati
PsykiskeAngstsymptomer, depresjon, forvirring og desorientering, hallusinasjon, humørforandringer, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet
Skader/komplikasjonerPrimær transplantatdysfunksjon
Stoffskifte/ernæringAndre elektrolyttforstyrrelser, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypervolemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, redusert appetitt
UndersøkelserØkt alkalisk fosfatase i blodet, økt vekt
ØreTinnitus
ØyeFotofobi, tåkesyn, øyelidelser
Mindre vanlige
Blod/lymfeKoagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse
GastrointestinaleAkutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, redusert ventrikkeltømming
GenerelleFøle seg skjelven, føle seg unormal, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet
HjerteHjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, ventrikkelarytmier og hjertestans, ventrikkelhypertrofi
HudDermatitt, fotosensitivitet
KarDyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk
Kjønnsorganer/brystDysmenoré og metroragi
LuftveierAstma, luftveislidelser, respirasjonssvikt
Muskel-skjelettsystemetArtropati
NevrologiskeAmnesi, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelser
Nyre/urinveierAnuri, hemolytisk uremisk syndrom
PsykiskePsykotisk lidelse
Stoffskifte/ernæringDehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi
UndersøkelserRedusert vekt, unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, økt amylase i blodet, økt laktatdehydrogenase i blodet
ØreHypakusi
ØyeKatarakt
Sjeldne
Blod/lymfeHypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura
EndokrineHirsutisme
GastrointestinalePankreatisk pseudocyste, subileus
GenerelleFall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus
HjertePerikardeffusjon
HudToksisk epidermal nekrolyse
Lever/galleHepatisk arterietrombose, venookklusiv leversykdom
LuftveierAkutt lungesviktsyndrom
Muskel-skjelettsystemetNedsatt mobilitet
NevrologiskeHypertoni
ØreNevrosensorisk døvhet
ØyeBlindhet
Svært sjeldne
GenerelleØkt fettvev
HjerteTorsades de pointes
HudStevens-Johnsons syndrom
Lever/galleLeversvikt
NevrologiskeMuskelsvakhet
Nyre/urinveierHemoragisk cystitt, nefropati
UndersøkelserQT-forlengelse i EKG, unormalt ekkokardiogram
ØreSvekket hørsel
Ukjent frekvens
Blod/lymfeAgranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi
GenerelleFebril nøytropeni
ImmunsystemetAllergiske og anafylaktoide reaksjoner
InfeksiøseTilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er sett
Økt risiko for virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozoinfeksjoner. Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme.
Økt risiko for infeksjoner med viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk
Svulster/cysterØkt risiko for maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkl. EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er sett.
ØyeOptikusnevropati
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger: Smerter i ekstremitetene som del av kalsineurinhemmerindusert smertesyndrom (CIPS) viser seg typisk som bilateral og symmetrisk, alvorlig, oppadstigende smerte i underekstremitetene og kan være forbundet med supraterapeutiske nivåer av takrolimus. Syndromet kan respondere på reduksjon av takrolimusdosen. I noen tilfeller har det vært nødvendig å bytte til alternativ immunsuppresjon.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Tremor, hodepine, kvalme og brekninger, infeksjoner, urticaria, letargi, økt blodkonsentrasjon av ureanitrogen, forhøyet serumkreatinin og ALAT.
Behandling: Symptomatisk behandling og andre nødvendige tiltak må igangsettes. Dårlig vannoppløselighet, høy molekylvekt og sterk binding til røde blodlegemer og plasmaproteiner, indikerer at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Toksiske konsentrasjoner kan reduseres ved hemo- eller diafiltrering. Ved peroral forgiftning kan mageskylling og/eller bruk av aktivt kull være nyttig.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Svært potent immunsuppressivt middel av makrolidtypen. Bindes til cytosolproteinet FKBP12. Komplekset hemmer kalsineurin og fører til kalsiumavhengig inhibering av T-cellesignaltransduksjon og hindrer dermed transkripsjon av lymfokingener. Takrolimus hemmer spesielt dannelsen av cytotoksiske lymfocytter som er hovedansvarlig for avstøtning av transplantat. Videre hemmes aktiveringen av T-lymfocytter og den T-hjelpercelle avhengige B-celleproliferasjonen, dannelsen av lymfokiner (som IL-2, -3 og gammainterferon) og ekspresjonen av IL-2-reseptoren.
Absorpsjon: Absorberes gjennom hele mage-tarmkanalen. Gjennomsnittlig Tmax ca. 2 timer. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet: 20-25%. Absorpsjonshastigheten og -graden er størst ved faste. Med mat tilstede reduseres absorpsjonshastigheten og -graden. Sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i fullblod ved steady state.
Proteinbinding: >98,8%, hovedsakelig til serumalbumin og orosomukoid.
Fordeling: Takrolimus bindes sterkt til erytrocytter, noe som resulterer i en 20:1 distribusjonsratio mellom fullblod- og plasmakonsentrasjoner. Takrolimus har en utstrakt distribusjon i organismen. Vdss er ca. 1300 liter basert på plasmakonsentrasjon, 47,6 liter basert på fullblodkonsentrasjon.
Halveringstid: Ca. 43 timer (friske personer).
Metabolisme: Flere metabolitter, kun én har vist signifikant immunsuppressiv aktivitet. Metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4 i lever og også i betydelig grad i tarmveggen.
Utskillelse: Hovedsakelig via gallen, ca. 2% via urinen. <1% utskilles uomdannet.

Oppbevaring og holdbarhet

Holdbar 1 år etter åpning av aluminiumspakningen. Oppbevares i pakningen og på et tørt sted inntil de skal brukes.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Advagraf, DEPOTKAPSLER, harde:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
0,5 mg50 stk. (endose)
182307
H-resept
-
591,00C
1 mg50 stk. (endose)
389944
H-resept
-
1032,40C
3 mg50 stk. (endose)
484721
H-resept
Byttegruppe
2902,30C
5 mg50 stk. (endose)
572422
H-resept
-
4272,90C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 14.02.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

24.10.2019