Adriamycin

Pfizer




INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 2 mg/ml: 1 ml inneh.: Doxorubicin. hydrochlorid. 2 mg, acid. hydrochlorid. q.s. ad pH 3, natr. chlorid et aqua ad iniect. ad 1 ml.


PULVER TIL INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 50 mg: Hvert hetteglass inneh.: Doxorubicin. hydrochlorid. 50 mg, lactos. methyl. parahydroxybenz. (E 218)


Indikasjoner

Brystcancer. Osteogent sarkom og Ewings sarkom. Bløtdelssarkom. Småcellet anaplastisk lungekarsinom. Malignt lymfom både av typen mb. Hodgkin og non-Hodgkin. Urogenitale og gynekologiske tumores som blærecancer, testiscancer og uteruscancer. Pediatriske solide tumores som rhabdomyosarkom, nevroblastom, Wilms tumor. Akutte leukemier. Forsøksvis ved: Prostatakarsinom. Thyreoideakarsinom. Ovariecancer, cervixcancer, vaginalcancer, hode- og halscancer, ventrikkelcancer.

Dosering

60-75 mg/m2 som engangsdose i.v. med 21 dagers intervall. Den laveste dosen skal gis til pasienter med myelosuppresjon. Alternativt kan 30 mg/m2/dag i 3 dager med 4 ukers mellomrom, eller ved cancer mammae, 20 mg pr. uke i.v. over 3-4 minutter, gis hver uke, spesielt ved palliativ behandling av pasienter som ikke tolererer den konvensjonelle behandlingen hver 3. uke. Dosereduksjon: Når preparatet gis i kombinasjon med andre cytostatika, skal dosen reduseres til 30-60 mg/m2. Ytterligere dosereduksjon bør gjøres om pasienten tidligere har fått strålebehandling mot mediastinum eller om andre antrasykliner er blitt gitt tidligere. Innen behandlingen innledes, anbefales en kontroll av leverfunksjonen vha. tester som ASAT, ALAT, ALP og bilirubin. Ved nedsatt leverfunksjon skal dosen reduseres etter følgende tabell:

Serumbilirubin (μmol/liter)

Anbefalt dose

24-50

1/2 normaldose

>50

1/4 normaldose

For å unngå kardiomyopatier, skal en total dose på 550 mg/m2 ikke overskrides.
Tilberedning/Håndtering: Pulver til injeksjonsvæske oppløses i 25 ml sterilt vann eller natriumklorid injeksjonsvæske 9 mg/ml. Kan blandes med glukose infusjonsvæske 50 mg/ml.
Administrering: Preparatet bør gis som i.v. injeksjon ved pågående drypp med natriumklorid infusjonsvæske 9 mg/ml eller glukose infusjonsvæske 50 mg/ml. Oppløsningen injiseres i løpet av 2-5 minutter. For å sikre muligheten for å kunne gi intravenøs cytostatikabehandling i lengre tid, kan en arteriovenøs shunt innlegges innen behandlingen påbegynnes. Intravesikal instillasjon har vært forsøkt i forbindelse med blærecancer, se spesiallitteratur.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for doksorubicin, andre antrasykliner eller noen av hjelpestoffene. Skal ikke gis til pasienter med uttalt myelosuppresjon indusert av tidligere behandling med andre cytostatika eller ved strålebehandling. Alvorlig leversvikt. Tidligere behandling med antrasykliner opp til maksimal kumulativ dose.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet bør utvises ved hjertesykdom i anamnesen, tidligere behandling med antrasykliner eller ved tidligere strålebehandling mot mediastinum. Tidligere hjertesykdom øker risikoen for utvikling av kronisk kardiomyopati. Kontroll av venstre kammerfunksjon bør utføres for å kontrollere pasientens hjertetilstand. Kardiotoksisitet er en risiko ved antrasyklinbehandling. Tidlig kardiotoksisitet består hovedsakelig av sinustakykardi og/eller unormalt EKG. Takyarytmier, inkl. premature ventrikulære kontraksjoner og ventrikkeltakykardi, bradykardi samt AV-blokk og grenblokk, er også rapportert. Forsinket kardiotoksisitet utvikles vanligvis sent i behandlingsforløpet eller i løpet av 2-3 måneder etter avsluttet behandling, men er også rapportert måneder til år etter fullført behandling. Forsinket kardiomyopati vises ved redusert venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon og/eller tegn og symptomer på kongestiv hjertesvikt som dyspné, lungeødem, deklivt ødem, kardiomegali og hepatomegali, oliguri, ascites, pleuraeffusjon og galopperende hjerterytme. Subakutte effekter som perikarditt/myokarditt er også rapportert. Hjertefunksjonen bør vurderes før behandlingsstart, og overvåkes under hele behandlingen for å minimere risikoen for alvorlig nedsatt hjertefunksjon. Risikofaktorer for kardiotoksisitet inkluderer aktiv eller latent hjerte- og karsykdom, tidligere eller samtidig strålebehandling av mediastinal-/perikardial-området, tidligere behandling med andre antrasykliner eller antracendioner, og samtidig bruk av legemidler med hemmende virkning på hjertekontraktilitet eller kardiotoksiske legemidler (f.eks. trastuzumab). Doksorubicin bør ikke gis i kombinasjon med andre kardiotoksiske midler, med mindre hjertefunksjonen overvåkes nøye. Pasienter som får antrasykliner etter å ha avsluttet behandling med andre kardiotoksiske midler, særlig de med lang halveringstid som trastuzumab, kan også ha økt risiko for kardiotoksisitet. Hjertefunksjonen må overvåkes nøye ved høye kumulative doksorubicindoser og ved risikofaktorer. Kardiotoksisitet kan inntreffe ved lavere kumulative doser uavhengig av om det foreligger hjerterisikofaktorer. Barn og ungdom har økt risiko for utvikling av sent innsettende kardiotoksisitet. Kvinner kan ha større risiko enn menn. Periodisk evaluering av hjertefunksjonen anbefales. Det er sannsynlig at toksisiteten ved behandling med antrasykliner eller antracendioner er additiv. En nøye kontroll av leukocytter, erytrocytter og trombocytter kreves. Maks. myelosuppresjon inntreffer etter ca. 2 uker. Blodbildet normaliseres oftest etter 21 dager. Dosereduksjon eller forlengelse av doseintervallet skal foretas om blodbildet ikke normaliseres. Intravenøs antibiotika bør gis i tilfelle febril nøytropeni. Sirkulatoriske bivirkninger må spesielt overvåkes ved langstidsbehandling. Doksorubicin kan potensere toksisiteten av andre cytotoksiske medikamenter, og dosejustering kan være nødvendig. Forverring av syklofosfamidindusert hemoragisk cystitt og forsterket levertoksisitet av 6-merkaptopurin er rapportert. Strålingsindusert toksisitet (myokard, mucosa, hud og lever) er også rapportert. Den systemiske clearance av doksorubicin kan være redusert hos overvektige pasienter, og disse må følges nøye under behandling med full dose. For å minske risikoen for ekstravasal injeksjon som resulterer i vevsskader, bør doksorubicin gis under pågående væskeinfusjon. Unngå å sette drypp på håndryggen, nær ledd, sener eller store blodkar og nervestrenger, da skader grunnet ekstravasal tilførsel av cytostatika som regel blir vanskeligere å håndtere her. Doksorubicin er ytterst vevstoksisk og kan gi nekroser som er meget vanskelig å behandle, og med stor infeksjonsrisiko. Hvis pasienten angir mer enn en lett smerte ved injeksjonsstedet, avbrytes injeksjonen. En har forsøkt å lindre pasientens vansker gjennom å nedkjøle området og holde det nedkjølt i 24 timer. En bør overveie akutt eksisjon av det doksorubicininfiltrerte området, kontakt umiddelbart kirurg for bedømning av en ev. kirurgisk forholdsregel. Følg pasienten nøye etterpå, da nekroser kan opptre flere uker senere. Nekrotiske sår eksideres. Legemiddelet er sterkt vevstoksisk og kan gi skader på ubeskyttet hud.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Doksorubicin metaboliseres av CYP3A4, CYP2D6 og P-gp. Klinisk signifikante interaksjoner med hemmere av CYP3A4, CYP2D6, og/eller P-gp (f.eks. verapamil) er rapportert. Interaksjoner har resultert i økt konsentrasjon og klinisk effekt av doksorubicin. CYP3A4-induktorer (f.eks. fenobarbital, fenytoin, johannesurt) og P-gp-induktorer kan redusere doksorubicinkonsentrasjonen. Samtidig bruk av ciklosporin kan føre til økt AUC for doksorubicin og metabolitten doksorubicinol, muligens pga. reduksjon i doksorubicinclearance og reduksjon i doksorubicinolmetabolismen. Dette kan resultere i mer dyptgående og langvarig hematologisk toksisitet. Koma og kramper er beskrevet ved samtidig bruk med ciklosporin. Kombinasjoner med andre antitumorpreparater som kan være kardiotoksiske (f.eks. 5-fluorouracil, syklofosfamid, cisplatin, taksaner, trastuzumab) samt samtidig bruk av kardioaktive substanser (f.eks. kalsiumkanalblokkere) krever nøye overvåking av hjertefunksjonen. Kombinasjon av doksorubicin og cytarabin har gitt tilfeller av blødninger, sårdannelse og nekrose i kolonmucosa hos pasienter med akutt myelogen leukemi.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Doksorubicin passerer placenta og kan forårsake skade på fosteret. Bør ikke gis under graviditet. Kvinner i fertil alder må bruke effektiv prevensjon.
Amming: Kan gå over i morsmelk. Skal ikke brukes under amming.
Fertilitet: Kvinner: Doksorubicin kan føre til infertilitet under behandling. Kan føre til amenoré. Eggløsning og menstruasjon kan komme tilbake etter avsluttet behandling. Prematur menopause kan oppstå. Menn: Doksorubicin er potensielt mutagent. Kan indusere kromosomskader i spermiene. Effektiv prevensjon må brukes.

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
VanligeMyelosuppresjon (doseavhengig og for det meste forbigående)
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme, mukosal inflammasjon/stomatitt, oppkast
VanligeMagesmerte, øsofagitt
Ukjent frekvensErosiv gastritt, gastrointestinal blødning, kolitt, mukosal misfarging
Generelle
Svært vanligeAsteni, feber, frysninger
VanligeReaksjon på injeksjonsstedet
Ukjent frekvensMalaise
Hjerte
VanligeKongestiv hjertesvikt, sinustakykardi
Ukjent frekvensAV-blokk, grenblokk, takyarytmi
Hud
Svært vanligeAlopesi, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom
VanligeHyperpigmentering av hud, hyperpigmentering av negl, urticaria, utslett
Ukjent frekvensFotosensitivitetsreaksjon, hudlidelse, kløe, overfølsomhet av bestrålt hud (radiation recall-reaksjon)
Immunsystemet
Ukjent frekvensAnafylaktisk reaksjon
Infeksiøse
Svært vanligeInfeksjon
VanligeSepsis
Kar
Mindre vanligeEmbolisme
Ukjent frekvensBlødning, flebitt, hetetokter, sjokk, tromboflebitt
Kjønnsorganer/bryst
Ukjent frekvensAmenoré, azoospermi, oligospermi
Nyre/urinveier
Ukjent frekvensKromaturi2
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeRedusert appetitt
Ukjent frekvensDehydrering, hyperurikemi
Svulster/cyster
Ukjent frekvensAkutt lymfatisk leukemi, akutt myelogen leukemi
Undersøkelser
Svært vanligeRedusert ejeksjonsfraksjon, unormal EKG, unormalt transaminasenivå, økt vekt1
Øye
VanligeKonjunktivitt
Ukjent frekvensKeratitt, lakrimasjon

1Pasienter med tidlig brystkreft som får adjuvant behandling med doksorubicin.

21-2 dager etter administrering.

Sekundær akutt myelogen leukemi (AML) med eller uten preleukemisk fase er rapportert hos enkeltpasienter behandlet med doksorubicin sammen med DNA-skadende antineoplastiske preparater. Slike tilfeller kan ha en kort latensperiode (1-3 år). kliniske konsekvenser av myelosuppresjonen kan være feber, infeksjoner, sepsis/septikemi, septisk sjokk, blødninger, vevshypoksi eller død. to forskjellige typer av hjertepåvirkning er sett: Akutte forbigående EKG-forandringer som inntreffer i direkte forbindelse med eller noen timer etter administrering. Disse er i de fleste tilfeller reversible og har vanligvis ingen klinisk betydning. Kardiomyopatier, som ofte er doseavhengige og av alvorlig natur, kan utvikles selv lang tid etter seponering av behandlingen. De karakteriseres ofte av en minskning av QRS-kurven og raskt innsettende hjertedilatasjon, som ofte ikke svarer på behandling med preparater med inotrop effekt.
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDiaré, kvalme, mukosal inflammasjon/stomatitt, oppkast
GenerelleAsteni, feber, frysninger
HudAlopesi, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom
InfeksiøseInfeksjon
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt
UndersøkelserRedusert ejeksjonsfraksjon, unormal EKG, unormalt transaminasenivå, økt vekt1
Vanlige
Blod/lymfeMyelosuppresjon (doseavhengig og for det meste forbigående)
GastrointestinaleMagesmerte, øsofagitt
GenerelleReaksjon på injeksjonsstedet
HjerteKongestiv hjertesvikt, sinustakykardi
HudHyperpigmentering av hud, hyperpigmentering av negl, urticaria, utslett
InfeksiøseSepsis
ØyeKonjunktivitt
Mindre vanlige
KarEmbolisme
Ukjent frekvens
GastrointestinaleErosiv gastritt, gastrointestinal blødning, kolitt, mukosal misfarging
GenerelleMalaise
HjerteAV-blokk, grenblokk, takyarytmi
HudFotosensitivitetsreaksjon, hudlidelse, kløe, overfølsomhet av bestrålt hud (radiation recall-reaksjon)
ImmunsystemetAnafylaktisk reaksjon
KarBlødning, flebitt, hetetokter, sjokk, tromboflebitt
Kjønnsorganer/brystAmenoré, azoospermi, oligospermi
Nyre/urinveierKromaturi2
Stoffskifte/ernæringDehydrering, hyperurikemi
Svulster/cysterAkutt lymfatisk leukemi, akutt myelogen leukemi
ØyeKeratitt, lakrimasjon

1Pasienter med tidlig brystkreft som får adjuvant behandling med doksorubicin.

21-2 dager etter administrering.

Sekundær akutt myelogen leukemi (AML) med eller uten preleukemisk fase er rapportert hos enkeltpasienter behandlet med doksorubicin sammen med DNA-skadende antineoplastiske preparater. Slike tilfeller kan ha en kort latensperiode (1-3 år). kliniske konsekvenser av myelosuppresjonen kan være feber, infeksjoner, sepsis/septikemi, septisk sjokk, blødninger, vevshypoksi eller død. to forskjellige typer av hjertepåvirkning er sett: Akutte forbigående EKG-forandringer som inntreffer i direkte forbindelse med eller noen timer etter administrering. Disse er i de fleste tilfeller reversible og har vanligvis ingen klinisk betydning. Kardiomyopatier, som ofte er doseavhengige og av alvorlig natur, kan utvikles selv lang tid etter seponering av behandlingen. De karakteriseres ofte av en minskning av QRS-kurven og raskt innsettende hjertedilatasjon, som ofte ikke svarer på behandling med preparater med inotrop effekt.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Høye engangsdoser kan forårsake myokardskader innen 24 timer og alvorlig myelosuppresjon innen ca. 2 uker. Behandling ved akutt overdosering er sykehusinnleggelse, intravenøs antibiotikabehandling, blodplate- og granulocytt transfusjoner, og symptomatisk behandling av de gastrointestinale- og hjertetoksiske manifestasjonene. Bruk av hematopoetiske vekstfaktorer kan vurderes. Kronisk overdosering, når den kumulative dosen overstiger 550 mg/m2, øker faren for kardiomyopati og kan resultere i hjertesvikt. Behandlingen vil da være digitalis, diuretika, perifere vasodilatorer og ACE-hemmere.

Egenskaper

Klassifisering: Cytotoksisk antibiotikum av tetrasyklintype isolert fra Streptomyces peucetius var. caesius.
Virkningsmekanisme: Interkalerer i DNA og stabiliserer topoisomerase II og hindrer dermed nukleinsyresyntesen. Trigger DNA-kløving. Interagerer med og påvirker funksjonen til cellemembraner.
Proteinbinding: Ca. 75%.
Fordeling: Intravenøs administrering følges av rask fordeling til ekstravasale rom.
Halveringstid: 5-10 minutter. Plasmanivåene følger et flerfasisk forløp med terminal fase på 20-48 timer. Vdss er over 20-30 liter/kg.
Metabolisme: Raskt, hovedsakelig i lever. Metabolitten 13-OH-doksorubicinol har en viss antitumoreffekt.
Utskillelse: Ca. 5-10% utskilles via urinen de fem første dagene, mens 40-50% utskilles via gallen i løpet av syv dager. Redusert leverfunksjon, overvekt og økt plasmabilirubinkonsentrasjon gir en langsommere utskillelse.

Oppbevaring og holdbarhet

Pulver til injeksjonsvæske: Oppløsningen kan oppbevares i romtemperatur og skal brukes innen 12 timer. Oppløsningen skal beskyttes mot direkte sollys. Ved oppbevaring i kjøleskap skal oppløsningen brukes innen 24 timer. Injeksjonsvæske: Skal oppbevares i kjøleskap (2-8°C) og beskyttet mot direkte sollys. Påbegynt pakning kan oppbevares i romtemperatur og skal anvendes innen 12 timer. I kjøleskap innen 24 timer.

Andre opplysninger

Skal ikke blandes med heparin eller fluorouracil (f.eks. i samme i.v. infusjonspose eller ved Y-setet til samme infusjonslinje), da dette medfører utfelling. Det anbefales ikke å blande med andre legemidler. Dersom samtidig behandling med fluorouracil er nødvendig, anbefales det å skylle i.v.-linjen mellom de 2 administreringene. Kontakt med basisk oppløsning bør unngås da doksorubicin kan hydrolyseres. Pasienten bør informeres om at urinen kan bli rødfarget. Tørrsubstans eller ferdigblandet oppløsning skal ikke komme i kontakt med huden. Bruk beskyttelsesutstyr! Hvis doksorubicin i fast eller oppløst form kommer i kontakt med hud eller mucosa, skal det utsatte området omhyggelig vaskes med såpe og vann. Ved doksorubicin i øynene, skylles med saltvann. Hvis irritasjonen ikke har gitt seg etter 30 minutter skal øyelege kontaktes.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Adriamycin, INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
2 mg/ml10 ml (plasthettegl.)
505875
-
-
253,90C
25 ml (plasthettegl.)
505883
-
-
580,50C

Adriamycin, PULVER TIL INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
50 mg1 stk. (hettegl.)
012963
-
-
800,30C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 11.05.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

27.04.2020