FELLESKATALOGEN
TABLETTER 50 mg: Hver tablett inneh.: Merkaptopurin (6-merkaptopurin) 50 mg, laktose, hjelpestoffer.
Indikasjoner
Akutt leukemi hos voksne, ungdom og barn. Kan brukes ved akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) og akutt promyelocytisk leukemi (APL)/akutt myelogen leukemi M3 (AML M3).Dosering
Behandling bør foretas under tilsyn av en lege/helsepersonell med erfaring med behandling av ALL eller APL (AML M3). Voksne, ungdom og barn: Dosen styres av streng hematologisk kontroll, og skal nøye tilpasses individuelt i samsvar med anvendt behandlingsprotokoll. Avhengig av behandlingsfasen er start- eller måldosene vanligvis 25-75 mg/m2 kroppsoverflate/dag, men dose og varighet avhenger av type og dosering av andre cytostatika som gis samtidig. Merkaptopurin er brukt i ulike kombinasjonsterapiplaner for akutt leukemi, konsulter derfor preparatomtaler, litteratur og gjeldende behandlingsretningslinjer. Grundigere hematologisk overvåkning anbefales ved bytte mellom legemiddelformer, da mikstur og tabletter er ikke bioekvivalente mht. Cmax.
Glemt dose Det skal ikke tas dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose.
Spesielle pasientgrupper
- Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Reduksjon av startdosen bør vurderes. Det bør overvåkes nøye for doserelaterte bivirkninger. Se Forsiktighetsregler.
- Eldre: Overvåkning av lever- og nyrefunksjon anbefales, og ev. dosereduksjon må vurderes ved nedsatt funksjon.
- Nedsatt tiopurinmetyltransferase (TPMT)-funksjon: Start- og måldoser bør være lavere. Optimal startdose for pasienter med homozygot TPMT-mangel er ikke fastsatt, se Forsiktighetsregler.
- Pasienter med NUDT15-variant: Pasienter med nedarvet mutert NUDT15-gen trenger som regel dosereduksjon, spesielt de som er homozygote for NUDT15-varianten, se Forsiktighetsregler.
Tilberedning/Håndtering Se lokale retningslinjer for cytostatikahåndtering. Alle som håndterer preparatet, må vaske hendene før og etter administrering. Foreldre og omsorgspersoner skal bruke engangshansker. Kontakt med hud eller slimhinner skal unngås. Ved deling pga. dosetilpasning må ekstra forsiktighet utvises ved håndteringen. Hvis tabletten kommer i kontakt med hud eller slimhinner, må området vaskes umiddelbart med såpe og vann. Skal ikke håndteres av kvinner som er gravide, planlegger å bli gravide eller ammer. Utilsiktet inntak kan være dødelig for barn.
Administrering Bør tas om kvelden for å redusere risikoen for tilbakefall. Skal tas konsekvent på samme måte, med eller uten mat, hver dag. Skal tas minst 1 time før eller 2 timer etter inntak av melk eller meieriprodukter. Skal svelges hele med 1 glass vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses. Bør ikke deles.
Forsiktighetsregler
Potent cytotoksisk legemiddel, og skal bare brukes av lege med erfaring fra slik terapi. Overvåkning: Da merkaptopurin er svært myelosuppressivt skal fullstendig blodtelling foretas daglig under remisjonsinduksjon. Pasienten skal overvåkes nøye under behandling. Cytotoksisitet og hematologisk overvåkning: Behandling med merkaptopurin forårsaker benmargssuppresjon som gir leukopeni og trombocytopeni, og i sjeldnere tilfeller anemi. Hematologiske parametre bør overvåkes nøye i løpet av terapien. Leukocytt- og trombocyttallet fortsetter å falle etter seponering. Ved første tegn på unormalt stort fall i verdiene bør behandling avbrytes umiddelbart. Benmargssuppresjon er reversibel ved seponering tidlig nok. Personer med en arvelig mangel på TPMT-enzymaktivitet kan være svært sensitive for den myelosuppressive effekten, og har tendens til å utvikle rask benmargssuppresjon. Dette kan forsterkes ved samtidig bruk av virkestoffer som hemmer TPMT, som olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin. TPMT-genotyping eller -fenotyping kan identifisere pasienter med fraværende/redusert TPMT-aktivitet, men identifiserer ikke alle med risiko for alvorlig toksisitet. Nøye overvåkning av blodtellinger er derfor nødvendig. Store dosereduksjoner er vanligvis nødvendig ved homozygot TPMT-mangel for å unngå livstruende benmargssuppresjon. En mulig forbindelse mellom redusert TPMT-aktivitet og sekundær leukemi og myelodysplasi er sett med merkaptopurin i kombinasjon med andre cytotoksiske legemidler. I remisjonsinduksjon, ved akutt myelogen leukemi, forekommer det at pasienten må leve en periode med relativ benmargsaplasi, og det er viktig at egnede støttende ressurser er tilgjengelig. Dosereduksjon av merkaptopurin kan være nødvendig ved samtidig administrering av andre legemidler hvor primær eller sekundær toksisitet er myelosuppresjon. Lever: Merkaptopurin er levertoksisk og leverfunksjonsprøver må foretas ukentlig i behandlingsperioden. Nivåer av gammaglutamyltransferase (GGT) i plasma kan være spesielt prediktivt for seponering av behandling pga. hepatotoksisitet. Hyppigere overvåkning kan være nødvendig hos pasienter med preeksisterende leversykdom eller som mottar annen potensielt hepatotoksisk terapi. Pasienten skal instrueres til å avbryte behandlingen umiddelbart ved gulsott. Nyretoksisitet: Under remisjonsinduksjon når hurtig cellelyse foregår, skal urinsyrenivåer i blod og urin overvåkes, da hyperurikemi og/eller hyperurikosuri kan utvikles, med risiko for urinsyrenefropati. Hydrering og urinalkalisering kan minimere potensielle nyrekomplikasjoner. Nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon: Forsiktighet må utvises. Hematologisk respons skal overvåkes nøye. Mutagenitet og karsinogenisitet: Pasienter som mottar immunsuppressiv behandling har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom (noen ganger dødelig) og andre maligniteter, spesielt hudkreft (melanom og ikke-melanom), sarkomer (Kaposis og ikke-Kaposis) og livmorhalskreft in situ. Økt risiko ser ut til å ha sammenheng med grad og varighet av immunsuppresjon. Ved avbrutt immunsuppresjon er delvis tilbakegang av lymfoproliferativ sykdom rapportert. Kombinasjon av flere immunsuppressive legemidler bør derfor skje med forsiktighet. Kombinasjoner øker samtidig risikoen for Epstein-Barr virus (EBV)-relatert lymfoproliferativ sykdom. Økning i kromosomavvik er sett i perifere lymfocytter hos leukemipasienter, hos en pasient med nyrecellekarsinom som fikk en ikke oppgitt merkaptopurindose, og hos pasienter med kronisk nyresykdom behandlet med 0,4-1 mg/kg/dag. Pga. virkningen på deoksyribonukleinsyre i cellene (DNA) er merkaptopurin potensielt karsinogent. Denne teoretiske risikoen bør tas hensyn til. Makrofag aktiveringssyndrom (MAS): Potensielt økt mulighet for å utvikle tilstanden ved bruk av merkaptopurin. Ved mistanke om MAS eller dersom MAS oppstår, bør vurdering og behandling startes så tidlig som mulig, og behandling med merkaptopurin bør avsluttes. Vær oppmerksom på symptomer på infeksjon som EBV og cytomegalovirus, som er kjente triggere for MAS. Nikotinsyremangel (pellagra): Bruk av purinanaloger, azatioprin og merkaptopurin, kan forstyrre niacins metabolismevei, og potensielt gi nikotinsyremangel (pellagra). Få tilfeller er rapportert ved bruk av azatioprin og merkaptopurin, særlig hos pasienter med IBD (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt). Diagnosen pellagra bør vurderes ved lokalisert pigmentert utslett (dermatitt), gastroenteritt (diaré) eller nevrologiske mangler, inkl. kognitiv svikt (demens). Hensiktsmessig medisinsk behandling med tilskudd av niacin/nikotinamid må igangsettes, og dosereduksjon/seponering av merkaptopurin vurderes. Infeksjoner: Pasienter behandlet med merkaptopurin som monoterapi eller i kombinasjon med andre immunsuppressiver, inkl. kortikosteroider, har vist økt følsomhet overfor virus-, sopp- eller bakterieinfeksjoner, inkl. alvorlig eller atypisk infeksjon samt virusreaktivering. Infeksjonssykdommen og komplikasjonene kan være mer alvorlige hos disse pasientene enn hos ubehandlede pasienter. Tidligere eksponering for eller infeksjon med varicella zoster-virus bør tas i betraktning før behandlingsstart. Serologisk testing før behandlingsstart bør overveies ved hepatitt B. Lokale retningslinjer kan overveies, inkl. profylaktisk terapi for tilfeller som er bekreftet positive ved serologisk testing. Nøytropen sepsis er rapportert ved bruk av merkaptopurin ved ALL. Hvis pasienten får infeksjon under behandling bør det iverksettes relevante tiltak, som kan omfatte egnet antimikrobiell behandling og støttebehandling. Pasienter med NUDT15-variant: Nedarvet mutert NUDT15-gen gir økt risiko for alvorlig merkaptopurintoksisitet, f.eks. tidlig leukopeni og alopesi, og krever som regel dosereduksjon. Frekvensen av NUDT15 c.415C>T har en etnisk variasjon på ca. 10%, 4%, 0,2% og 0% hos hhv. personer med øst-asiatisk, spansk, europeisk og afrikansk opphav. Genotypisk testing av NUDT15-varianter kan overveies før behandlingsstart. I alle tilfeller må blodverdiene overvåkes nøye. Lesch-Nyhans syndrom: Anbefales ikke til disse pasientene pga. manglende effekt. UV-eksponering: Eksponering for sollys og UV-lys skal begrenses ved bruk av beskyttende klær og solkrem med høy beskyttelsesfaktor. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
GraviditetEvidensen for human teratogenisitet er tvetydig. Dyrestudier har vist embryotoksiske og embryoletale effekter. Bør ikke gis til fertile kvinner uten en grundig nytte-/risikovurdering. Merkaptopurin og dets metabolitter krysser placenta og overføres i betydelig grad fra mor til foster. Prematur fødsel og lav fødselsvekt er rapportert etter eksponering av mor. Medfødte misdannelser og spontanaborter er rapportert etter eksponering av mor eller far. Multiple medfødte misdannelser er rapportert etter merkaptopurinbehandling av mor, i kombinasjon med andre kjemoterapeutika. Friske barn er født etter monoterapi hos mor, særlig når preparatet er gitt før konsepsjon eller etter 1. trimester. Nyere epidemiologiske data tyder på ingen økt risiko for tidlig fødsel, lav fødselsvekt ved termin eller medfødte misdannelser etter eksponering under graviditeten. Nyfødte eksponert for merkaptopurin under graviditeten bør følges opp mht. hematologi- og immunsystemforstyrrelser. Både seksuelt aktive menn og kvinner bør bruke effektive prevensjonsmidler under behandling, og i minst 3 måneder etter siste dose.
AmmingGår over i colostrum og morsmelk. Bør derfor ikke brukes ved amming.
FertilitetUkjent, men vellykket unnfangelse er rapportert for både menn og kvinner behandlet som barn eller ungdom. Forbigående, omfattende oligospermi er sett etter kombinasjon med kortikosteroider.
Bivirkninger
Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.
Overdosering/Forgiftning
SymptomerKvalme, oppkast, diaré og anoreksi kan være tidlige symptomer. Viktigste toksiske effekt er på benmargen som gir myelosuppresjon. Hematologisk toksisitet er sannsynligvis mer fremtredende ved kronisk overdosering, enn ved enkeltdose. Leverdysfunksjon og gastroenteritt kan forekomme. Risikoen for overdosering øker også når xantinoksidasehemmere gis samtidig.
BehandlingBlodbildet må kontrolleres nøye. Generell støttende behandling sammen med adekvat blodtransfusjon. Aktive tiltak (som aktivt kull) bør gis innen 60 minutter etter inntak.
Egenskaper og miljø
VirkningsmekanismeInaktivt prodrug, som virker som purinantagonist, men krever cellulært opptak og intracellulær anabolisme til tioguaninnukleotider (TGN) for cytotoksisitet. Merkaptopurinmetabolitter hemmer de novo purinsyntese og purinnukleotid-interkonversjoner. TGN innlemmes i nukleinsyrer og bidrar til cytotoksisk effekt. Kryssresistens er vanlig mellom merkaptopurin og tioguanin. Effekten relateres til nivået TGN i røde blodceller, og ikke til plasmakonsentrasjonen av merkaptopurin.
Absorpsjon75 mg/m2 gir gjennomsnittlig biotilgjengelighet på 16%, med betydelig interindividuell variasjon. Tmax ca. 2,2 timer.
FordelingLave merkaptopurinkonsentrasjoner i cerebrospinalvæsken.
Halveringstid0,9 timer, plasmaclearance 1495 ml/minutt.
UtskillelseVia urinen, ca. 20% uendret.
Pakninger, priser og refusjon
Puri-Nethol, TABLETTER:
| Styrke | Pakning Varenr. |
Refusjon | Pris (kr) | R.gr. |
|---|---|---|---|---|
| 50 mg | 25 stk. (glassbeholder) 576714 |
223,70 | C |
Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:
09.06.2023
Sist endret: 20.06.2023
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)