Sentralstimulerende middel. Xantinderivat.

N06B C01 (Koffein)



Indikasjoner | Nye metoder | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 10 mg/ml: 1 ml inneh.: Koffeinsitrat 10 mg (tilsv. koffein 5 mg), sitronsyremonohydrat, natriumacetat, vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Behandling av primær apné hos premature barn.

Dosering

Behandling bør kun igangsettes under tilsyn av lege med erfaring med intensivbehandling av nyfødte, og bør kun utføres i en intensivavdeling for nyfødte med tilstrekkelig utstyr tilgjengelig for overvåkning og oppfølging av pasienten.
Anbefalt doseregime
For ubehandlede barn er anbefalt startdose 20 mg koffeinsitrat pr. kg kroppsvekt gitt ved sakte i.v. infusjon over 30 minutter ved bruk av sprøyteinfusjonspumpe eller annet doseringsutstyr for infusjon. Etter et opphold på 24 timer gis vedlikeholdsdoser på 5 mg pr. kg kroppsvekt ved sakte i.v. infusjon over 10 minutter hver 24. time. Alternativt gis det peroralt vedlikeholdsdoser på 5 mg pr. kg kroppsvekt med et kateter gjennom nesen ned i magen hver 24. time. Anbefalt start- og vedlikeholdsdose for koffeinsitrat er oppgitt i tabellen nedenfor, som forklarer forholdet mellom injeksjonsvolum og administrert dose uttrykt som koffeinsitrat. Dosen uttrykt som koffeinbase er halvparten av dosen uttrykt som koffeinsitrat (10 mg koffeinsitrat er 5 mg koffeinbase).

 

Dose koffeinsitrat
(volum​/​kg kroppsvekt)

Dose koffeinsitrat
(mg/kg kroppsvekt)

Administreringsvei

Frekvens

Startdose

2 ml/kg kroppsvekt

20 mg/kg kroppsvekt

I.v. infusjon
(i 30 minutter)

1 gang

Vedlikeholds-
dose1

0,5 ml/kg kroppsvekt

5 mg/kg kroppsvekt

I.v. infusjon
(i 10 minutter)
eller gitt peroralt

Hver
24. time

1Begynner 24 timer etter startdosen.Hos for tidlig fødte barn med utilstrekkelig klinisk respons på anbefalt startdose, kan det gis en ny startdose på maks. 10-20 mg/kg kroppsvekt etter 24 timer. Høyere vedlikeholdsdoser på 10 mg/kg kroppsvekt kan vurderes ved utilstrekkelig respons, men det må tas hensyn til muligheten for akkumulering av koffein pga. lang halveringstid hos premature, samt den progressivt økende kapasiteten til å metabolisere koffein i forhold til postmenstruell alder. Koffeinnivåene i plasma skal overvåkes når klinisk indisert. Apnédiagnosen må muligens revurderes ved utilstrekkelig respons på en ekstra startdose eller en vedlikeholdsdose på 10 mg/kg​/​dag.
Dosejustering og monitorering
Regelmessig kontroll av plasmakonsentrasjonen av koffein under hele behandlingen kan være nødvendig ved ufullstendig klinisk respons eller tegn på toksisitet. I tillegg kan det være nødvendig å justere dosene iht. medisinsk vurdering etter rutinekontroll av plasmakonsentrasjoner i risikosituasjoner slik som hos​/​ved: -Svært premature barn (<28 uker svangerskap og​/​eller kroppsvekt (<1 kg), spesielt når barnet får parenteral næringstilførsel. -Nedsatt lever- og nyrefunksjon. -Anfall. -Kjent og klinisk signifikant hjertesykdom. -Samtidig administrering av legemidler kjent for å interferere med koffeinmetabolisme. -Barn med mødre som inntar koffein under amming. Det er anbefalt å måle basislinjen for koffeinnivået hos barn med mødre som kan ha inntatt store mengder koffein før fødselen og hos barn som tidligere er blitt behandlet med teofyllin som metaboliseres til koffein. Koffein har forlenget halveringstid hos premature barn og det er muligheter for akkumulering, noe som kan gjøre det nødvendig å kontrollere barn som er behandlet over lengre tid. Blodprøver for kontroll bør tas rett før neste dose i tilfeller med manglende terapeutisk effekt, og 2-4 timer etter foregående dose når det er mistanke om toksisitet. Selv om terapeutisk konsentrasjonsområde av koffein i plasma ikke er oppgitt i litteraturen, ligger koffeinnivåene i studier i forbindelse med positiv klinisk effekt i området 8-30 mg​/​liter, og det er normalt ikke noen betenkeligheter for sikkerheten ved konsentrasjoner <50 mg​/​liter.
Behandlingsvarighet
Optimal behandlingsvarighet er ikke bestemt. Behandlingen fortsetter vanligvis inntil barnet har nådd en postmenstruell alder på 37 uker; den alderen da apné hos premature vanligvis forsvinner spontant. Denne grensen kan imidlertid revideres iht. klinisk vurdering i individuelle tilfeller, avhengig av behandlingsrespons, fortsatt tilstedeværelse av apnéepisoder til tross for behandlingen, eller andre kliniske vurderinger. Det er anbefalt at administrering av koffeinsitrat bør stoppes når pasienten har 5-7 dager uten noe vesentlig anfall av apné. Dersom pasienten har residiverende apné, kan administrering av koffeinsitrat startes opp igjen med enten en vedlikeholdsdose eller halv startdose avhengig av tidsintervallet fra stopp med koffeinsitrat og residiverende apné. Pga. sakte eliminasjon av koffein i denne pasientgruppen er det ikke behov for gradvis dosereduksjon ved behandlingsstans. Da det er en risiko for tilbakefall av apné etter avsluttet behandling bør kontroll av pasienten fortsette i ca. 1 uke.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Hos svært premature barn er koffeinclearance ikke avhengig av leverfunksjonen. Koffeinmetabolismen i leveren utvikles gradvis i ukene etter fødsel. For eldre barn kan leversykdom indikere at det er nødvendig å kontrollere koffeinnivåene i plasma og kan kreve dosejusteringer.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Sikkerhet er ikke fastlagt. Ved nedsatt nyrefunksjon er det økt fare for akkumulering. Daglig vedlikeholdsdose må reduseres, og dosen bør justeres etter målinger av koffeinsitrat i plasma.
Tilberedning​/​Håndtering Preparatet kan brukes enten uten fortynning eller fortynnet med sterile infusjonsvæsker, oppløsninger, slik som glukose 50 mg/ml (5%), natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) eller kalsiumglukonat 100 mg/ml (10%), umiddelbart etter uttak fra ampullen. Skal ikke blandes eller administreres i.v. sammen med andre legemidler enn angitt. Streng aseptisk teknikk skal benyttes under håndtering, da det ikke er tilsatt konserveringsmiddel. Fortynnet oppløsning må være klar og fargeløs. Preparatet skal kontrolleres visuelt for partikler og misfarging før administrering. Ampuller som inneholder misfarget oppløsning eller synlige partikler kastes. Kun for engangsbruk. Alt ubrukt innhold kastes. Ikke gjem ubrukt innhold til senere administrering. Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.
Administrering Koffeinsitrat kan gis ved i.v. infusjon eller peroralt. Når koffeinsitrat gis i.v., bør det kun gis ved en kontrollert i.v. infusjon ved å bruke sprøyteinfusjonspumpe eller annet doseringsutstyr for infusjon. Skal ikke gis i.m., s.c., intratekalt eller intraperitonealt.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Apné: Apné hos premature barn er en utelukkelsesdiagnose. Andre årsaker til apné (f.eks. CNS-sykdom, primær lungesykdom, anemi, sepsis, metabolismeforstyrrelse, kardiovaskulær unormalitet eller obstruktiv apné) bør utelukkes eller behandles adekvat før oppstart av koffeinsitratbehandling. Manglende behandlingsrespons (bekreftes om nødvendig ved måling av koffeinsitratnivået i plasma) kan tyde på en annen årsak til apné. Koffeinforbruk: Se Dosering og Graviditet, amming og fertilitet. Teofyllin: Hos nyfødte som tidligere er behandlet med teofyllin, bør basislinjen for konsentrasjonen av koffein i plasma måles før oppstart av koffeinsitratbehandling, da for tidlig fødte barn metaboliserer teofyllin til koffein. Anfall: Koffein er et sentralstimulerende middel, og anfall er rapportert ved overdose. Ekstrem forsiktighet må utvises ved bruk til barn med anfallssykdommer. Kardiovaskulære reaksjoner: Koffein øker hjertefrekvensen, venstre ventrikkel-output og slagvolum. Koffeinsitrat bør derfor brukes med forsiktighet ved kjent kardiovaskulær sykdom. Koffein forårsaker takyarytmier hos mottakelige individer. Hos nyfødte er dette vanligvis en enkel sinustakykardi. Dersom det har vært noen uvanlige rytmeforstyrrelser ved kardiotokografi (CTG) før barnet blir født, må koffeinsitrat administreres med forsiktighet. Nedsatt lever-​/​nyrefunksjon: Koffeinsitrat bør gis med forsiktighet ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Bivirkninger sees hyppigere hos barn med nedsatt organfunksjon. Dosene bør justeres ved kontroll av koffeinkonsentrasjonen i plasma for å unngå toksisitet i denne pasientgruppen. Nekrotiserende enterokolitt: Er en vanlig årsak til morbiditet og mortalitet hos premature nyfødte barn. Mulig forbindelse mellom bruk av metylxantiner og utvikling av nekrotiserende enterokolitt er rapportert, men årsakssammenhengen er ikke fastslått. For tidlig fødte bør overvåkes nøye for utvikling av nekrotiserende enterokolitt. Gastroøsofageal refluks (GERD): Koffeinsitrat bør brukes med forsiktighet ved GERD, da behandlingen kan forsterke tilstanden. Metabolisme: Koffeinsitrat forårsaker en generell økning i metabolismen, og dette kan resultere i høyere energi- og næringskrav under behandlingen. Væske- og elektrolyttforstyrrelse: Diurese og elektrolytt-tap indusert av koffeinsitrat kan nødvendiggjøre en korreksjon av væske- og elektrolyttforstyrrelser. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, og er så godt som natriumfritt.

Interaksjoner

Det skjer omdanning begge veier mellom koffein og teofyllin hos for tidlig fødte barn; disse virkestoffene skal ikke brukes samtidig. CYP1A2 er det viktigste enzymet i metabolismen av koffein; koffein kan derfor interagere med virkestoffer som er substrat for, hemmer eller induserer CYP1A2. Koffeinmetabolismen hos for tidlig fødte barn er imidlertid begrenset pga. deres immature leverenzymsystemer. Det foreligger få data om interaksjoner mellom koffein og andre virkestoffer hos for tidlig fødte barn, men det kan være nødvendig med lavere doser koffeinsitrat etter samtidig administrering av virkestoffer som er rapportert å nedsette koffeinelimineringen hos voksne (f.eks. cimetidin og ketokonazol), og høyere koffeinsitratdoser kan være nødvendig etter samtidig administrering av virkestoffer som øker koffeinelimineringen (f.eks. fenobarbital og fenytoin). Der det er tvil om mulige interaksjoner, bør koffeinkonsentrasjonen i plasma måles. Da bakteriell overvekst i tarmen er forbundet med utvikling av nekrotiserende enterokolitt, kan administrering av koffeinsitrat sammen med legemidler som undertrykker magesyresekresjon (antihistamin H2-reseptorblokkere eller protonpumpehemmere) i teorien øke risikoen for nekrotiserende enterokolitt. Samtidig bruk av koffein og doksapram kan forsterke deres stimulerende effekt på hjerte, lunge og CNS. Dersom samtidig bruk er indisert, må hjerterytmen og blodtrykket kontrolleres nøye.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetKoffein i høye doser er embryotoksisk og teratogent i dyrestudier. Disse effektene er ikke relevante mht. korttidsadministrering i gruppen for tidlig fødte barn. Hos nyfødte barn til mødre som har inntatt store mengder koffein før fødselen, bør basislinjen for koffeinkonsentrasjonen i plasma måles før oppstart av behandling med koffeinsitrat, da koffein lett krysser placenta.
AmmingKoffein utskilles i morsmelk. Ammende mødre til nyfødte som behandles med koffeinsitrat, bør ikke innta mat, drikke eller legemidler som inneholder koffein.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

Ved overdoser har koffeinnivåer i plasma variert fra ca. 50-350 mg​/​liter.
SymptomerHyperglykemi, hypokalemi, fin tremor i ekstremiteter, rastløshet, hypertoni, opistotonus, toniske​/​kloniske bevegelser, krampeanfall, takypné, takykardi, oppkast, gastrisk irritasjon, gastrointestinale blødninger, feber, føle seg skjelven​/​nervøs, økt karbamid i blod og økt antall hvite blodceller, formålsløse kjeve- og leppebevegelser. 1 tilfelle av utvikling av intraventrikulær blødning og langsiktige nevrologiske følgesykdommer er rapportert. Det er ikke rapportert dødsfall i forbindelse med koffeinoverdose hos for tidlig fødte barn.
BehandlingHovedsakelig symptomatisk og understøttende. Konsentrasjoner av kalium og glukose bør kontrolleres, og hypokalemi og hyperglykemi korrigeres. Koffeinkonsentrasjonen i plasma er vist å avta etter utskiftingstransfusjon.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeDe fleste effektene skyldes antagonisme av adenosinreseptorer, både A1- og A2A-undergrupper. Det er foreslått flere virkningsmekanismer, inkl. stimulering av det respiratoriske senter, økt minuttvolum, nedsatt terskel for hyperkapni, økt respons for hyperkapni, økt skjelettmuskeltonus, nedsatt tretthet i diafragma, økt metabolismehastighet og økt oksygenforbruk.
AbsorpsjonVirkning innen minutter etter oppstart av infusjon. Etter oral administrering av 10 mg koffeinbase​/​kg til for tidlig fødte barn var Cmax 6-10 mg​/​liter, og gjennomsnittlig Tmax 30 minutter til 2 timer. Absorpsjonsmengden er ikke påvirket av mating med morsmelkerstatning, men Tmax kan øke.
ProteinbindingData ikke tilgjengelig for nyfødte eller barn. Hos voksne er det rapportert gjennomsnittlig plasmaproteinbinding på ca. 36%.
FordelingKoffein blir raskt distribuert til hjernen. Koffeinkonsentrasjonene i cerebrospinalvæsken hos for tidlig fødte barn er tilnærmet lik deres plasmanivå. Gjennomsnittlig Vd for koffein hos barn (0,8-0,9 liter​/​kg) er litt høyere enn hos voksne (0,6 liter​/​kg).
MetabolismeKoffeinmetabolismen hos for tidlig fødte er meget begrenset pga. deres immature leverenzymsystem, og mesteparten av virkestoffet blir utskilt i urinen. CYP1A2 i leveren medvirker til biotransformasjon av koffein hos eldre. Omdanning mellom koffein og teofyllin er rapportert hos for tidlig fødte barn. Koffeinnivåene er ca. 25% av teofyllinnivåene etter administrering av teofyllin, og ca. 3-8% av koffein forventes å bli omdannet til teofyllin.
UtskillelseHos småbarn er eliminasjonen av koffein mye saktere enn hos voksne pga. immatur lever- og​/​eller nyrefunksjon. Hos nyfødte skjer koffeinclearance nesten utelukkende ved utskilling i nyrene. Gjennomsnittlig t1/2 og fraksjon av uforandret koffein i urinen (Ae) hos spedbarn er omvendt relatert til svangerskap​/​postmenstruell alder. Hos nyfødte er t1/2 ca. 3-4 dager, og Ae ca. 86% (innen 6 dager). Ved 9 måneders alder nærmer metabolismen av koffein seg det en ser hos voksne (t1/2 = 5 timer og Ae = 1%.)

Oppbevaring og holdbarhet

Ingen spesielle oppbevaringsbetingelser kreves. Etter åpning: Ampullen skal brukes umiddelbart etter åpning. Av mikrobiologiske årsaker skal preparatet, når det blir administrert med infusjonsvæske, brukes umiddelbart etter fortynning ved en aseptisk teknikk. Kjemisk og fysisk holdbarhet for den fortynnede oppløsningen er 24 timer ved 25°C.

 

Pakninger, priser og refusjon

Gencebok, INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
10 mg/ml 10 × 1 ml (amp.)
086864

-

10 229,60 C

SPC (preparatomtale)

Gencebok INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 10 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

04.05.2021


Sist endret: 23.07.2021
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)