INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 12 500
IE anti-Xa/ml og
25 000
IE anti-Xa/ml: 1 ml inneh.: Dalteparin. natr. 12 500
IE et 25 000 IE (anti-faktor Xa), natr. chlorid. q.s., aqua ad iniect.
ad 1 ml. Uten konserveringsmiddel.
INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 10 000
IE anti-Xa/ml: 1 ml inneh.: Dalteparin. natr. 10 000
IE (anti-faktor Xa), alcohol benzylic., aqua ad iniect. ad 1 ml. Med
konserveringsmiddel.
Indikasjoner:
Tromboseprofylakse ved kirurgi. Langtidsprofylakse
ved hoftekirurgi. Behandling av akutt dyp venetrombose og lungeemboli
når trombolytisk behandling eller kirurgi ikke er indisert. Antikoagulasjon
ved hemodialyse og hemofiltrasjon. Tilleggsbehandling av ustabil angina
og myokardinfarkt uten Q-takk. Profylakse hos pasienter med kraftig
økt risiko for venøs tromboembolisme (VTE) og som er immobilisert
pga. akutte medisinske tilstander, som f.eks. ved hjertesvikt, respirasjonssvikt
og alvorlige infeksjoner. Behandling av symptomgivende VTE med etterfølgende
utvidet profylakse mot VTE-residiv hos kreftpasienter.
Dosering:
1.
Tromboseprofylakse ved kirurgi.
Ved generell kirurgi med risiko for tromboemboliske komplikasjoner: 2500 IE s.c. 1-2 timer før operasjonen og deretter 2500 IE s.c.
hver morgen. Behandlingen fortsetter til pasienten er mobilisert,
vanligvis 5-7 døgn eller lenger.
Ved kirurgi med høy risiko
for tromboemboliske komplikasjoner: 5000 IE s.c. kvelden
før operasjon og deretter 5000 IE s.c. hver kveld. Behandlingen fortsetter
til pasienten er mobilisert, vanligvis i 5-7 døgn eller lenger. Alternativt
gis 2500 IE s.c. 1-2 timer før operasjonen og 2500 IE s.c. 8-12 timer
senere. De påfølgende dager 5000 IE s.c. hver morgen.
2.
Langtidsprofylakse ved hoftekirurgi: 5000 IE s.c. kvelden
før operasjonen og deretter 5000 IE s.c. hver kveld. Behandlingen
fortsetter i 5 uker. Alternativt gis 2500 IE s.c. 1-2 timer før operasjonen
og 2500 IE s.c. 8-12 timer senere. De påfølgende dager 5000 IE s.c.
hver morgen i 5 uker.
3.
Behandling av akutt dyp venetrombose: Doseringen er individuell. Kan administreres s.c. enten som en daglig
injeksjon, eller som 2 daglige injeksjoner. Administrering 1 gang
daglig: Følgende initiale doseringer anbefales: 200 IE/kg kroppsvekt
gis s.c. 1 gang daglig. Maks. s.c. dose (maks. engangsdose) bør ikke
overstige 18000 IE. Monitorering av antikoagulant effekt er ikke nødvendig.
Tabell 1. Følgende vektintervall anbefales:
Dose (IE) | Vekt (kg) |
|---|
10 000 (Rød sprøyte) | 46-56 |
12 500 (Orange sprøyte) | 57-68 |
15 000 (Lilla sprøyte) | 69-82 |
18 000 (Grå sprøyte) | >83 |
Administrering 2 ganger daglig: For pasienter
med komplisert trombosesykdom eller økt blødningsrisiko, kan doseringen
100 IE/kg 2 ganger daglig s.c. gis. Monitorering av behandlingen er
vanligvis ikke nødvendig, men ved behov kan aktiviteten følges med
funksjonelle metoder for anti-Xa. Etter s.c. administrering nås maks.
plasmakonsentrasjon etter 3-4 timer. Da bør første måling av plasmanivå
gjøres. Plasmanivået etter dosering 2 ganger daglig bør ligge mellom
0,5-1 IE anti-Xa/ml. Ev. behandling med vitamin K-antagonister startes
samtidig som en starter behandling med Fragmin. Behandling med Fragmin
bør fortsette i minst 5 døgn, eller inntil nivåene av protrombinkompleksets
faktorer (F II, F VII, F IX, F X) har sunket til terapeutisk nivå.
Det er liten klinisk erfaring med behandling av alvorlige, proksimale
tromboser.
4.
Behandling av lungeemboli: Fragmin
administreres s.c. 1 eller 2 ganger daglig som angitt for behandling
av dyp venetrombose. Ved dosering 2 ganger daglig gis 100-120 IE/kg
kroppsvekt hver 12. time. Ved valg av dose og administreringsmåte
tas det hensyn til tilstandens alvorlighetsgrad og eventuelle risikofaktorer
for blødning. Monitorering av behandlingen er vanligvis ikke nødvendig,
se for øvrig behandling av akutt venetrombose.
5.
Antikoagulasjon
ved hemodialyse og hemofiltrasjon. Ved kronisk nyresvikt, pasienter
uten kjent blødningsrisiko: Hemodialyse og hemofiltrasjon i inntil
4 timer: I.v. bolusinjeksjon av 5000 IE, eller tilsvarende
dosering som ved varighet over 4 timer.
Hemodialyse og hemofiltrasjon
i mer enn 4 timer: I.v. bolusinjeksjon av 30-40 IE/kg kroppsvekt,
deretter 10-15 IE/kg/time som i.v. infusjon. Plasmanivået bør ligge
i intervallet 0,5-1 IE anti-Xa/ml.
Ved akutt nyresvikt, pasienter
med stor blødningsrisiko: I.v. bolusinjeksjon av 5-10 IE/kg
kroppsvekt, deretter 4-5 IE/kg/time som i.v. infusjon. Plasmanivåer
må ligge i intervallet 0,2-0,4 IE anti-Xa/ml.
6.
Tilleggsbehandling
av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk: 120 IE/kg
kroppsvekt gis s.c. 2 ganger i døgnet (maks. 10 000 IE 2 ganger i
døgnet) til pasienter som oppfyller følgende kriterier: Ustabil angina
pectoris eller vedvarende brystsmerter ledsaget av EKG-forandringer
i form av forbigående eller vedvarende ST-senkninger (0,1 mV eller
mer) og T-takkinversjon (0,1 mV eller mer) i minst 2 tilgrensende
avledninger uten at det foreligger patologiske Q-takk i de samme avledningene.
Vanlig behandlingstid er 6 dager. Lengre behandlingsperiode må vurderes
individuelt. For pasienter som har hatt stigning av troponin T eller
I og som venter på revaskularisering, kan Fragmin gis frem til dagen
for det invasive inngrepet (PTCA eller CABG), men ikke utover 45 dager.
Etter en initial stabilisering på 5-7 dager, med dosen 120 IE/kg 2
ganger daglig, gis en fast dose på 5000 IE (kvinner ≤80
kg og menn ≤70 kg) eller 7500 IE (kvinner ≥80
kg og menn ≥70 kg) 2 ganger daglig. Fragmin bør gis i tillegg
til standardbehandling av ustabil angina pectoris (f.eks. lavdose
acetylsalisylsyre, betablokkere og nitrater).
7.
Tromboseprofylakse
til pasienter som er immobilisert på grunn av akutt sykdom: 5000 IE gis s.c. 1 gang daglig inntil pasienten er oppegående, maks.
14 dager.
8.
Behandling av symptomgivende VTE med etterfølgende
utvidet profylakse mot VTE-residiv hos kreftpasienter: 1.
måned: 200 IE/kg kroppsvekt gis s.c. 1 gang daglig de første 30 dagene.
Den totale dosen bør ikke overstige 18 000 IE (se tabell 1). 2.-6.
måned: 150 IE/kg bør gis s.c. 1 gang daglig ved bruk av forhåndsfylte
engangssprøyter (se tabell 2).
Dosereduksjon ved kjemoterapiindusert
trombocytopeni: Ved blodplatetall <50 000/μl, bør behandlingen
avbrytes inntil blodplatetallet er >50 000/μl. Ved blodplatetall
50 000-100 000/μl, reduseres dosen med 17-33% avhengig av pasientens
vekt (se tabell 2). Ved blodplatetall ≥100 000/μl, bør
full dosering gjenopptas.
Tabell 2. Dosereduksjon ved trombocytopeni
(50 000-100 000/μl):
Vekt (kg) | Dose (IE) | Redusert dose
(IE) | Gjennomsnittlig dosereduksjon (%) |
|---|
≤56 | 7500 | 5000 | 33 |
57-68 | 10 000 | 7500 | 25 |
69-82 | 12 500 | 10 000 | 20 |
83-98 | 15 000 | 12 500 | 17 |
≥99 | 18 000 | 15 000 | 17 |
Nyresvikt: Ved kreatininnivå
>3 ganger øvre normalområde, bør dosen tilpasses for å opprettholde
et terapeutisk nivå av anti-Xa på 1 IE/ml (0,5-1,5 IE/ml) målt 4-6
timer etter injeksjon. Dersom anti-Xa-nivået er utenfor det terapeutiske
området bør dosen justeres til nærmeste engangssprøyte og anti-Xa-målinger
bør gjentas etter 3-4 nye doser. Dosejusteringen gjentas til det terapeutiske
nivået av anti-Xa nås.
Kontraindikasjoner:
Hypersensitivitet for Fragmin eller andre lavmolekylære
hepariner og/eller heparin, f.eks. tidligere bekreftet eller mistanke
om immunologisk mediert heparinindusert trombocytopeni (type II).
Akutt gastroduodenal ulcus og hjerneblødning, eller andre aktive blødninger.
Alvorlige koagulasjonsforstyrrelser. Septisk endokarditt. Skader og
operasjoner i sentralnervesystemet øyet og øret. Ved behandling av
akutt dyp venetrombose, lungeemboli og ustabil koronararteriesykdom,
der pasienten får høye doser Fragmin, er spinal- og epiduralanestesi
kontraindisert pga. økt fare for blødning. Positivt eller ukjent resultat
av in vitro-test for trombocyttantistoff i nærvær av dalteparin eller
andre lavmolekylære hepariner og/eller heparin. Epiduralanestesi ved
fødsel er absolutt kontraindisert hos kvinner som blir behandlet med
høydose antikoagulantia.
Forsiktighetsregler:
Ved bruk av spinal-/epiduralanestesi eller
spinalpunksjon er det risiko for at pasienter som er antikoagulert
eller som planlegges antikoagulert med lavmolekylære hepariner eller
heparin for å forhindre tromboemboliske komplikasjoner kan utvikle
spinalt eller epiduralt hematom. Tilstanden kan føre til langtids-
eller permanent paralyse. Risikoen øker ved bruk av inneliggende epiduralkateter
for administrering av analgetika eller ved samtidig inntak av legemidler
som påvirker hemostasen, som f.eks. ikke steroide antiinflammatoriske
legemidler (NSAIDs), platehemmere eller andre antikoagulantia. Risikoen
ser også ut til å øke ved traumatisk eller gjentatt epidural eller
spinalpunksjon. Pasienter bør monitoreres jevnlig for symptomer på
nevrologisk skade. Hvis det observeres tegn på nevrologisk svekkelse,
er rask behandling nødvendig. Legen bør vurdere den potensielle nytte
mot risiko før spinal/epiduralanestesi gis til pasienter som er antikoagulert
for tromboseprofylakse. Forsiktighet anbefales i forbindelse med trombocytopeni
og trombocyttfunksjonsforstyrrelser, alvorlig lever- og nyreinsuffisiens,
ukontrollert hypertensjon, hypertensiv eller diabetesretinopati. Forsiktighet
bør også utvises ved høydosebehandling (f.eks. ved behandling av akutt
dyp venetrombose, lungeemboli og ustabil koronararteriesykdom) hos
nyopererte pasienter og andre tilstander som medfører mistanke om
forhøyet blødningsrisiko. Klinisk erfaring med Fragmin ved lungeemboli
med allmenn sirkulasjonsforstyrrelse, lavt blodtrykk og sjokk mangler.
Hepariner kan undertrykke sekresjon av aldosteron fra binyrene, som
igjen kan føre til hyperkalemi, spesielt hos pasienter som har diabetes
mellitus, kronisk nyresvikt, tidligere har hatt metabolsk acidose,
økt kalium i plasma eller tar kaliumsparende legemidler. Risiko for
hyperkalemi synes å øke med behandlingslengden, men er vanligvis reversibel.
Risikopasienter bør måle kaliumnivå i plasma før oppstart av behandling
med hepariner og kontrolleres regelmessig, spesielt hvis behandlingen
varer i >7 dager. Det er anbefalt å bestemme antall trombocytter før
behandlingsstart og jevnlig under behandling. Generell kontroll av
den antikoagulerende effekten bør vurderes for spesifikke pasientgrupper
slik som hos barn, pasienter med nyresvikt, eller hos veldig tynne
eller sykelig overvektige, gravide eller ved økt risiko for blødning
eller retrombose. Risiko for antistoffmediert heparinindusert trombocytopeni
er tilstede. Slik trombocytopeni oppstår vanligvis mellom 5. og 21.
dag etter behandlingsstart. Det anbefales derfor å bestemme antall
trombocytter før og jevnlig under behandlingen. I løpet av behandlingstiden
bør det utvises forsiktighet ved rask utvikling av trombocytopeni
og alvorlig trombocytopeni (<100 000/μl). Koagulasjonstiden,
f.eks. APTT, og hemningen av trombin påvirkes bare i liten grad. For
monitorering av effekt anbefales derfor anti-Xa-metoden. Pasienter
som får kronisk hemodialyse med Fragmin trenger normalt bare noen
få dosejusteringer og dermed noen få undersøkelser av anti-Xa-nivåene.
Pasienter som får akutt hemodialyse har et smalere terapeutisk doseringsområde
og bør få omfattende monitorering av anti-Xa-nivåene. Den biologiske
aktiviteten til forskjellige lavmolekylære hepariner, ufraksjonert
heparin eller syntetiske polysakkarider kan ikke uttrykkes i en prøve
som gir en enkel sammenligning av dose mellom de forskjellige preparatene.
Det er derfor viktig at retningslinjene for bruk av hvert enkelt produkt
følges. Hvis et transmuralt myokardinfarkt oppstår hos pasienter med
ustabil koronararteriesykdom (ustabil angina og hjerteinfarkt uten
Q-takk), kan trombolytisk behandling være nødvendig. Det betyr ikke
nødvendigvis at Fragmin må seponeres, men kombinasjonen kan gi risiko
for blødning. Det er begrenset erfaring med hensyn på sikkerhet og
effekt hos barn. Ved bruk hos barn skal anti-Xa-nivå kontrolleres.
Administrering av legemidler som inneholder benzylalkohol til premature
nyfødte er assosiert med fatalt «gasping syndrom». Eldre
(>80 år) kan ha økt risiko for komplikasjoner med blødninger innenfor
det terapeutiske dosespekteret. Klinisk oppfølging anbefales. Må ikke
administreres intramuskulært.
Interaksjoner:
Samtidig behandling med preparater som har
effekt på hemostase, som blodplatehemmere, NSAIDs, GP IIb/IIIa-hemmere,
vitamin K-antagonister, trombolytiske legemidler og dekstran kan øke
den antikoagulerende effekten av Fragmin. Spesiell forsiktighet bør
utvises når dalteparin gis samtidig som NSAIDs eller høydose acetylsalisylsyre
hos pasienter med nyresvikt, da disse i smertestillende/anti-inflammatoriske
doser reduserer produksjon av vasodilatoriske prostaglandiner og derved
renal blodstrøm og renal ekskresjon. Fragmin kan likevel kombineres
med lavdose acetylsalisylsyre (75-160 mg) hos pasienter med ustabil
koronararteriesykdom. Det er vist interaksjoner mellom heparin og
i.v. nitroglyserin, høye doser penicillin, sulfinpyrazon, probenecid,
etakrynsyre, cytostatika, kinin, antihistaminer, digitalis, tetrasykliner,
askorbinsyre og røyking av tobakk. Interaksjon kan derfor ikke utelukkes
med dalteparin. Pga. risiko for hematom skal i.m. injeksjon av andre
legemidler unngås ved dalteparindoser >5000 IE i løpet av 24 timer.
Gå til DRUID-analyse
Graviditet/Amming:
Overgang i placenta: Dalteparin går ikke over i placenta. Erfaring
hittil gir ikke tegn til skadelige effekter på embryo eller foster
etter behandling med lavmolekylære hepariner hos gravide. Det foreligger
kun begrensede kontrollerte studier ved bruk av lavmolekylære hepariner
hos gravide. Da benzylalkohol kan passere over i placenta, skal Fragmin
uten konserveringsmiddel brukes ved graviditet.
Overgang i morsmelk: Små mengder med dalteparinnatrium går over
i brystmelk. Hittil har studier vist anti-faktor Xa-nivå på 2-8% av
plasmanivå i brystmelk. Det er lite trolig at det oppstår en antikoagulerende
effekt hos spedbarn, men dalteparin skal kun brukes ved amming dersom
fordelene for moren oppveier den potensielle risiko for spedbarnet.
Bivirkninger:
Ca. 3% av profylaksebehandlede pasienter rapporterte
bivirkninger.
Vanlige (≥1/100 til <1/10):
Blod/lymfe: Blødninger, mild trombocytopeni
(type I) som vanligvis er reversibel i løpet av behandlingperioden.
Lever/galle: Forbigående, mild til moderat økning av levertransaminaser
(ASAT, ALAT). Øvrige: Subkutant hematom og smerte ved injeksjonsstedet.
Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000):
Hud: Hudnekroser, forbigående alopesi. Øvrige:
Allergiske reaksjoner.
Ukjent frekvens: Blod/lymfe:
Immunologisk mediert heparin-indusert trombocytopeni (type II, med
eller uten assosierte trombotiske komplikasjoner). Gastrointestinale:
Retroperitoneale blødninger, noen fatale. Hjerte/kar: Blødninger,
noen fatale. Hud: Hudnekroser, utslett. Immunsystemet: Anafylaktiske
reaksjoner. Nevrologiske: Intrakranielle blødninger, noen fatale.
Øvrige: Spinalt eller epiduralt hematom. De fleste blødningene er
milde, risiko avhenger av dose. Heparin kan forårsake hypoaldosteronisme
som kan føre til økt kalium i plasma. I sjeldne tilfeller kan klinisk
signifikant hyperkalemi oppstå delvis hos pasienter med kronisk nyresvikt
eller diabetes mellitus. Langtidsbehandling med heparin er assosiert
med en risiko for osteoporose. Selv om dette ikke er observert med
dalteparin, kan ikke risiko for osteoporose utelukkes.
Rapportering av bivirkninger
Overdosering/Forgiftning:
Den antikoagulerende effekten indusert av dalteparinnatrium
kan nøytraliseres av protamin. Den induserte forlengelse av koagulasjonstiden
blir helt nøytralisert, mens anti-Xa-aktiviteten vil bli nøytralisert
til 25-50%. 1 mg protamin nøytraliserer effekten av 100 anti-Xa-enheter
(100 IE) av Fragmin. Protamin har i seg selv en inhibitorisk effekt
på den primære hemostasen og bør bare brukes i nødstilfeller.
Se Giftinformasjonens anbefalinger B01A B04.
Egenskaper:
Klassifisering: Antitrombotisk middel. Dalteparinnatrium er
et lavmolekylært heparin fremstilt av tarmmucosa fra svin med en gjennomsnittlig
molekylvekt på 5000.
Virkningsmekanisme:
Den antitrombotiske effekten av dalteparinnatrium
virker først og fremst ved å akselerere hemningen av faktor Xa og
trombin, ved å aktivere koagulasjonsfaktorer gjennom kompleksbinding
til antitrombin. En enhet (anti-faktor Xa) av Fragmin tilsv. aktiviteten
av en enhet av den første internasjonale standarden for lavmolekylært
heparin. Dalteparinnatrium har en relativt større evne til å potensere
faktor Xa-hemning enn å forlenge koagulasjonstiden (APTT). Relativt
liten effekt på trombocyttfunksjonen og trombocyttadhesiviteten sammenlignet
med tradisjonelt heparin, og av den grunn liten effekt på primær hemostase.
Noen av de antitrombotiske egenskaper ser ut til å være mediert gjennom
effektene på karveggene eller det fibrinolytiske system.
Absorpsjon:
Biotilgjengeligheten er tilnærmet 90% etter
subkutan injeksjon og farmakokinetikken er ikke doseavhengig.
Fordeling:
Distribusjonsvolumet er 40-60 ml/kg.
Halveringstid:
Etter intravenøs injeksjon 2 timer og etter
subkutan injeksjon 3-4 timer. Halveringstiden forlenges hos uremiske
pasienter. 4-5 timer hos gravide i 3. trimester.
Utskillelse:
Primært via urinen. Gjennomsnittlig plasmaclearance
av dalteparin anti-Xa-aktivitet etter en enkelt bolusinjeksjon på
30 IE og 120 IE anti-Xa/kg, er hhv. ca. 24,6 ml/kg/time og 15,6 ml/kg/time.
Oppbevaring og holdbarhet:
Fragmin injeksjonsvæske oppbevares i romtemperatur.
Etter fortynning høyst 12 timer.
Andre opplysninger:
Fragmin injeksjonsvæske er blandbar med isoton
natriumklorid og isoton glukose. Blandbarhet med andre oppløsninger
er ikke undersøkt. Engangssprøyter inneholder ikke konserveringsmiddel.
Sist endret: 11.03.2011
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)