Indikasjoner | Nye metoder | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 0,25 mg og 1 mg: Hvert hetteglass inneh.: Trabektedin 0,25 mg, resp. 1 mg, kaliumdihydrogenfosfat, sukrose, kaliumhydroksid og fosforsyre (til pH-justering). 1 ml rekonstituert oppløsning inneholder trabektedin 0,05 mg.


Indikasjoner

Behandling av voksne med avansert bløtvevssarkom etter mislykket behandling med antrasykliner og ifosfamid, eller der disse legemidlene ikke er indisert. Effektdata er hovedsakelig basert på pasienter med liposarkom og leiomyosarkom. I kombinasjon med pegylert liposomal doksorubicin (PLD) til behandling av tilbakefall av platinasensitiv ovarialkreft.

Dosering

Skal kun brukes av kvalifiserte onkologer eller annet helsepersonell med spesialkompetanse innen bruk av cytotoksiske legemidler. Pasienten må få kortikosteroider, f.eks. deksametason 20 mg i.v. 30 minutter før trabektedin (ved monoterapi) eller PLD (ved kombinasjonsterapi), ikke bare som antiemetisk profylakse, men også pga. mulig hepatoprotektiv effekt. Ytterligere antiemetika kan gis ved behov.
Bløtvevssarkom
Anbefalt dose 1,5 mg​/​m2 BSA (kroppsoverflate) gitt som i.v. infusjon over 24 timer hver 3. uke.
Ovarialkreft
Anbefalt dose 1,1 mg​/​m2 BSA gitt som i.v. infusjon over 3 timer hver 3. uke, umiddelbart etter PLD 30 mg​/​m2. For å senke risiko for PLD-infusjonsreaksjon, gis innledende dose med en hastighet på <1 mg​/​minutt. Hvis ingen infusjonsreaksjon sees, kan påfølgende PLD-infusjoner gis over 1 time (se preparatomtalen for PLD for spesifikk administreringsveiledning).
Følgende kriterier skal oppfylles før behandlingsstart og ved ny behandling
Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500​/​mm3. Trombocytter ≥100 000​/​mm3. Bilirubin ≤ULN (øvre normalgrense). Alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 ULN (vurder leverisoenzymer 5-nukleotidase eller GGT hvis forhøyelsen kan være av ossøs opprinnelse). Albumin ≥25 g​/​liter. ALAT og ASAT ≤2,5 ULN. ClCR ≥30 ml/minutt (monoterapi), serumkreatinin ≤1,5 mg​/​dl (≤132,6 μmol​/​liter) eller ClCR ≥60 ml/minutt (kombinasjonsterapi). Kreatinkinase (CK) ≤2,5 ULN. Hemoglobin ≥9 g​/​dl. Hvis kriteriene for ny behandling ikke oppfylles, skal behandlingen utsettes i opptil 3 uker til kriteriene oppfylles. Ytterligere kontroll av de hematologiske parameterne bilirubin, ALP, aminotransferaser og CK gjøres ukentlig i løpet av de 2 første behandlingssyklusene, og minst 1 gang mellom behandlingene i påfølgende sykluser. Samme dose skal gis i alle sykluser, forutsatt at pasienten oppfyller kriteriene for ny behandling og at toksisitet grad 3-4 ikke oppstår.
Dosejustering under behandling
Dosen reduseres ett nivå iht. tabellen i etterfølgende sykluser dersom følgende oppstår: Nøytropeni <500​/​mm3 som varer i >5 dager, eller som er assosiert med feber eller infeksjon. Trombocytopeni <25 000​/​mm3. Forhøyet bilirubin >ULN og​/​eller ALP >2,5 ULN. Forhøyet ASAT/ALAT >2,5 ULN (monoterapi) eller >5 ULN (kombinasjonsterapi), som ikke er gått tilbake innen dag 21. Andre bivirkninger av grad 3/4 (f.eks. kvalme, oppkast, fatigue). Ved dosereduksjon pga. toksisitet, bør dosen ikke økes i påfølgende sykluser. Hvis slik toksisitet oppstår på nytt i påfølgende sykluser hos en pasient som viser klinisk nytte, kan dosen reduseres ytterligere. Kolonistimulerende faktorer kan gis ved hematologisk toksisitet iht. lokal praksis. Dosejusteringstabell for trabektedin (som monoterapi for bløtvevssarkom eller i kombinasjon for ovarialkreft) og PLD:

 

Bløtvevssarkom

Ovarialkreft

 

Trabektedin

Trabektedin

PLD

Startdose

1,5 mg​/​m2

1,1 mg​/​m2

30 mg​/​m2

1. reduksjon

1,2 mg​/​m2

0,9 mg​/​m2

25 mg​/​m2

2. reduksjon

1 mg​/​m2

0,75 mg​/​m2

20 mg​/​m2
Se preparatomtalen for PLD for ytterligere informasjon om dosejustering for PLD. Vurder seponering dersom ytterligere dosereduksjon er nødvendig.
Behandlingsvarighet
Ingen kumulativ toksisitet er sett. Behandling kan fortsette så lenge klinisk nytte sees.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Forsiktighet utvises, og dosen justeres ved behov pga. økt systemisk eksponering (gjennomsnittlig fordoblet) og økt fare for hepatotoksisitet. Ved forhøyet serumbilirubinnivå skal trabektedin ikke gis. Leverfunksjonstester bør overvåkes pga. ev. behov for dosejustering.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Unngå bruk ved alvorlig nyresvikt (ClCR <30 ml/minutt (monoterapi) og <60 ml/minutt (kombinasjonsterapi)). Ingen dosejustering nødvendig ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. ClCR overvåkes før og under behandlingen.
  • Barn og ungdom <18 år: Bør ikke brukes ved pediatriske sarkomer pga. ukjent effekt.
  • Eldre: Spesifikke studier mangler, men det ser ikke ut til at plasmaclearance og Vd for trabektedin påvirkes av alder. Rutinemessig dosejustering kun basert på alder anbefales derfor ikke.
Tilberedning​/​Håndtering Rekonstituering og fortynning: Preparatet rekonstitueres og fortynnes før infusjon. Egnet aseptisk teknikk brukes. Ved kombinasjonsbruk, skal i.v.-slangen skylles godt med 50 mg/ml (5%) glukoseoppløsning for infusjon etter bruk av PLD og før bruk av trabektedin. Bruk av andre fortynningsmidler enn 50 mg/ml (5%) glukoseoppløsning til skylling kan forårsake utfelling av PLD, se også preparatomtalen for PLD for spesifikke instruksjoner vedrørende håndtering. Hvert hetteglass med trabektedin 0,25 mg rekonstitueres med 5 ml vann til injeksjonsvæsker, og hvert hetteglass med trabektedin 1 mg rekonstitueres med 20 ml vann til injeksjonsvæsker. Rist hetteglasset til innholdet er helt oppløst. Den rekonstituerte oppløsningen er klar, fargeløs eller lett gulfarget, hovedsakelig fri for synlige partikler, inneholder trabektedin 0,05 mg/ml og er til engangsbruk. Oppløsningen skal fortynnes ytterligere med natriumkloridoppløsning for infusjon 9 mg/ml (0,9%) eller glukoseoppløsning for infusjon 50 mg/ml (5%). Ved bruk av sentralvenøs tilgang, skal riktig mengde av oppløsningen trekkes ut av hetteglasset og tilsettes en infusjonspose med ≥50 ml natriumkloridoppløsning 0,9% eller glukoseoppløsning 5%, slik at konsentrasjonen til trabektedin i infusjonsoppløsningen blir ≤0,03 mg​/​ml. Hvis perifer venøs tilgang må brukes, skal rekonstituert oppløsning tilsettes en infusjonspose med ≥1000 ml natriumkloridoppløsning 0,9% eller glukoseoppløsning 5%. Parenterale oppløsninger inspiseres visuelt mtp. partikler før bruk. Klargjort infusjonsvæske brukes omgående. Se pakningsvedlegg for ytterligere informasjon. Håndtering og destruksjon: Prosedyrer for riktig håndtering og destruksjon av cytotoksiske legemidler følges. Uforlikelighet mellom trabektedin og flasker av glass type I, poser og slanger av polyvinylklorid (PVC) og polyetylen (PE), polyisoprenbeholdere og implantable systemer for vaskulær tilgang av titan er ikke sett.
Administrering I.v. administrering via sentralvenøs inngang anbefales sterkt. Administrering skal skje under overvåkning av lege med erfaring med bruk av kjemoterapi. Se også Forsiktighetsregler.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig alvorlig eller ukontrollert infeksjon. Amming. Kombinasjon med gulfebervaksine.

Forsiktighetsregler

Nedsatt lever-​/​nyrefunksjon: Se Dosering. Nøytropeni og trombocytopeni grad 3​/​4: Blodtelling, inkl. differensialtelling og trombocytter, skal utføres ved baseline, ukentlig i de første 2 syklusene og deretter en gang mellom syklusene. Ved feber skal lege oppsøkes og aktiv støttende behandling startes umiddelbart. Trabektedin bør ikke gis ved nøytrofilantall <1500 celler​/​mm3 og trombocyttantall <100 000 celler​/​mm3 ved baseline. Dosereduksjon anbefales ved alvorlig nøytropeni (ANC <500 celler​/​mm3) som varer >5 dager eller er forbundet med feber eller infeksjon. Kvalme og oppkast: Antiemetisk profylakse med kortikosteroider, som deksametason, skal gis til alle pasienter. Rabdomyolyse og alvorlig forhøyet CK (>5 ULN): Unngå bruk ved CK >2,5 ULN. Rabdomyolyse kan oppstå, vanligvis i forbindelse med myelotoksisitet, svært unormale leverfunksjonstester og​/​eller nyre- eller multiorgansvikt. CK skal derfor overvåkes nøye ved risiko for slik toksisitet, muskelsvekkelse eller -smerter. Ved rabdomyolyse skal støttende tiltak som parenteral hydrering, urinalkalisering og dialyse initieres omgående hvis indisert. Trabektedinbehandlingen seponeres til dette bedrer seg helt. Utvis forsiktighet hvis legemidler assosiert med rabdomyolyse (f.eks. statiner) gis samtidig med trabektedin, pga. økt risiko for rabdomyolyse. Unormale leverfunksjonstester: Reversible akutte forhøyelser i ASAT og ALAT er sett hos de fleste pasienter. Trabektedin unngås ved forhøyet bilirubin. Ved økt ASAT, ALAT og ALP mellom syklusene kan dosejustering bli nødvendig. Reaksjoner på injeksjonsstedet: Bruk av sentralvenøs tilgang anbefales på det sterkeste, da bruk av perifer venøs tilgang kan gi potensielt alvorlige reaksjoner på injeksjonsstedet. Trabektedinekstravasasjon kan gi vevsnekrose som krever debridement. Ingen spesifikk antidot mot trabektedinekstravasasjon finnes. Ekstravasasjon håndteres iht. lokal praksis. Allergiske reaksjoner: Overfølsomhetsreaksjoner, inkl. svært sjeldne tilfeller med fatalt utfall, er sett med trabektedin gitt alene eller sammen med PLD. Hjertesvikt: Pasienter bør overvåkes for hjerterelaterte bivirkninger eller myokarddysfuksjon. En grundig hjerteundersøkelse inkl. fastsettelse av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved bruk av ekkokardiografi eller MUGA («multigated acquisition scan») bør utføres før behandlingsoppstart, og deretter med 2-3 måneders mellomrom til trabektedin seponeres. Pasienter med LVEF <nedre normalgrense (LLN) før kumulativ antrasyklindose på >300 mg​/​m2, alder >65 år eller med tidligere hjerte-​/​karsykdom (spesielt de som tar hjertelegemidler) kan ha økt risiko for hjertesvikt ved behandling med trabektedin som monoterapi eller i kombinasjon med doksorubicin. Ved hjerterelaterte bivirkninger grad 3 eller 4 som indikerer kardiomyopati eller ved LVEF som synker <LLN (vurdert som enten en absolutt reduksjon av LVEF på ≥15% eller <LLN med en absolutt reduksjon på ≥5%), bør trabektedin seponeres. Kapillærlekkasjesyndrom (SCLS): Er sett, inkl. med fatalt utfall. Ved symptomer på mulig SCLS, som f.eks. uforklarlig ødem ev. med hypotensjon, bør serumalbuminnivået revurderes, da rask reduksjon kan indikere SCLS. Hvis SCLS bekreftes etter utelukkelse av andre årsaker, bør behandlingen seponeres og SCLS-behandling innledes iht. institusjonens retningslinjer. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol (39 mg) kalium pr. hetteglass, dvs. praktisk talt kaliumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Fatigue og​/​eller asteni er sett, og pasienter som opplever dette skal ikke kjøre bil eller bruke maskiner. Se også preparatomtalen for PLD for mer informasjon om advarsler og forsiktighetsregler.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Samtidig bruk av CYP3A4-hemmere kan senke metabolismen og øke trabektedineksponering. Kombinasjon med potente CYP3A4-hemmere unngås om mulig. Hvis kombinasjon med CYP3A4-hemmere er nødvendig, skal toksisitet overvåkes nøye og dosereduksjon av trabektedin vurderes. Samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer kan senke trabektedineksponering, og kombinasjon unngås om mulig. Unngå alkoholinntak under behandlingen pga. legemidlets hepatotoksisitet. Forsiktighet skal også utvises hvis legemidler forbundet med hepatotoksisitet gis samtidig med trabektedin, pga. ev. økt risiko for hepatotoksisitet. Prekliniske data har vist at trabektedin er et substrat for P-gp. Samtidig bruk av P-gp-hemmere, f.eks. ciklosporin og verapamil, kan endre distribusjon og​/​eller eliminering av trabektedin. Relevansen, f.eks. CNS-toksisitet, er ukjent og forsiktighet utvises. Samtidig bruk av trabektedin og fenytoin kan redusere fenytoinabsorpsjonen og føre til forverring av epilepsianfall. Kombinasjon av trabektedin og fenytoin eller trabektedin og levende svekkede vaksiner anbefales ikke.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetBruk unngås. Utilstrekkelig data. Passerer placenta hos rotter, kan være gentoksisk og kan forårsake alvorlige fødselsdefekter. Genetisk rådgivning vurderes ved graviditet. Ved graviditet under behandlingen informeres lege umiddelbart. Pasienten informeres om mulig risiko for fosteret og overvåkes nøye. Ved bruk i slutten av svangerskapet, skal den nyfødte overvåkes nøye mtp. mulige bivirkninger.
AmmingOvergang i morsmelk er ukjent. Amming er kontraindisert under og i 3 måneder etter behandlingen.
FertilitetKan være gentoksisk. Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under og i 3 måneder etter behandlingen. Fertile menn skal bruke sikker prevensjon under og i 5 måneder etter behandlingen. Råd om konservering av egg​/​sæd skal gis før behandlingsstart, pga. risiko for irreversibel infertilitet. Genetisk rådgivning anbefales for pasienter som ønsker å få barn etter behandlingen.

 

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

SymptomerDen viktigste forventede toksisiteten er gastrointestinal toksisitet, benmargssuppresjon og levertoksisitet.
BehandlingNøye overvåkning og symptomatisk støttende behandling ved behov.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeTrabektedin bindes til minor groove på DNA og bøyer helix mot major groove. Bindingen utløser en kaskade av hendelser som fører til at cellesyklusen forstyrres.
Proteinbinding94-98%.
FordelingSystemisk eksponering etter i.v. infusjon med konstant hastighet er doseproporsjonal ved doser t.o.m. 1,8 mg​/​m2. Vdss: >5000 liter.
HalveringstidLang terminal t1/2 (populasjonsverdi for terminal elimineringsfase: 180 timer). Basert på populasjonsestimatet for plasmaclearance (30,9 liter​/​time) og blod​/​plasma-forholdet (0,89) er clearance i fullblod ca. 35 liter​/​time. Denne verdien er ca. halvparten av raten av hepatisk blodgjennomstrømning. Ekstraksjonsforholdet kan derfor anses som moderat.
MetabolismeCYP3A4 er det viktigste isoenzymet ansvarlig for den oksidative trabektedinmetabolismen ved klinisk relevante konsentrasjoner. Trabektedin induserer eller hemmer ikke viktige CYP450-enzymer.
UtskillelseRenal eliminering av uendret substans er <1%.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Etter rekonstituering og fortynning er kjemisk og fysisk stabilitet vist i 30 timer i opptil 25°C. Rekonstituert oppløsning bør fra et mikrobiologisk synspunkt fortynnes og brukes umiddelbart. Hvis den ikke fortynnes og brukes umiddelbart, er bruker ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold før bruk av den rekonstituerte oppløsningen, som normalt bør være <24 timer ved 2-8°C, med mindre rekonstituering er utført under aseptiske forhold.

 

Pakninger, priser og refusjon

Yondelis, PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
0,25 mg 1 stk. (hettegl.)
015598

-

 6 078,70 C
1 mg 1 stk. (hettegl.)
015532

-

 22 770,80 C

SPC (preparatomtale)

Yondelis PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 0,25 mg

Yondelis PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 1 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

22.07.2021


Sist endret: 16.09.2021
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)