Trisenox

Teva


Antineoplastisk middel.

L01X X27 (Arsentrioksid)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 2 mg/ml: 1 ml inneh.: Arsentrioksid 2 mg, natriumhydroksid, saltsyre til pH-justering, vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Induksjon av remisjon og konsolidering til voksne med nylig diagnostisert akutt promyelocytisk leukemi (APL) med lav til middels risiko (antall hvite blodceller ≤10 × 103/µl) i kombinasjon med all-trans retinsyre (ATRA) eller tilbakevendende/refraktær akutt promyelocytisk leukemi (APL) (tidligere behandling skal ha omfattet et retinoid og kjemoterapi), kjennetegnet ved tilstedeværelse av t(15;17) translokasjon og/eller tilstedeværelse av genet promyelocyttleukemi/retinsyrereseptor alfa (PML/RAR-α).

Dosering

Må administreres under tilsyn av lege som har erfaring med behandling av akutt leukemi. Beskrevne overvåkningsprosedyrer må overholdes.
Nylig diagnostisert APL med lav til middels risiko hos voksne, inkl. eldre: Induksjonsbehandling: 0,15 mg/kg/dag gis daglig som i.v. infusjon inntil fullstendig remisjon er oppnådd. Hvis fullstendig remisjon ikke er oppnådd innen dag 60, må behandlingen seponeres. Konsolidering: 0,15 mg/kg/dag gis som i.v. infusjon 5 dager i uken. Fortsettes 4 uker på og 4 uker av i tilsammen 4 sykluser.
Tilbakevendende/refraktær APL hos voksne, inkl. eldre: Induksjonsbehandling: 0,15 mg/kg/dag gitt daglig som i.v. infusjon inntil fullstendig remisjon er oppnådd (<5% blaster tilstede i cellular benmarg uten tegn på leukemiceller). Hvis fullstendig remisjon ikke har inntruffet innen dag 50, må behandlingen seponeres. Konsolidering: Må starte 3-4 uker etter at induksjonsbehandling er fullført. 0,15 mg/kg/dag som i.v. infusjon. Totalt 25 doser, gitt 5 dager i uken, etterfulgt av 2 dagers avbrudd. Dette gjentas i 5 uker.
Doseutsettelse, -modifisering og -gjenopptak: Behandlingen må avbrytes midlertidig ved toksisitetsgrad ≥3 iht. NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Ved behandlingsrelaterte reaksjoner må behandlingen kun gjenopptas etter at toksisiteten har opphørt eller ved restitusjon til utgangsnivå. Behandlingen må da gjenopptas med 50% av foregående daglig dose. Hvis toksisk hendelse ikke gjenopptrer innen 7 dager etter ny oppstart, kan daglig dose økes til 100%. Ved tilbakevendende toksisitet må behandlingen avsluttes.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Kun begrensede data, ikke tilstrekkelig erfaringsgrunnlag for å avgjøre om dosejustering er nødvendig. Varsomhet anbefales. Barn og ungdom ≤17 år: Ingen/begrensede data. Doseanbefalinger kan ikke gis. Eldre: Kun begrensede data foreligger. Varsomhet må utvises.
Tilberedning/Håndtering: Skal fortynnes med 100-250 ml glukose 5% eller natriumklorid 0,9% ved aseptisk teknikk før administrering, se pakningsvedlegg.
Administrering: Fortynnet oppløsning gis som i.v. infusjon over 1-2 timer. Kan forlenges inntil 4 timer hvis vasomotoriske reaksjoner observeres. Ikke nødvendig med sentralt venekateter. Skal ikke blandes med eller administreres samtidig med andre legemidler i samme i.v. slange. Sykehusinnleggelse er nødvendig i begynnelsen av behandlingen for å sikre tilstrekkelig overvåkning.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Klinisk ustabile APL-pasienter er spesielt utsatt og trenger hyppigere overvåkning av elektrolytt- og glukosenivåene, og hyppigere tester av hematologiske-, lever-, nyre- og koaguleringsparametere. APL-differensieringssyndrom (Leukocytt-aktiveringssyndrom): Feber, dyspné, vektøkning, lungeinfiltrater og pleurale eller perikardiale effusjoner, med eller uten leukocytose. Dette syndromet kan være fatalt. Behandling seponeres midlertidig, og høye steroiddoser (deksametason 10 mg i.v. 2 ganger daglig) må straks iverksettes, uavhengig av leukocyttellingen og fortsette i minimum 3 dager, til tegn og symptomer har avtatt. Hvis klinisk forsvarlig/påkrevet, anbefales også diuretikabehandling. Det er vanligvis ikke nødvendig å seponere Trisenox permanent ved behandling av APL-differensieringssyndromet. Når symptomene har avtatt, kan behandling med arsentrioksid gjenopptas med 50% av den foregående dosen i de første 7 dagene. Deretter til full dose hvis toksisiteten ikke forverres. Dersom symptomene kommer tilbake, bør dosen reduseres til foregående dose. For å forhindre utvikling av APL-differensieringssyndromet under induksjon av behandlingen, kan prednison (0,5 mg/kg kroppsvekt/dag under induksjonsbehandling) administreres fra dag 1 av behandlingen til avsluttet induksjonsbehandling hos APL-pasienter. Det anbefales at kjemoterapi ikke brukes samtidig med steroider. EKG-avvik: Arsentrioksid kan forårsake forlengelse av QT-intervall og fullstendig AV-blokk. QT-forlengelse kan føre til ventrikulær arytmi (torsades de pointes), som kan være fatal. Tidligere behandling med antrasykliner kan øke risikoen for QT-forlengelse. Risikoen for torsades de pointes er forbundet med omfanget av QT-forlengelsen, administrering av QT-forlengende legemidler (som klasse IA og III antiarytmika (f.eks. kinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), nevroleptika (f.eks. tioridazin), antidepressiver (f.eks. amitriptylin), enkelte makrolider (f.eks. erytromycin), enkelte antihistaminer (f.eks. terfinadin og astemizol), enkelte kinolonantibiotika (f.eks. sparfloksacin) og andre legemidler som er kjent for å øke QT-intervallet (f.eks. cisaprid)), tidligere tilfeller av torsades de pointes, tidligere QT-forlengelse, slag, administrering av kaliumdrivende midler, amfotericin B eller andre forhold som fører til hypokalemi eller hypomagnesemi. EKG og anbefalinger ved elektrolyttovervåkning: Før behandlingsoppstart må 12-lednings EKG utføres og serumelektrolytter (kalium, kalsium og magnesium) samt kreatinin må evalueres. Ev. elektrolyttavvik må korrigeres, om mulig, må bruk av legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet opphøre. Pasienter med risikofaktorer for QTC-forlengelse eller torsades de pointes bør overvåkes kontinuerlig (EKG). Ved QTC >500 msekunder, må det utføres korrigerende tiltak og QTC reevalueres med flere påfølgende EKG-er og ev. rådføring med spesialist før behandlingsoppstart. Under behandlingen må kaliumkonsentrasjon holdes >4 mEq/liter og magnesiumkonsentrasjon >1,8 mg/dl. Pasienter med absolutt QT-intervallverdi på >500 msekunder må reevalueres og umiddelbare tiltak må iverksettes for å korrigere ev. parallelle risikofaktorer. Nytte-/risikovurdering må foretas. Hvis synkope eller hurtig/uregelmessig puls oppstår, må pasienten innlegges og overvåkes kontinuerlig, serumelektrolytter evalueres, behandling midlertidig opphøre inntil QTC-intervallet er <460 msekunder, unormale elektrolyttnivåer er korrigert og synkope og uregelmessig puls opphører. Etter restitusjon bør behandlingen gjenopptas med 50% av foregående daglige dose. Hvis QTC-forlengelse ikke oppstår igjen i løpet av 7 dager etter ny oppstart med redusert dose, kan behandling gjenopptas med 0,11 mg/kg kroppsvekt/dag i uke nr. 2. Den daglige dosen kan økes til 100% av den opprinnelige dosen hvis det ikke oppstår forlenging. EKG må tas 2 ganger i uken og hyppigere for klinisk ustabile pasienter under induksjon og konsolidering. Levertoksisitet: Behandling må seponeres tidligere enn planlagt når det observeres levertoksisitet grad ≥3 iht. NCI-CTC. Så snart bilirubin og/eller SGOT og/eller alkalisk fosfatase reduseres til <4 × øvre normalgrense, bør behandling gjenopptas med 50% av den foregående dosen i de første 7 dagene. Deretter, hvis foregående toksisitet ikke forverres, bør behandlingen gjenopptas med full dose. Hvis symptomene kommer tilbake, må behandlingen seponeres permanent. Laboratorietester: Elektrolytt- og glukosenivåene, samt hematologiske-, lever-, nyre- og koaguleringsparametere må kontrolleres minst 2 ganger i uken. Hyppigere testing for klinisk ustabile pasienter under induksjonsfasen og minst 2 ganger i uken i konsolideringsfasen. Bruk hos dialysepasienter: Ikke undersøkt. Hyperleukocytose: Hyperleukocytose (≥10 × 103/μl) kan forekomme hos APL-pasienter med tilbakevendende/refraktær sykdom. Det synes ikke å foreligge noe forhold mellom utgangsnivået av antall hvite blodlegemer og utviklingen av hyperleukocytose. Ved vedvarende leukocytose etter innledende behandling gis hydroksyurea for å holde antall hvite blodceller ≤10 × 103/µl. Ved 10-50 × 103/µl gis hydroksyurea 500 mg 4 ganger daglig. Ved >50 × 103/µl gis hydroksyurea 1000 mg 4 ganger daglig. Deretter nedtrappes hydroksyurea. Andre primære maligniteter: Pasienten må overvåkes for slik utvikling. Encefalopati: Er rapportert. Wernickes encefalopati etter behandling er rapportert ved vitamin B1-mangel. Ved slik risiko skal det overvåkes nøye for tegn/symptomer på encefalopati etter behandlingsoppstart. Noen tilfeller ble bedre med tilskudd av vitamin B1. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium pr. dose, dvs. praktisk talt natriumfritt.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

QT/QTC-forlengelse forventes, og torsades de pointes og fullstendig hjerteblokade er rapportert. Legemidler kjent for å forårsake hypokalemi eller hypomagnesemi, f.eks. vanndrivende midler eller amfotericin B, kan gi større risiko for torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av legemidler som kan forårsake QT/QTC-forlengelse, som f.eks. makrolidantibiotika, tioridazin eller legemidler kjent for å forårsake hypokalemi eller hypomagnesemi. Forsiktighet bør utvises ved samtidig behandling med legemidler kjent for levertoksiske effekter.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Dersom dette legemidlet brukes under graviditet eller hvis pasienten blir gravid når legemidlet tas, må pasienten informeres om potensiell skade som kan påføres fosteret. Arsentrioksid er embryotoksisk og forårsaker fosterskader i dyrestudier. Kvinner som kan bli gravide og menn må bruke sikker prevensjon under behandling.
Amming: Utskilles i morsmelk. Amming må opphøre før administrering og så lenge legemidlet tas.

 

Bivirkninger

Organklasse Bivirkning
Blod/lymfe
Vanlige Anemi, febril nøytropeni, leukocytose, nøytropeni, pancytopeni, trombocytopeni
Ukjent frekvens Anemi1, leukopeni, lymfopeni
Gastrointestinale
Svært vanlige Diaré, kvalme, oppkast
Vanlige Diaré1, magesmerter
Ukjent frekvens Kvalme1, oppkast1
Generelle
Svært vanlige Fatigue, feber, smerter, ødem
Vanlige Brystsmerter, feber1, frysninger, smerter1
Ukjent frekvens Fatigue1, frysninger1, ødem1
Hjerte
Svært vanlige Takykardi
Vanlige Perikardeffusjon, takykardi1, ventrikulære ekstrasystoler
Ukjent frekvens Hjertesvikt, ventrikkeltakykardi, ventrikulære ekstrasystoler1
Hud
Svært vanlige Kløe, utslett
Vanlige Ansiktsødem, erytem
Ukjent frekvens Ansiktsødem1, kløe1, utslett1
Infeksiøse
Vanlige Herpes zoster
Ukjent frekvens Herpes zoster1, pneumoni, sepsis
Kar
Vanlige Hypotensjon, vaskulitt
Ukjent frekvens Hypotensjon1
Luftveier
Svært vanlige Differensieringssyndrom, dyspné
Vanlige Dyspné1, hypoksi, pleuraeffusjon, pleuralsmerter, pulmonal alveolær blødning
Ukjent frekvens Pneumonitt
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanlige Myalgi
Vanlige Artralgi, myalgi1, skjelettsmerter
Nevrologiske
Svært vanlige Hodepine, parestesi, svimmelhet
Vanlige Kramper, parestesi1
Ukjent frekvens Encefalopati, hodepine1, kramper1, svimmelhet1, Wernickes encefalopati
Nyre/urinveier
Vanlige Nyresvikt
Ukjent frekvens Nyresvikt1
Psykiske
Ukjent frekvens Forvirringstilstand
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige Hyperglykemi, hypokalemi, hypomagnesemi
Vanlige Hypermagnesemi, hypernatremi, hypomagnesemi1, ketoacidose
Ukjent frekvens Dehydrering, hypermagnesemi1, væskeretensjon
Undersøkelser
Svært vanlige Forlenget QT-tid, økt ALAT, økt ASAT
Vanlige Forlenget QT-tid1, hyperbilirubinemi, økt ALAT1, økt ASAT1, økt kreatinin i blod, økt vekt
Ukjent frekvens Økt kreatinin i blod1, økt vekt1, økt γ-GT
Øye
Vanlige Tåkesyn
Ukjent frekvens Tåkesyn1

For beskrivelse av utvalgte bivirkninger, se Forsiktighetsregler og SPC.

Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Gastrointestinale Diaré, kvalme, oppkast
Generelle Fatigue, feber, smerter, ødem
Hjerte Takykardi
Hud Kløe, utslett
Luftveier Differensieringssyndrom, dyspné
Muskel-skjelettsystemet Myalgi
Nevrologiske Hodepine, parestesi, svimmelhet
Stoffskifte/ernæring Hyperglykemi, hypokalemi, hypomagnesemi
Undersøkelser Forlenget QT-tid, økt ALAT, økt ASAT
Vanlige
Blod/lymfe Anemi, febril nøytropeni, leukocytose, nøytropeni, pancytopeni, trombocytopeni
Gastrointestinale Diaré1, magesmerter
Generelle Brystsmerter, feber1, frysninger, smerter1
Hjerte Perikardeffusjon, takykardi1, ventrikulære ekstrasystoler
Hud Ansiktsødem, erytem
Infeksiøse Herpes zoster
Kar Hypotensjon, vaskulitt
Luftveier Dyspné1, hypoksi, pleuraeffusjon, pleuralsmerter, pulmonal alveolær blødning
Muskel-skjelettsystemet Artralgi, myalgi1, skjelettsmerter
Nevrologiske Kramper, parestesi1
Nyre/urinveier Nyresvikt
Stoffskifte/ernæring Hypermagnesemi, hypernatremi, hypomagnesemi1, ketoacidose
Undersøkelser Forlenget QT-tid1, hyperbilirubinemi, økt ALAT1, økt ASAT1, økt kreatinin i blod, økt vekt
Øye Tåkesyn
Ukjent frekvens
Blod/lymfe Anemi1, leukopeni, lymfopeni
Gastrointestinale Kvalme1, oppkast1
Generelle Fatigue1, frysninger1, ødem1
Hjerte Hjertesvikt, ventrikkeltakykardi, ventrikulære ekstrasystoler1
Hud Ansiktsødem1, kløe1, utslett1
Infeksiøse Herpes zoster1, pneumoni, sepsis
Kar Hypotensjon1
Luftveier Pneumonitt
Nevrologiske Encefalopati, hodepine1, kramper1, svimmelhet1, Wernickes encefalopati
Nyre/urinveier Nyresvikt1
Psykiske Forvirringstilstand
Stoffskifte/ernæring Dehydrering, hypermagnesemi1, væskeretensjon
Undersøkelser Økt kreatinin i blod1, økt vekt1, økt γ-GT
Øye Tåkesyn1

For beskrivelse av utvalgte bivirkninger, se Forsiktighetsregler og SPC.

1CTC grad ≥3.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Alvorlig, akutt arsenikkforgiftning; f.eks. kramper, muskelsvakhet og forvirring.
Behandling: Seponer straks preparatet og gi chelaterende behandling med penicillamin. Daglig dose på ≤1 g/dag vurderes. Behandlingsvarighet evalueres mhp. arsenikkverdiene i urin. For pasienter som ikke kan ta orale legemidler kan det vurderes å administrere dimerkaprol 3 mg/kg i.m. hver 4. time, til ev. livstruende toksisitet har avtatt. Deretter kan det gis en daglig dose med penicillamin på ≤1 g/dag. Ved koagulopati, anbefales peroral administrering av «Dimercaptosuccinic Acid Succimer» (DCI) 10 mg/kg eller 350 mg/m2 hver 8. time i 5 dager og deretter hver 12. time i 2 uker. Ved alvorlig, akutt arsenikkoverdose bør dialyse vurderes.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Ikke helt klarlagt. Arsentrioksid gir morfologiske endringer og DNA-fragmentering, karakteristisk for apoptose, i de humane promyelocytiske leukemicellene NB4. Arsentrioksid fører også til at fusjonsproteinet promyelocyttleukemi/retinsyrereseptor alfa (PML/RAR-α) skades eller nedbrytes.
Proteinbinding: Ubetydelig.
Fordeling: Vd >400 liter. Totalt arsen akkumuleres hovedsakelig i lever, nyre og hjerte, og i mindre grad i lunge, hår og negler.
Halveringstid: Terminal t1/2: 10-14 timer.
Metabolisme: Oksidasjon av arsensyre til arsenikksyre og oksidativ metylering av monometylarsonsyre (MMA) og dimetylarsinsyre (DMA) via metyltransferaser, primært i lever.
Utskillelse: Ca. 15% av en dose utskilles i urin som uendret arsensyre. Metabolittene MMA og DMA utskilles hovedsakelig i urin. Totalclearance av arsensyre i enkeltdoseområdet 7-32 mg (administrert som 0,15 mg/kg) er 49 liter/time og nyreclearance er 9 liter/time.

Oppbevaring og holdbarhet

Etter fortynning: Kjemisk og fysisk stabilt i 24 timer ved 15-30°C og 72 timer ved 2-8°C. Skal fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold, som normalt er <24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning er utført under aseptiske forhold.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Trisenox, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
2 mg/ml 10 × 6 ml (hettegl.)
075679
-
-
54589,00 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 17.11.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

07.11.2019