Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E41 (Binimetinib)



TABLETTER, filmdrasjerte 15 mg: Hver tablett inneh.: Binimetinib 15 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171), gult og svart jernoksid (E 172).


Indikasjoner

I kombinasjon med enkorafenib til behandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon.

Dosering

Behandlingen bør igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler.
Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 45 mg (3 tabletter) 2 ganger daglig med 12 timers mellomrom (total daglig dose på 90 mg). Behandlingen bør pågå så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår.
Dosejustering ved bivirkninger: Ved bivirkninger kan det være nødvendig med dosereduksjon, midlertidig behandlingsavbrudd eller seponering. Anbefalt redusert dose er 30 mg 2 ganger daglig. Ytterligere dosereduksjon anbefales ikke; behandlingen skal seponeres hvis pasienten ikke tolererer 30 mg 2 ganger daglig. Dersom bivirkningen som førte til dosereduksjon er effektivt kontrollert, kan ny doseopptrapping til 45 mg 2 ganger daglig vurderes. Trinnvis doseeskalering til 45 mg 2 ganger daglig anbefales ikke hvis dosereduksjonen skyldes venstre ventrikkeldysfunksjon (LVD) eller hvilken som helst annen toksisitet av grad 4. For anbefalinger om dosejusteringer ved ev. bivirkninger, se tabell 1 og 2. Ved behandlingsrelatert toksisitet med kombinasjonen binimetinib/enkorafenib, bør doseringen reduseres, avbrytes eller seponeres for begge legemidler samtidig. Følgende unntak gjelder når dosereduksjonen kun er nødvendig for enkorafenib (bivirkningene primært relatert til enkorafenib): Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES), uveitt (inkl. iritt og iridosyklitt) og QTC-forlengelse. Ved forekomst av én av disse toksisitetene, se Felleskatalogtekst for enkorafenib. Dersom behandlingen med binimetinib avbrytes midlertidig, bør enkorafenibdosen reduseres til 300 mg 1 gang daglig i perioden med behandlingsavbrudd (se tabell 1 og 2), da enkorafenibdosen 450 mg ikke tolereres godt uten binimetinib. Dersom binimetinib seponeres permanent, bør også enkorafenib seponeres. Dersom enkorafenib avbrytes midlertidig, bør også binimetinib avbrytes. Dersom enkorafenib seponeres permanent, bør også binimetinib seponeres.
Tabell 1: Anbefalte dosejusteringer for utvalgte bivirkninger:

Alvorlighetsgrad av bivirkning1

Binimetinib

Hudreaksjoner:

 

Grad 2

Dosen bør opprettholdes. Dersom utslettet forverres eller ikke bedres i løpet av 2 uker, bør behandlingen avbrytes inntil grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose dersom dette er første forekomst, eller gjenopptas med redusert dose ved tilbakevendende grad 2.

 

 

Grad 3

Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose dersom dette er 1. forekomst, eller gjenopptas med redusert dose ved tilbakevendende grad 3.

 

 

Grad 4

Bør seponeres permanent.

 

 

Okulære bivirkninger:

Symptomatisk retinal pigmentepitelavløsning (RPED) (grad 2/3)

Behandlingen bør avbrytes i opptil 2 uker, og ny oftalmologisk kontroll bør utføres (inkl. evaluering av synsskarphet). Ved bedring til grad ≤1 bør behandlingen gjenopptas ved samme dose. Ved bedring til grad 2 bør behandlingen gjenopptas ved lavere dose. Ved manglende bedring til grad 2 bør behandlingen seponeres permanent.

 

 

Symptomatisk RPED (grad 4) assosiert med nedsatt synsskarphet (grad 4)

Bør seponeres permanent.

 

 

Retinal veneokklusjon (RVO)

Bør seponeres permanent.

 

 

Kardiale hendelser:

Reduksjon venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) av grad 2, eller asymptomatisk, absolutt reduksjon i LVEF som er >10% fra baseline og under nedre normalgrense (LLN)

LVEF bør vurderes hver 2. uke. Hvis asymptomatisk: Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Behandlingen bør gjenopptas ved redusert dose hvis LVEF er ≥ LLN og absolutt reduksjon fra baseline er ≤10% innen 4 uker. Dersom LVEF ikke bedres innen 4 uker, bør behandlingen seponeres permanent.

 

 

Reduksjon LVEF av grad 3/4, eller symptomatisk venstre ventrikkeldysfunksjon

Bør seponeres permanent. LVEF bør vurderes hver 2. uke inntil bedring.

 

 

Rabdomyolyse/økning i CK:

 

Grad 3 (CK >5-10 × øvre normalgrense (ULN)), asymptomatisk

Dosen bør opprettholdes, og det bør påses at pasienten er tilstrekkelig hydrert.

 

 

Grad 4 (CK >10 × ULN), asymptomatisk

Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1, og det bør påses at pasienten er tilstrekkelig hydrert.

 

 

Grad 3/4 (CK >5 × ULN) med muskelsymptomer eller nedsatt nyrefunksjon

Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1. Dersom bivirkningen forsvinner innen 4 uker, bør behandlingen gjenopptas ved redusert dose, hvis ikke bør binimetinib seponeres permanent.

 

 

Venøs tromboembolisme (VTE):

 

Ukomplisert dyp venetrombose (DVT) eller lungeembolisme (PE) grad ≤3

Behandlingen bør avbrytes. Ved bedring til grad ≤1 bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

 

 

PE grad 4

Bør seponeres permanent.

 

 

Unormale leververdier:

 

Grad 2
(ASAT/ALAT >3-5 × ULN)

Dosen bør opprettholdes. Ved manglende bedring innen 2 uker bør behandlingen avbrytes til bedring til grad ≤1 eller baseline, og deretter gjenopptas ved samme dose.

 

 

Første forekomst av grad 3
(ASAT/ALAT >5 × ULN og bilirubin i blod >2 × ULN)

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

 

 

Første forekomst av grad 4
(ASAT/ALAT >20 × ULN)

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker (eller seponeres permanent). Ved bedring til grad ≤1 eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

 

 

Tilbakevendende grad 3
(ASAT/ALAT >5 × ULN og bilirubin i blodet >2 × ULN)

Permanent seponering bør vurderes.

 

 

Tilbakevendende grad 4
(ASAT/ALAT >20 × ULN)

Bør seponeres permanent.

 

 

Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt:

Grad 2

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Hvis bivirkningen ikke forsvinner innen 4 uker, bør binimetinib seponeres permanent.

 

 

Grad 3/4

Permanent seponering.

1NCI CTCAE versjon 4.03.Tabell 2: Anbefalte dosejusteringer for andre bivirkninger:

Alvorlighetsgrad av bivirkning

 

Binimetinib

Tilbakevendende eller ikke-tolererbare bivirkninger av grad 2, eller første forekomst av bivirkninger av grad 3

 

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

 

 

 

Første forekomst av bivirkninger av grad 4

 

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker (eller seponeres permanent). Ved bedring til grad ≤1 eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

 

 

 

Tilbakevendende bivirkninger av grad 3

 

Permanent seponering bør vurderes.

 

 

 

Tilbakevendende bivirkninger av grad 4

 

Bør seponeres permanent.

Glemt dose/Oppkast: Glemt dose skal ikke tas ved <6 timer til neste dose. Ved oppkast bør ikke ny dose tas før neste planlagte dose.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A). Siden enkorafenib ikke anbefales ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child‑Pugh B eller C), anbefales ikke binimetinib til disse pasientene. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data.
Administrering: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Binimetinib skal gis i kombinasjon med enkorafenib. For ytterligere informasjon om advarsler og forsiktighetsregler vedrørende enkorafenib, se Felleskatalogtekst for denne. BRAF-mutasjonstesting: Før behandlingen igangsettes må BRAF V600-mutasjon bekreftes med en validert test. Effekt og sikkerhet er kun fastslått ved tumorer som uttrykker BRAF V600E- og V600K-mutasjoner. Bør ikke brukes ved villtype BRAF malignt melanom. Pasienter som har progrediert på en BRAF-hemmer: Begrensede data viser redusert effekt hos disse pasientene. Pasienter med hjernemetastaser: Begrensede data ved BRAF V600-mutasjonspositivt melanom som har metastasert til hjernen. Venstre ventrikkel-dysfunksjon (LVD): LVD definert som symptomatisk eller asymptomatisk redusert ejeksjonsfraksjon kan forekomme ved administrering av binimetinib. Det anbefales at LVEF vurderes ved EKG- eller MUGA-undersøkelse før behandlingsstart, 1 måned etter, og deretter med ca. 3 måneders intervaller eller oftere, som klinisk indisert, mens behandlingen pågår. Reduksjon av LVEF kan håndteres med behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering. Sikkerheten er ikke fastslått ved baseline LVEF <50% eller under institusjonell LLN, og forsiktighet utvises ved bruk hos disse pasientene. Ved symptomatisk LVD, LVEF av grad 3-4, eller absolutt reduksjon av LVEF på ≥10% fra baseline, skal binimetinib seponeres og LVEF vurderes hver 2. uke inntil bedring. Blødninger: Blødningstilfeller, inkl. større blødninger, kan forekomme. Risikoen øker ved samtidig bruk av antikoagulantia og blodplatehemmere. Blødninger grad ≥3 bør håndteres med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering og som klinisk indisert. Okulære bivirkninger: Okulære bivirkninger, inkl. retinal pigmentepitelavløsning (RPED) og retinal veneokklusjon (RVO), kan forekomme. Binimetinib anbefales ikke ved tidligere RVO. Sikkerheten er ikke fastslått ved predisponerende faktorer for RVO, inkl. ukontrollert glaukom, okulær hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller sykehistorie med hyperviskositets- eller hyperkoaguleringssyndrom. Skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Pasienten bør kontrolleres ved hver konsultasjon for symptomer på nyoppståtte eller forverrede synsforstyrrelser. Ved symptomer som nedsatt sentralsyn, uklart syn eller synstap, anbefales umiddelbar øyeundersøkelse. Forekomst av symptomatisk RPED kan håndteres med behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 1). Binimetinib bør seponeres permanent ved forekomst av RVO (se tabell 1). Dersom pasienten utvikler uveitt i løpet av behandlingen, se Felleskatalogtekst for enkorafenib for veiledning. Rabdomyolyse og økning i CK: Særlig oppmerksomhet bør utvises ved nevromuskulære tilstander assosiert med rabdomyolyse og økning i CK. CK- og kreatininnivåer skal overvåkes månedlig de første 6 behandlingsmånedene, og når klinisk indisert. Pasienten skal rådes til å innta tilstrekkelig væske under behandlingen. Avhengig av symptomenes alvorlighetsgrad og grad av økning i CK- eller kreatininnivåer, kan dosereduksjon, doseavbrudd eller permanent seponering være påkrevd (se tabell 1). Hypertensjon: Hypertensjon, eller forverring av eksisterende hypertensjon, kan forekomme. Blodtrykket bør måles ved baseline og overvåkes under behandlingen, og hypertensjon bør kontrolleres ved bruk av standardbehandling, etter behov. Ved alvorlig hypertensjon anbefales midlertidig avbrudd av binimetinib, til hypertensjonen er under kontroll (se tabell 2). Venøs tromboembolisme (VTE): Kan forekomme. Binimetinib skal brukes med forsiktighet ved risiko for eller tidligere VTE. Utvikling av VTE eller lungeembolisme i løpet av behandlingen, bør behandles med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 1). Pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD): Kan forekomme. Ved mistenkt pneumonitt eller ILD bør behandlingen avbrytes. Det gjelder også ved nye eller progressive lungesymptomer eller funn som bl.a. hoste, dyspné, hypoksi, retikulær opasitet eller lungeinfiltrat (se tabell 1). Binimetinib skal seponeres permanent ved diagnostisert behandlingsrelatert pneumonitt eller ILD. Nye primære maligniteter: Nye primære maligniteter, kutane og ikke-kutane, er sett ved bruk av BRAF-hemmere, og kan forekomme. Kutane maligniteter: Kutane maligniteter som kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), inkl. keratoakantom, er sett. Pasienten bør gjennomgå dermatologiske undersøkelser før behandlingsstart, hver 2. måned under behandlingen og i opptil 6 måneder etter seponering. Mistenkelige hudlesjoner håndteres ved dermatologisk kirurgi og dermatopatologisk vurdering. Pasienten skal få beskjed om å umiddelbart informere legen ved utvikling av nye hudlesjoner. Behandling med binimetinib/enkorafenib bør fortsette uten dosejusteringer. Ikke-kutane maligniteter: Økt risiko for maligniteter assosiert med aktivering av RAS gjennom mutasjon eller andre mekanismer. Før behandlingsstart, under og på slutten av behandlingen bør pasienten gjennomgå en hode- og nakkeundersøkelse, CT-undersøkelse av bryst/buk, anal- og bekkenundersøkelser (for kvinner) og fullstendig blodtelling, som klinisk indisert. Permanent seponering bør vurderes ved utvikling av RAS-mutasjonspositive, ikke-kutane maligniteter. Nytte/risiko bør vurderes nøye før bruk ved tidligere eller nåværende kreft assosiert med RAS-mutasjoner. Unormale leververdier: Unormale leververdier, inkl. forhøyet ASAT/ALAT, kan forekomme. Leververdier bør overvåkes med leverfunksjonsprøver før behandlingsstart, minst 1 gang i måneden de 6 første månedene og deretter som klinisk indisert. Unormale leververdier bør håndteres med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 1). Nedsatt leverfunksjon: Levermetabolisme, hovedsakelig via glukuronidering, er viktigste eliminasjonsvei for binimetinib. Laktoseintoleranse: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Andre legemidlers effekt på binimetinib: Metaboliseres primært ved UGT1A1-mediert glukuronidering. Klinisk relevante legemiddelinteraksjoner mediert via UGT1A1 er lite sannsynlig, men siden dette ikke er studert, bør UGT1A1-induktorer (som rifampicin og fenobarbital) og -hemmere (som indinavir, atazanavir, sorafenib) brukes med forsiktighet. Binimetinibs effekt på andre legemidler: Binimetinib er en svak OAT3-hemmer, og forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av sensitive substrater (som pravastatin eller ciprofloksacin).

Graviditet, amming og fertilitet

Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling.
Graviditet: Ingen humane data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Binimetinib er ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Ved bruk under graviditet, eller dersom pasienten blir gravid, skal hun informeres om potensiell fare for fosteret.
Amming: Ukjent om binimetinib eller metabolitten utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.
Fertilitet: Ingen humane data.

Bivirkninger

Bivirkninger er sett i kombinasjon med enkorafenib. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Magesmerter, diaré, oppkast, kvalme, forstoppelse. Hjerte/kar: Blødninger, hypertensjon. Hud: Hyperkeratose, utslett, tørr hud, pruritus, alopesi. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelsykdommer/myalgi, ryggsmerter, smerter i ekstremiteter. Nevrologiske: Perifer nevropati, svimmelhet, hodepine. Undersøkelser: Økt CK, forhøyede transaminaser, økt γ-GT. Øye: Svekket syn, RPED. Øvrige: Pyreksi, perifert ødem, fatigue. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Kolitt. Hjerte/kar: Venstre ventrikkeldysfunksjon, venøs tromboembolisme. Hud: Lysfølsomhet, akneiform dermatitt, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES), erytem, pannikulitt. Immunsystemet: Overfølsomhet. Nevrologiske: Dysgeusi. Nyre/urinveier: Nyresvikt. Svulster/cyster: Kutant plateepitelkarsinom, basalcellekarsinom, hudpapillom. Undersøkelser: Kreatininstigning, økt alkalisk fosfatase, økt amylase, økt lipase. Øye: Uveitt. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Pankreatitt. Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse. Nevrologiske: Facialisparese.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: 80 mg gitt 2 ganger daglig var assosiert med okulære hendelser (korioretinopati) og hudreaksjoner (akneiform dermatitt).
Behandling: Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering bør pasienten få støttebehandling og om nødvendig overvåkes på hensiktsmessig måte. Siden binimetinib har høy grad av binding til plasmaproteiner, er hemodialyse sannsynligvis ikke effektivt.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Reversibel hemmer av aktiveringen av mitogenaktivert ekstracellulær signalregulert kinase 1 og 2 (MEK1 og MEK2). Virker ikke-kompetitiv mht. ATP. IC50 av binimetinib mot MEK1 og MEK2 er 12-46 nM i cellefrie systemer. MEK-proteiner er oppstrøms regulatorer i signalveien til ekstracellulær signalrelatert kinase (ERK), som fremmer cellevekst. Ved melanom og andre krefttyper blir denne mekanismen ofte aktivert av muterte former av BRAF som aktiverer MEK. Binimetinib hemmer aktiveringen av MEK gjennom BRAF, og hemmer dermed MEK-kinaseaktiviteten. Binimetinib hemmer veksten av BRAF V600-mutasjonspositive melanom-cellelinjer og har anti-tumoreffekt i dyremodeller for BRAF V600-mutasjonspositivt melanom. Kombinasjon med enkorafenib: Både binimetinib og enkorafenib hemmer MAPK-signalveien, noe som gir høyere anti-tumoraktivitet. Kombinasjonen forsinker også utvikling av resistens i BRAF V600E-mutasjonspositive, humane melanomxenografter.
Absorpsjon: Gjennomsnittlig Tmax: 1,5 timer. Etter en enkeltdose på 45 mg til friske ble minst 50% av binimetinibdosen absorbert.
Proteinbinding: 97,2% in vitro.
Fordeling: Vz/F: 374 liter.
Halveringstid: Median t1/2 er 8,66 timer (8,1-13,6 timer).
Metabolisme: Levermetabolisme, hovedsakelig via glukuronidering, er viktigste eliminasjonsvei.
Utskillelse: Etter en enkeltdose på 45 mg til friske ble gjennomsnittlig 62,3% eliminert via feces, og 31,4% via urinen (6,5% uendret).

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Mektovi, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
15 mg84 stk. (blister)
175004
H-resept
-
31961,20C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 11.04.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

30.10.2018