Erbitux

Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff, EGFR-hemmer.

INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 5 mg/ml: 1 ml inneh.: Cetuksimab 5 mg, natriumklorid, glysin, polysorbat 80, sitronsyremonohydrat, natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker.

Indikasjoner

Erbitux er indisert til behandling av pasienter med RAS villtype metastaserende kolorektalkreft som uttrykker epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR). Kan brukes i kombinasjon med irinotekanbasert kjemoterapi, som førstelinjebehandling i kombinasjon med FOLFOX, og som monoterapi ved irinotekanintoleranse når behandling med oksaliplatin og irinotekan har sviktet. Erbitux er indisert til behandling av pasienter med plateepitelkreft i hode- og halsregionen. Kan brukes i kombinasjon med stråleterapi av lokalavansert sykdom, og i kombinasjon med platinumbasert kjemoterapi av tilbakevendende og/eller metastaserende sykdom.

De regionale helseforetakenes anbefalinger

Onkologi og kolonistimulerende legemidler

Lenke til helseforetakenes anbefalinger betyr ikke at det er inngått en avtale om bruk av legemidlet, men at legemidlet står nevnt i anbefalingen. Avtaleteksten bør konsulteres før forskrivning.

Dosering

Administreres under tilsyn av lege med erfaring i bruk av antineoplastiske midler. Nøye overvåkning under infusjonen og i minst 1 time etter avsluttet infusjon. Utstyr til gjenoppliving må være tilgjengelig. Premedisinering med antihistamin og kortikosteroid anbefales før infusjon.

Kolorektalkreft

Ved metastaserende kolorektalkreft brukes cetuksimab i kombinasjon med kjemoterapi eller som monoterapi. RAS-villtype (KRAS og NRAS) status må være bestemt før oppstart av behandling. Mutasjonsstatus bør fastslås av et erfarent laboratorium som benytter en validert testmetode for påvisning av KRAS- og NRAS-mutasjoner (ekson 2, 3 og 4). Kan administreres ukentlig eller annenhver uke. Ukentlig administrering: Administreres 1 gang i uken. Første dose er 400 mg/m². Alle påfølgende ukentlige doser er 250 mg/m². Administrering annenhver uke: Administreres 1 gang annenhver uke. Hver dose er 500 mg/m². For dosering eller anbefalinger mht. dosejustering av samtidig kjemoterapi, se preparatomtale for disse legemidlene. De må ikke administreres tidligere enn 1 time etter avsluttet cetuksimabinfusjon. Behandling med cetuksimab bør fortsette inntil progresjon av underliggende sykdom.

Plateepitelkreft i hode- og halsregionen

I kombinasjon med stråleterapi: Det anbefales å starte cetuksimabbehandlingen 1 uke før strålebehandlingen og fortsette til strålebehandlingen er over. Administreres 1 gang i uken. Første dose er 400 mg/m². Alle påfølgende ukentlige doser er 250 mg/m². I kombinasjon med platinumbasert kjemoterapi: Ved tilbakevendende og/eller metastaserende plateepitelkreft i hode- og halsregionen, brukes cetuksimab i kombinasjon med platinumbasert kjemoterapi, etterfulgt av cetuksimab som vedlikeholdsterapi inntil sykdomsprogresjon. Kjemoterapi skal ikke administreres tidligere enn 1 time etter avsluttet cetuksimabinfusjon. Kan administreres ukentlig eller annenhver uke. Ukentlig administrering: Administreres 1 gang i uken. Første dose er 400 mg/m². Alle påfølgende ukentlige doser er 250 mg/m². Administrering annenhver uke: Administreres 1 gang annenhver uke. Hver dose er 500 mg/m².

Spesielle pasientgrupper

Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastlagt.
Eldre: Ikke behov for dosejustering hos eldre, men begrenset erfaring hos pasienter >75 år.

Tilberedning/Håndtering Se pakningsvedlegget for korrekt bruk og håndtering. Skal ikke blandes med andre legemidler. Separat infusjonslinje skal benyttes.

Administrering Gis i.v. med infusjonspumpe, drypp eller sprøytepumpe. 1. dose skal gis langsomt for å minimere risikoen for infusjonsrelaterte reaksjoner (se Forsiktighetsregler for informasjon om overvåkning og håndtering). Anbefalt infusjonstid for startdosen er 120 minutter. For påfølgende administrering må infusjonshastigheten ikke overstige 10 mg/minutt. Tåles infusjonen godt er anbefalt infusjonstid 60 minutter ved ukentlig administrering av 250 mg/m², og 120 minutt ved administrering annenhver uke av 500 mg/m².

Kontraindikasjoner

Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner for cetuksimab (grad 3 eller 4). Kombinasjon med oksaliplatinbasert kjemoterapi er kontraindisert hos pasienter med mutert eller ukjent RAS-status. Kontraindikasjoner for samtidig kjemoterapi eller strålebehandling må tas i betraktning.

Forsiktighetsregler

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. protokollføres. Det er nødvendig med nøye overvåkning, spesielt under 1. infusjon. Vær spesielt oppmerksom ved redusert allmenntilstand og tidligere hjerte-lungesykdom. Milde/moderate infusjonsrelaterte reaksjoner: Ved symptomer som feber, frostanfall, svimmelhet eller dyspné ved 1. dose, kan infusjonshastigheten reduseres. Lav infusjonshastighet anbefales ved alle påfølgende infusjoner. Alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner, inkl. anafylaktisk reaksjon og cytokinfrigjøringssyndrom (CRS): Umiddelbar og varig stans av behandlingen kreves. Akuttbehandling kan være nødvendig. Symptomene kan opptre i løpet av 1. infusjon og i opptil flere timer etter eller ved påfølgende infusjoner. Pasienten bør informeres om symptomer som kan komme etter flere timer, og at lege da skal kontaktes. Symptomer kan inkludere bronkospasme, urtikaria, økt/redusert blodtrykk, bevisstløshet eller sjokk. I sjeldne tilfeller er angina pectoris, myokardinfarkt eller hjertestans sett. Risikoen for anafylaktiske reaksjoner er sterkt forhøyet hos pasienter med en historikk med allergi mot rødt kjøtt, flåttbitt eller positive resultater av tester for IgE-antistoffer mot cetuksimab (α‑1‑3‑galaktose). Hos disse pasientene skal cetuksimab bare administreres etter nøye vurdering av nytte/risiko, inkl. alternative behandlinger, og bare under tett overvåkning av godt opplært personale med utstyr for gjenoppliving. Den første dosen skal administreres langsomt samtidig som alle vitale tegn overvåkes tett i minst 2 timer; dersom det oppstår en infusjonsrelatert reaksjon innen de første 15 minuttene, skal infusjonen stoppes. En grundig nytte-/risikovurdering skal foretas, inkl. en vurdering av hvorvidt pasienten kan ha forhåndsdannede IgE-antistoffer, før en påfølgende infusjon gis. Oppstår en infusjonsrelatert reaksjon senere under infusjonen eller under en senere infusjon, vil videre håndtering avhenge av alvorlighetsgrad av reaksjonen: Grad 1: Fortsett langsom infusjon under tett overvåkning. Grad 2: Fortsett langsom infusjon og gi umiddelbart behandling for symptomer. Grad 3 og 4: Stopp infusjonen umiddelbart, behandle symptomene intenst og kontraindiser videre bruk. CRS forekommer vanligvis innen 1 time etter infusjonen, og er assosiert med bronkospasmer og urtikaria. CRS er vanligvis mest alvorlig i forbindelse med den første infusjonen. Sykdommer i respirasjonsorganer: Det er rapportert tilfeller av interstitiell lungesykdom (ILD), de fleste fra den japanske populasjonen. Forstyrrende eller medvirkende faktorer, som samtidig kjemoterapi kjent for å være assosiert med ILD og tidligere lungesykdom, forekom hyppig i fatale tilfeller. Slike pasienter skal overvåkes nøye. Ved symptomer (som dyspné, hoste, feber) eller røntgenfunn som tyder på ILD, skal videre diagnostisk utredning gjennomføres umiddelbart, cetuksimabbehandlingen avbrytes og egnet behandling igangsettes. Hudreaksjoner: Kan bli alvorlige, spesielt i kombinasjon med kjemoterapi. Økt risikoen for sekundære infeksjoner (hovedsakelig bakterielle). Tilfeller av «staphylococcal scalded skin syndrome», nekrotiserende fasciit og sepsis, i noen tilfeller med dødelig utgang er rapportert. Hudreaksjoner er svært vanlige, og behandlingsavbrudd eller seponering kan være påkrevet. Ifølge retningslinjer for klinisk praksis bør profylaktisk bruk av orale tetrasykliner (6-8 uker) og lokal påføring av 1% hydrokortisonkrem med fuktighetskrem vurderes. Middels sterke eller sterke lokale kortikosteroider eller orale tetrasykliner er brukt i behandling av hudreaksjoner. Ved alvorlig hudreaksjon (grad 3) må behandling med cetuksimab avbrytes. Behandlingen kan bare gjenopptas dersom reaksjonen har gått tilbake til grad 2. Dersom den alvorlige hudreaksjonen oppsto for første gang, kan behandlingen gjenopptas uten doseendring. Hvis den oppsto for 2. og 3. gang må behandlingen avbrytes. Hvis reaksjonen går tilbake til grad 2, kan behandlingen kun gjenopptas med en dosereduksjon på 20% (200 mg/m² ved ukentlig administrering, 400 mg/m² ved administrering annenhver uke) etter 2. forekomst, og med en dosereduksjon på 40% (150 mg/m² ved ukentlig administrering, 300 mg/m² ved administrering annenhver uke) etter 3. forekomst. Hvis alvorlige hudreaksjoner oppstår for 4. gang eller ikke går tilbake til grad 2 når behandlingen avbrytes, må behandlingen seponeres permanent. Elektrolyttforstyrrelser: Progressivt synkende magnesiumverdier i serum forekommer ofte, og kan føre til alvorlig hypomagnesemi. Tilstanden er reversibel etter seponering av cetuksimab. I tillegg kan hypokalsemi og, som en følge av diaré, hypokalemi utvikles. Det anbefales at elektrolyttverdiene i serum måles før, og deretter regelmessig under cetuksimabbehandlingen. Elektrolyttilførsel anbefales etter behov. Nøytropeni og assosierte infeksiøse komplikasjoner: Økt risiko for alvorlig nøytropeni i kombinasjon med platinumbasert kjemoterapi, hvilket kan føre til påfølgende infeksiøse komplikasjoner som febril nøytropeni, pneumoni eller sepsis. Nøye overvåking anbefales, spesielt ved hudskader, soppinfeksjoner eller diaré som kan fremme forekomsten av infeksjoner. Kardiovaskulære lidelser: Økt frekvens av alvorlige og noen ganger dødelige kardiovaskulære hendelser og behandlingsfremkalte dødsfall er sett ved behandling av ikke-småcellet lungekreft, skvamøst cellekarsinom i hode- og halsregionen og kolorektalt karsinom. I noen studier er det sett en assosiasjon med alder ≥65 år eller allmenntilstand. Når cetuksimab forskrives skal pasientens kardiovaskulære status og allmenntilstand og samtidig administrering av kardiotoksiske midler, som fluoropyrimidiner, tas i betraktning. Øyesykdommer: Pasienter som opplever tegn og symptomer som kan tyde på en akutt eller forverret keratitt (øyeinflammasjon, økt tåreutskillelse (lakrimasjon), overfølsomhet for lys, uskarpt syn, øyesmerter og/eller rødt øye), bør straks henvises til øyelege. Dersom diagnose på ulcerøs keratitt bekreftes, bør behandling med cetuksimab avbrytes eller seponeres. Dersom keratitt blir diagnostisert, bør fordeler og ulemper ved fortsatt behandling vurderes nøye. Cetuksimab bør brukes med forsiktighet ved tidligere keratitt, ulcerøs keratitt eller svært tørre øyne. Bruk av kontaktlinser kan også føre til keratitt og ulcerasjon. Kolorektale kreftpasienter med RAS muterte tumorer: Cetuksimab skal ikke brukes til behandling av kolorektale kreftpasienter som har tumorer med RAS-mutasjoner eller hos de hvor RAS tumorstatus er ukjent. Resultater fra kliniske studier viser en negativ nytte-/risikobalanse i tumorer med RAS-mutasjoner. Hos disse pasientene ble spesielt negative effekter på progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) sett når cetuksimab ble gitt som tillegg til FOLFOX4. Det er også rapportert om lignende funn når cetuksimab er gitt som tillegg til capecitabin og oksaliplatin (XELOX) i kombinasjon med bevacizumab (CAIRO2). Det ble imidlertid ikke påvist positive effekter på PFS eller OS hos pasienter med KRAS villtypetumor i denne studien heller. Nyre- og leverfunksjon: Kun pasienter med adekvat nyre- og leverfunksjon er hittil undersøkt (serumkreatinin og bilirubin ≤1,5 × og transaminaser ≤5 × øvre grense for normalområdet). Cetuksimab er ikke undersøkt hos pasienter hvor ett eller flere av følgende laboratorieparametere viser: Hemoglobin <9 g/dl, leukocytter <3 × 10⁹/liter, nøytrofile <1,5 × 10⁹/liter, trombocytter <100 × 10⁹/liter. Strålebehandling: Begrenset erfaring med bruk av cetuksimab i kombinasjon med strålebehandling ved kolorektalkreft.

Interaksjoner

Gå til interaksjonssøk

I kombinasjon med platinumbasert kjemoterapi kan frekvensen av alvorlig leukopeni eller alvorlig nøytropeni være forhøyet, og følgelig kan dette føre til en høyere forekomst av infeksiøse komplikasjoner som febril nøytropeni, pneumoni og sepsis sammenlignet med platinumbasert kjemoterapi alene. Kombinasjon med fluoropyrimidiner som infusjon har gitt økt forekomst av iskemisk hjertesykdom, myokardinfarkt og kongestiv hjertesvikt, samt hånd-fot-syndrom (palmar-plantar erytrodysestesi), sammenlignet med infusjon med fluoropyrimidiner alene. I kombinasjon med XELOX kan frekvensen av alvorlig diaré øke. Sikkerhetsprofilen til cetuksimab påvirkes ikke av irinotekan eller omvendt. Ytterligere interaksjonsstudier er ikke utført.

Graviditet, amming og fertilitet

Tilstrekkelige data ikke tilgjengelig.

GraviditetEGFR er involvert i fosterutviklingen. Begrensede observasjoner hos dyr indikerer overgang av cetuksimab via placenta, og det er vist at andre IgG₁-antistoffer krysser placentabarrieren. Det er ikke sett teratogenisitet i dyreforsøk. Det er imidlertid observert økt, doseavhengig aborthyppighet. Preparatet skal kun gis under graviditet eller til kvinner som ikke bruker adekvate prevensjonsmidler, dersom den potensielle fordelen for moren oppveier risikoen for fosteret.

AmmingOvergang i morsmelk er ukjent. Amming frarådes under behandlingen og i 2 måneder etter siste dose.

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Organklasse	Bivirkning
Gastrointestinale
Vanlige	Diaré, kvalme, oppkast
Generelle
Svært vanlige	Milde eller moderate infusjonsrelaterte reaksjoner med symptomer som feber, frysninger, svimmelhet eller dyspné som oppstår i nær tidsmessig tilknytning til 1. cetuksimabinfusjon, er svært vanlig. Soppinfeksjon, noen ganger alvorlig og som kan føre til epistakse.
Vanlige	Alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner (i noen tilfeller med dødelig utgang)¹, utmattelse
Hud
Svært vanlige	Hudreaksjoner kan utvikles hos >80%, og opptrer hovedsakelig som et aknelignende utslett og/eller, mindre hyppig, som kløe, tørr hud, avflassing, hypertrikose eller negleforandringer (f.eks. neglerotbetennelse). Omtrent 15% av hudreaksjonene er alvorlige, inkl. isolerte tilfeller av hudnekrose. De fleste hudreaksjonene utvikles i løpet av de første 3 behandlingsukene. Dersom anbefalte dosejusteringer følges, forsvinner hudreaksjonene vanligvis over tid etter avsluttet behandling, uten å gi varig skade.
Svært sjeldne	Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse
Ikke angitt	Superinfeksjon av hudskader²
Infeksiøse
Vanlige	Konjunktivitt
Kar
Mindre vanlige	Dyp venetrombose
Lever/galle
Svært vanlige	Økte leverenzymer (ASAT, ALAT, ALP)
Luftveier
Mindre vanlige	Interstitiell lungesykdom (som kan være fatal), lungeembolisme
Nevrologiske
Vanlige	Hodepine
Ikke angitt	Aseptisk meningitt
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige	Hypomagnesemi
Vanlige	Anoreksi (som kan gi vekttap), dehydrering (spesielt som en følge av diaré eller soppinfeksjon), hypokalsemi
Øye
Vanlige	Konjunktivitt
Mindre vanlige	Blefaritt, keratitt

¹Disse utvikler seg vanligvis i løpet av eller innen 1 time etter 1. cetuksimabinfusjon, men kan oppstå etter flere timer eller i forbindelse med påfølgende infusjoner. Selv om underliggende mekanisme er ukjent, kan noen av disse reaksjonene ha anafylaktoid/anafylaktisk karakter og kan inkl. symptomer som bronkospasme, urtikaria, økning eller senkning av blodtrykket, bevissthetstap eller sjokk. I sjeldne tilfeller er det observert angina pectoris, hjerteinfarkt eller hjertestans.

²Hudskader indusert av cetuksimab kan predisponere pasienter for superinfeksjoner (f.eks. med S. aureus), og kan gi senere komplikasjoner, f.eks. cellulitt, erysipelas, potensielt med dødelig utgang, «Staphylococcal scalded skin syndrome» (SSSS) eller sepsis.

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Generelle	Milde eller moderate infusjonsrelaterte reaksjoner med symptomer som feber, frysninger, svimmelhet eller dyspné som oppstår i nær tidsmessig tilknytning til 1. cetuksimabinfusjon, er svært vanlig. Soppinfeksjon, noen ganger alvorlig og som kan føre til epistakse.
Hud	Hudreaksjoner kan utvikles hos >80%, og opptrer hovedsakelig som et aknelignende utslett og/eller, mindre hyppig, som kløe, tørr hud, avflassing, hypertrikose eller negleforandringer (f.eks. neglerotbetennelse). Omtrent 15% av hudreaksjonene er alvorlige, inkl. isolerte tilfeller av hudnekrose. De fleste hudreaksjonene utvikles i løpet av de første 3 behandlingsukene. Dersom anbefalte dosejusteringer følges, forsvinner hudreaksjonene vanligvis over tid etter avsluttet behandling, uten å gi varig skade.
Lever/galle	Økte leverenzymer (ASAT, ALAT, ALP)
Stoffskifte/ernæring	Hypomagnesemi
Vanlige
Gastrointestinale	Diaré, kvalme, oppkast
Generelle	Alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner (i noen tilfeller med dødelig utgang)¹, utmattelse
Infeksiøse	Konjunktivitt
Nevrologiske	Hodepine
Stoffskifte/ernæring	Anoreksi (som kan gi vekttap), dehydrering (spesielt som en følge av diaré eller soppinfeksjon), hypokalsemi
Øye	Konjunktivitt
Mindre vanlige
Kar	Dyp venetrombose
Luftveier	Interstitiell lungesykdom (som kan være fatal), lungeembolisme
Øye	Blefaritt, keratitt
Svært sjeldne
Hud	Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse
Ikke angitt
Hud	Superinfeksjon av hudskader²
Nevrologiske	Aseptisk meningitt

I kombinasjon med platinumbasert kjemoterapi kan frekvensen av alvorlig leukopeni eller alvorlig nøytropeni være forhøyet, og følgelig kan dette føre til en høyere forekomst av infeksiøse komplikasjoner som febril nøytropeni, pneumoni og sepsis sammenlignet med platinumbasert kjemoterapi alene. Kombinasjon med fluoropyrimidiner som infusjon har gitt økt forekomst av hjerteiskemi, hjerteinfarkt og kongestiv hjertesvikt samt palmar-plantar erytrodysestesisyndrom sammenlignet med infusjon med fluoropyrimidiner. I kombinasjon med lokal strålebehandling av hode- og nakkeregionen forekommer bivirkninger typisk for strålebehandling (som soppinfeksjon, strålingsdermatitt, dysfagi eller leukopeni, hovedsakelig som lymfopeni). Alvorlig akutt strålingsdermatitt og soppinfeksjon er rapportert. Sene strålebehandlingsrelaterte hendelser forekommer litt hyppigere hos pasienter behandlet med stråling i kombinasjon med cetuksimab, i forhold til de som får strålebehandling alene.

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Det er begrenset erfaring med ukentlig administrering av doser >250 mg/m² eller administrering annenhver uke av doser >500 mg/m².

Egenskaper og miljø

KlassifiseringMonoklonalt IgG₁-antistoff fremstilt ved rekombinant DNA-teknologi.

VirkningsmekanismeCetuksimab bindes til EGFR med en affinitet som er ca. 5-10 ganger høyere enn for endogene ligander. Binding av endogene EGFR-ligander blokkeres, og reseptorfunksjonen hemmes. Internaliseringen av EGFR induseres. Dette kan gi nedregulering av EGFR. Cetuksimab styrer cellemediert cytotoksisitet (ADCC), hemmer proliferasjon og induserer apoptose hos humane tumorceller som uttrykker EGFR både in vitro og in vivo. Tumorens neovaskularisering og metastasering reduseres.

AbsorpsjonC_max er 185±55 μg/ml. Serumkonsentrasjon av cetuksimab når stabilt nivå etter 3 uker med cetuksimab monoterapi.

FordelingVd etter initialdose på 400 mg/m² tilsvarer omtrent det vaskulære rom (2,9 liter/m², fra 1,5-6,2 liter/m²).

Halveringstid70-100 timer. Gjennomsnittlig clearance 0,022 liter/time/m². Doseavhengig farmakokinetikk ved ukentlige doser 5-500 mg/m².

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Bør brukes umiddelbart etter tillaging. Oppbevaringstiden bør ikke overstige 24 timer ved 2-8°C hvis ikke fortynningen er utført under strenge aseptiske forhold.

Pakninger, priser og refusjon

Erbitux, INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon	Pris (kr)	R.gr.
5 mg/ml	20 ml (hettegl.) 397494	-	2 347,70	C
5 mg/ml	100 ml (hettegl.) 128126	-	11 593,40	C

Medisinbytte

Preparat	Firma	Legemiddelform	Styrke	Varenr	Pakning
Erbitux	Merck	inf.	5 mg/ml	397494	20 ml (hettegl.)
Erbitux	Merck	inf.	5 mg/ml	128126	100 ml (hettegl.)

Gjelder medisinbytte (generisk bytte) i apotek. For mer informasjon om medisinbytte og byttelisten, se https://dmp.no/offentlig-finansiering/medisinbytte-i-apotek

For medisinbytte ved institusjoner henvises til §7 i Forskrift om legemiddelhåndtering for virksomheter og helsepersonell som yter helsehjelp

SPC (preparatomtale)

Erbitux INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 5 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

19.12.2024

Sist endret: 13.02.2025
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)