Entresto

Novartis (Novartis Norge AS)


Angiotensin II-reseptorblokker og neprilysin-hemmer.

C09D X04 (Sakubitril, Valsartan)



Indikasjoner | Nye metoder | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

GRANULAT I KAPSLER SOM SKAL ÅPNES 6 mg/6 mg og 15 mg/16 mg: Hver kapsel inneh.: Sakubitril-valsartan-natriumsaltkompleks tilsv. sakubitril​/​valsartan 6,1 mg/6,4 mg og 15,18 mg/16,07 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Begge styrker: Titandioksid (E 171), rødt jernoksid (E 172). 15 mg/16 mg: Gult jernoksid (E 172).


TABLETTER, filmdrasjerte 24 mg​/​26 mg, 49 mg​/​51 mg og 97 mg​/​103 mg: Hver tablett inneh.: Sakubitril-valsartan-natriumsaltkompleks tilsv. sakubitril​/​valsartan 24,3 mg​/​25,7 mg, resp. 48,6 mg​/​51,4 mg og 97,2 mg​/​102,8 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Alle styrker: Titandioksid (E 171). 24 mg​/​26 mg og 97 mg​/​103 mg: Rødt og sort jernoksid (E 172). 49 mg​/​51 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172).


Indikasjoner

Tabletter og granulat i kapsler som skal åpnes:
  • Behandling av symptomatisk kronisk hjertesvikt med venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon hos barn og ungdom ≥1 år.
Tabletter:
  • Behandling av symptomatisk kronisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon hos voksne.
Norsk legemiddelhåndbok: Kronisk hjertesvikt

Dosering

Skal ikke gis i kombinasjon med ACE-hemmer eller angiotensinreseptorantagonist (ARB), se Kontraindikasjoner og Interaksjoner. Biotilgjengeligheten av valsartankomponenten er høyere i Entresto enn i andre legemidler med valsartan.
Voksne
Anbefalt startdose 1 tablett à 49 mg/51 mg 2 ganger daglig, med unntak av tilfellene beskrevet under. Dosen bør dobles i løpet av 2‑4 uker til måldosen som er 1 tablett à 97 mg/103 mg 2 ganger daglig. Ved toleranseproblemer (systolisk blodtrykk (SBP) ≤95 mm Hg, symptomatisk hypotensjon, hyperkalemi, nyresvikt), anbefales dosejustering av samtidig brukte legemidler, midlertidig nedtitrering eller seponering av kombinasjonen sakubitril​/​valsartan. Begrenset erfaring hos pasienter som ikke tidligere har brukt ACE-hemmer eller ARB, eller tar lave doser av disse. Anbefalt startdose hos disse pasientene er derfor 1 tablett à 24 mg/26 mg 2 ganger daglig, og langsom dosetitrering (dobling hver 3.-4. uke). Behandling skal ikke initieres ved serumkalium >5,4 mmol​/​liter eller SBP <100 mm Hg. Ved SBP ≥100‑110 mm Hg bør startdose på 1 tablett à 24 mg/26 mg 2 ganger daglig vurderes.
Barn og ungdom
Anbefalt dose (se tabell) tas 2 ganger daglig, og økes hver 2.-4. uke til tolerert måldose. For barn <40 kg brukes granulat, da tabletter er uegnet.
Anbefalt dosetitrering:

 

 

Inntas 2 ganger daglig

 

Vekt

Halv startdosea

Startdose

Mellomdose

Måldose

<40 kg

0,8 mg​/​kgb

1,6 mg​/​kgb

2,3 mg​/​kgb

3,1 mg​/​kgb

40-<50 kg

0,8 mg​/​kgb

24 mg​/​26 mg

49 mg​/​51 mg

72 mg​/​78 mg

≥50 kg

24 mg​/​26 mg

49 mg​/​51 mg

72 mg​/​78 mg

97 mg​/​103 mg
aHalv startdose anbefales for pasienter som ikke har brukt ACE‑hemmer/ARB, eller som tar lave doser av disse, ved nedsatt nyrefunksjon (eGFR <60 ml/minutt/1,73 m2) og ved moderat nedsatt leverfunksjon. bGis som granulat.Etter oppstart økes dosen til standard startdose iht. anbefalt dosetitrering og justeres hver 3.‑4. uke. Behandling skal ikke initieres ved serumkalium >5,3 mmol​/​liter eller ved SBP <5. persentil for pasientens alder. Ved toleranseproblemer (SBP <5. persentil for pasientens alder, symptomatisk hypotensjon, hyperkalemi, nedsatt nyrefunksjon), anbefales dosejustering av samtidig brukte legemidler, midlertidig nedtitrering eller seponering av kombinasjonen sakubitril​/​valsartan.
Glemt dose Neste dose tas til planlagt tid.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett til moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A). Bør brukes med forsiktighet ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) eller ved ASAT/ALAT >2 × øvre normalområde (ULN). Halv startdose anbefales. Barn og ungdom som veier 40-<50 kg, anbefales en startdose på 0,8 mg/kg 2 ganger daglig (gitt som granulat). Etter oppstart økes dosen iht. anbefalt dosetitrering hver 2.‑4. uke.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt nyrefunksjon. Halv startdose bør vurderes og er anbefalt ved hhv. moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Bør brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Anbefales ikke ved terminal nyresykdom. Barn og ungdom som veier 40-<50 kg, anbefales en startdose på 0,8 mg​/​kg 2 ganger daglig (gitt som granulat). Etter oppstart økes dosen iht. anbefalt dosetitrering hver 2.‑4. uke.
  • Barn <1 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen doseringsanbefalinger kan gis.
  • Eldre: Dosen skal være i samsvar med nyrefunksjonen.
Administrering Granulat i kapsler som skal åpnes: Åpne kapselen forsiktig (for å unngå søl eller at kapselinnholdet spres i luften) og dryss innholdet på en liten mengde myk mat (1-2 teskjeer). Mat med granulatet må inntas umiddelbart. Tomme kapselskall skal kastes etter bruk og ikke svelges. Se bruksanvisning i pakningsvedlegget. Tabletter: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges med et glass vann. Bør ikke deles​/​knuses.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av ACE-hemmer (pga. økt risiko for angioødem); skal ikke tas <36 timer etter seponering av ACE-hemmer. Ved avbrutt behandling med kombinasjonen sakubitril​/​valsartan, skal ikke ACE-hemmerbehandling startes opp før etter minimum 36 timer. Kjent angioødem i anamnesen ved tidligere behandling med ACE-hemmer eller ARB. Arvelig eller idiopatisk angioødem. Samtidig bruk av aliskiren hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon. Alvorlig nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose og kolestase (Child-Pugh C). 2. og 3. trimester av svangerskapet.

Forsiktighetsregler

Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS): Se Dosering, Kontraindikasjoner og Interaksjoner. Hypotensjon: Symptomatisk hypotensjon er sett hos voksne, spesielt eldre ≥65 år, ved nyresykdom og ved lavt SBP (<112 mm Hg). Blodtrykk bør kontrolleres rutinemessig ved behandlingsstart og under dosetitrering. Ved hypotensjon anbefales midlertidig nedtitrering eller seponering. Dosejustering av diuretika, samtidig administrerte antihypertensiver og behandling av andre årsaker til hypotensjon (f.eks. hypovolemi) bør vurderes. Hyponatremi og​/​eller hypovolemi bør korrigeres før behandlingsstart, men vurder nøye risikoen for «volume overload». Nedsatt nyrefunksjon: Pasienter med lett​/​moderat nedsatt nyrefunksjon er mer utsatt for hypotensjon. Svært begrenset erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, som kan ha størst risiko for hypotensjon. Forverret nyrefunksjon: Bruk kan være forbundet med redusert nyrefunksjon. Risikoen kan økes ytterligere ved dehydrering eller samtidig bruk av NSAID. Nedtitrering bør vurderes ved klinisk signifikant reduksjon i nyrefunksjonen. Hyperkalemi: Behandling skal ikke initieres ved serumkalium >5,4 mmol​/​liter hos voksne og >5,3 mmol​/​liter hos barn og ungdom. Økt risiko for hyperkalemi. Hypokalemi kan også forekomme. Tett oppfølging av serumkalium anbefales, spesielt ved risikofaktorer som nedsatt nyrefunksjon, diabetes mellitus, hypoaldosteronisme, kaliumrik diett eller bruk av mineralkortikoidantagonist. Seponering av kombinasjonen sakubitril​/​valsartan bør vurderes ved serumkalium >5,4 mmol​/​liter. Angioødem: Er sett. Seponer umiddelbart ved angioødem og igangsett nødvendig behandling og overvåkning, inntil fullstendig og vedvarende opphør av symptomer. Behandlingen skal ikke gjenopptas. Generelt opphører tilstanden uten behandling når hevelsene er begrenset til ansikt og lepper. Ingen erfaring ved angioødem i anamnesen, og forsiktighet anbefales. Mørkhudede har økt følsomhet for å utvikle angioødem. Nyrearteriestenose: Kan gi økt serumkreatinin og blodurinstoff hos pasienter med bilateral eller unilateral nyrearteriestenose. Forsiktighet er påkrevd, og tett oppfølging av nyrefunksjonen er anbefalt. NYHA-klasse IV: Forsiktighet bør utvises ved behandlingsstart pga. begrenset erfaring. B-type natriuretisk peptid (BNP): BNP er ikke egnet biomarkør for hjertesvikt hos pasienter behandlet med kombinasjonen sakubitril​/​valsartan, da BNP er et neprilysinsubstrat. NT‑proBNP er ikke et neprilysinsubstrat, og er derfor mer egnet. Psykiske lidelser: Psykiske hendelser, som hallusinasjoner, paranoia og søvnforstyrrelser i sammenheng med psykotiske hendelser, er sett. Ved slike hendelser bør seponering vurderes. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) pr. dose på 97 mg​/​103 mg, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Har en liten påvirkning. Forekomst av svimmelhet og fatigue bør tas i betraktning.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Aliskiren: Kombinasjon med direkte reninhemmer er ikke anbefalt, se Kontraindikasjoner, da kombinasjonen gir dobbel blokade av RAAS. OATP1B1- og OATP1B3-substrater: Indikasjoner på at sakubitril hemmer OATP1B1 og OATP1B3. Økt systemisk eksponering for OATP1B1- og OATP1B3-substrater kan sees. Samtidig bruk øker Cmax og AUC av atorvastatin og dens metabolitter med opptil hhv. 2 og 1,3 ganger. Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon med statiner. PDE5-hemmere: Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon med PDE5-hemmere, pga. signifikant høyere blodtrykkssenkning. Kalium: Samtidig bruk av kaliumsparende diuretika, mineralkortikoidantagonister, kaliumtilskudd, salterstatninger som inneholder kalium eller andre legemidler kan gi økt serumkalium og -kreatinin. Overvåkning av serumkalium anbefales. NSAID, inkl. selektive COX-2-hemmere: Samtidig bruk av NSAID kan gi økt risiko for forverring av nyrefunksjonen hos eldre, ved nedsatt væskevolum (inkl. ved diuretikabehandling) eller ved nedsatt nyrefunksjon. Ved samtidig bruk av NSAID anbefales tett oppfølging av nyrefunksjonen ved oppstart eller endring i behandlingen. Litium: Reversible økninger i serumlitiumkonsentrasjoner og toksisitet er rapportert ved samtidig bruk av litium og ACE-hemmere eller ARB, inkl. sakubitril​/​valsartan. Kombinasjonen sakubitril​/​valsartan og litium anbefales derfor ikke. Om nødvendig, anbefales nøye overvåkning av serumlitiumnivå. Risiko for litiumtoksisitet kan økes ytterligere ved samtidig bruk av diuretika. Furosemid: Ingen effekt på farmakokinetikken til kombinasjonen sakubitril​/​valsartan, men Cmax og AUC for furosemid reduseres med hhv. 50% og 28%. Nitrater: Samtidig bruk av i.v. nitroglyserin er assosiert med forskjell i hjertefrekvens på 5 slag​/​minutt sammenlignet med nitroglyserin gitt alene. Lignende effekt kan oppstå ved kombinasjon med sublingvale, orale eller transdermale nitrater. Dosejustering er vanligvis ikke nødvendig. OATP og MRP2: Den aktive metabolitten til sakubitril (LBQ657) og valsartan er substrater for OATP1B1, OATP1B3, OAT1 og OAT3. Valsartan er også substrat for MRP2. Samtidig bruk av hemmere av disse (f.eks. rifampicin og ciklosporin) kan derfor øke systemisk eksponering av LBQ657 eller valsartan. Forsiktighet skal utvises når samtidig behandling med slike legemidler startes​/​avsluttes. Metformin: Samtidig administrering kan redusere Cmax og AUC av metformin med 23%. Pasientens kliniske status bør evalueres ved behandlingsstart.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetIkke anbefalt i 1. trimester. Kontraindisert i 2. og 3. trimester.
AmmingAnbefales ikke. Utskillelse i human morsmelk er ukjent. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-​​/​​risikovurdering.
FertilitetIngen humane data.

 

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

SymptomerHypotensjon.
BehandlingSymptomatisk. Kan ikke fjernes ved hemodialyse pga. høy proteinbinding.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeLBQ657 (sakubitrils aktive metabolitt) hemmer neprilysin og øker nivået av peptider som nedbrytes av neprilysin, som natriuretiske peptider (NP). NP aktiverer guanylatsyklase-reseptorer, noe som gir økt cGMP, som kan resultere i vasodilatasjon, natriurese og diurese, økt GFR og renal blodgjennomstrømning, hemming av renin- og aldosteronfrigjøring, reduksjon av sympatisk aktivitet, og anti-hypertrofisk og anti-fibrotisk virkning. Valsartan hemmer angiotensin II type‑1 (AT1)-reseptoren, og også angiotensin II-avhengig aldosteronfrigjøring. Dette hindrer vedvarende aktivering av RAAS som ville føre til vasokonstriksjon, renal natrium- og væskeretensjon, aktivering av cellulær vekst og proliferasjon, og følgende maladaptiv kardiovaskulær remodellering.
AbsorpsjonTmax for sakubitril, LBQ657 og valsartan er hhv. 1 time, 2 timer og 2 timer. Absolutt biotilgjengelighet for sakubitril og valsartan er hhv. 23% og 60%. Steady state nås etter 3 dager.
Proteinbinding94-97%.
FordelingGjennomsnittlig Vd av sakubitril og valsartan er hhv. 103 og 75 liter.
HalveringstidGjennomsnittlig t1/2 av sakubitril, LBQ657 og valsartan er hhv. 1,43 timer, 11,48 timer og 9,9 timer.
MetabolismeSakubitril omdannes raskt til LBQ657 av karboksylesteraser 1b og 1c, og metaboliseres ikke videre i signifikant grad. Ca. 20% av valsartandosen gjenfinnes som metabolitter.
Utskillelse52‑68% av sakubitril (primært som LBQ657) og 13% av valsartan og dens metabolitter utskilles i urin. 37‑48% av sakubitril (primært som LBQ657) og 86% av valsartan og dens metabolitter utskilles i feces.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

 

Pakninger, priser og refusjon

Entresto, GRANULAT I KAPSLER SOM SKAL ÅPNES:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
6 mg/6 mg 60 stk. (blister)
394081

-

 189,70 C
15 mg/16 mg 60 stk. (blister)
097280

-

 412,90 C

Entresto, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
24 mg​/​26 mg 28 stk. (blister)
104675

Blå resept

 716,20 C
49 mg​/​51 mg 56 stk. (blister)
577135

Blå resept

 1 396,10 C
168 stk. (blister)
585287

Blå resept

 4 115,70 C
97 mg​/​103 mg 56 stk. (blister)
466739

Blå resept

 1 396,10 C
168 stk. (blister)
470817

Blå resept

 4 115,70 C

Medisinbytte

Gjelder medisinbytte (generisk bytte) i apotek. For mer informasjon om medisinbytte og byttelisten, se https:​/​/dmp.no​/​offentlig-finansiering​/​medisinbytte-i-apotek

For medisinbytte ved institusjoner henvises til §7 i Forskrift om legemiddelhåndtering for virksomheter og helsepersonell som yter helsehjelp


SPC (preparatomtale)

Entresto GRANULAT I KAPSLER SOM SKAL ÅPNES 6 mg/6 mg

Entresto GRANULAT I KAPSLER SOM SKAL ÅPNES 15 mg/16 mg

Entresto TABLETTER, filmdrasjerte 24 mg​/​26 mg

Entresto TABLETTER, filmdrasjerte 49 mg​/​51 mg

Entresto TABLETTER, filmdrasjerte 97 mg​/​103 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

04.12.2023


Sist endret: 03.04.2024
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)