Ebetrex

EBEWE


Cytostatikum, folsyreanalog, immunsuppressivt middel.

L01B A01 (Metotreksat), L04A X03 (Metotreksat)



INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 20 mg/ml: 1 ml inneh.: Metotreksat 20 mg, natriumklorid, natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker. L04A X03


KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 100 mg/ml: 1 ml inneh.: Metotreksat 100 mg, natriumklorid, natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker. L01B A01


Indikasjoner

Injeksjonsvæske: Aktiv revmatoid artritt hos voksne. Polyartikulære former for alvorlig, aktiv, juvenil idiopatisk artritt (JIA), når respons på NSAID ikke er tilstrekkelig. Alvorlig, vedvarende, invalidiserende psoriasis som ikke gir tilstrekkelig respons på andre former for behandling slik som fototerapi, PUVA og retinoider, samt alvorlig psoriasisartritt hos voksne. Konsentrat til infusjonsvæske: Behandling av ulike maligne sykdommer, som akutt lymfatisk leukemi (ALL), brystkreft og osteosarkom.

Dosering

Behandling bør igangsettes av eller etter konsultasjon med lege med lang erfaring i cytostatisk behandling.
Injeksjonsvæske: Injiseres kun 1 gang ukentlig, se Administrering og Forsiktighetsregler. Brukes til langtidsbehandling. Varighet bestemmes av lege. Ved overgang fra peroral til parenteral administrering, kan dosereduksjon være nødvendig pga. variabel biotilgjengelighet etter peroral administrering. Folsyre- eller folinsyretilskudd kan vurderes iht. gjeldende retningslinjer. Polyartikulære former for JIA: Barn og ungdom: Anbefalt dose er 10-15 mg/m2 kroppsoverflate/uke. I behandlingsrefraktære tilfeller kan ukentlig dose økes til inntil 20 mg/m2 kroppsoverflate/uke. Overvåkingsfrekvensen må økes ved doseøkning. Pga. begrensede data fra i.v. bruk hos barn og ungdom, bør parenteral administrering begrenses til s.c. og i.m. injeksjon. Pasienter med JIA bør alltid henvises til revmatologisk enhet med erfaring i behandling av barn/ungdom. Revmatoid artritt: Anbefalt startdose er 7,5 mg 1 gang ukentlig. Avhengig av individuell sykdomsaktivitet og tolerabilitet, kan dosen økes. Ukentlig dose bør ikke overskride 25 mg. Respons kan forventes etter ca. 4-8 uker. Ved ønsket terapeutisk effekt bør dosen reduseres gradvis til laveste effektive vedlikeholdsdose. Symptomer kan komme tilbake ved seponering. Alvorlige former for psoriasis vulgaris og psoriasisartritt: Parenteral testdose på 5-10 mg anbefales 1 uke før behandlingsstart, for å påvise idiosynkratiske bivirkninger. Anbefalt startdose er 7,5 mg 1 gang ukentlig, enten s.c., i.m. eller i.v. Dosen kan økes ved behov. Ukentlig dose bør ikke overskride 30 mg. Respons kan forventes etter ca. 2-6 uker. Ved ønsket terapeutisk effekt kan dosen reduseres gradvis til laveste effektive vedlikeholdsdose. Om behandlingen skal fortsette eller seponeres avhenger av klinisk bilde og endringer i laboratorieparametre.
Konsentrat til infusjonsvæske: Skal gis i.v. Høydosebehandling: Akutt lymfatisk leukemi, osteogent sarkom og visse solide tumorer kan kan behandles med høydosert metotreksat, enten alene eller i kombinasjon med andre cytostatika. Gis vanligvis som infusjon over 24 timer. Redningsterapi med kalsiumfolinat skal vurderes ved doser på 100-500 mg/m2 kroppsoverflate. 1. dose er 15 mg (6-12 mg/m²) og skal gis 12-24 timer (senest 24 timer) etter påbegynt metotreksatinfusjon. Samme dose skal gis hver 6. time i en periode på 72 timer. Etter flere parenterale doser kan det byttes til peroral behandling. 48 timer etter påbegynt metotreksatinfusjon bør restnivået av metotreksat måles. Ved >0,5 µmol/liter, kan en opptrapping være nødvendig. I tillegg til administrering av kalsiumfolinat må rask utskillelse av metotreksat sikres ved opprettholdelse av høy urinproduksjon (tilstrekkelig hydrering) og alkalisering av urinen (f.eks. med 8,4% natriumbikarbonat). Nyrefunksjonen bør overvåkes ved daglig måling av serumkreatinin. For mer detaljert informasjon, se preparatomtalen for kalsiumfolinat. Ved tegn på leukemi, anbefales midlertidig seponering av metotreksat. De følgende regimer er bare eksempler. Akutt lymfatisk leukemi:3,3 mg/m2 i kombinasjon med andre cytotoksiske midler én gang daglig i 4-6 uker. 2,5 mg/kg annenhver uke. 30 mg/m2/uke som vedlikeholdsbehandling. Høydoseregime med 1-12 g/m2 (i.v. 1-6 timer) fra 1-3 ganger i uken. 20 mg/m2 i kombinasjon med andre cytotoksiske midler én gang i uken. Voksne: Vedlikeholdsbehandling med metotreksat og sekvensiell POMP-behandling og intratekal CNS-profylakse (se nedenfor) er vanlig. Ved tilbakefall kan høydosert metotreksat prøves. Barn: Doser på opptil 8000 mg/m2 i.v. har vært brukt sekvensielt (med påfølgende administrering av leukovorin) for konsolidering av remisjon og som vedlikeholdsbehandling. Peroral behandling med doser på opptil 20 mg/m2/uke er brukt som vedlikeholdsbehandling sammen med i.v. administrering og intratekal CNS-profylakse (se nedenfor). Brystkreft: 40 mg/m2 i.v. i kombinasjon med andre cytotoksiske midler på dag 1, eller 1 og 3, eller 1 og 8, eller 3 × pr. år. Metotreksat er en del av CMF-regimet, og gis da vanligvis i en dose på 40 mg i.v. på dag 1 og 8. Behandlingen gjentas hver 3. uke. Osteosarkom: Flere cytotoksiske midler er nødvendig. I tillegg til høydosert metotreksat og redningsterapi i form av kalsiumfolinat, kan det gis doksorubicin, cisplatin og en kombinasjon av bleomycin, cyklofosfamid og daktinomycin (BCD). Startdosen ved høydosert metotreksatbehandling er 12 g/m2. Dersom denne dosen ikke er tilstrekkelig til å nå Cmax på 10-3 M, kan dosen økes til 15 g/m2 de neste behandlingene. Dersom pasienten kaster opp eller ikke tåler peroral behandling, gis kalsiumfolinat i.v. eller i.m.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Bør administreres med stor forsiktighet, eller ikke i det hele tatt, ved signifikant pågående eller tidligere leversykdom, spesielt forårsaket av alkoholbruk. Nedsatt nyrefunksjon: Bør brukes med forsiktighet. Dosejusteringer:

ClCR (ml/minutt)

% av dosen som vanligvis administreres

>50

100%

20-50

50%

<20

Kontraindisert

Se også Forsiktighetsregler og Kontraindikasjoner. Eldre: Dosejustering bør vurderes pga. nedsatt lever- og nyrefunksjon samt lavere folatreserver. Pleurale effusjoner, ascites: Dosereduksjon eller seponering kan være nødvendig.
Tilberedning/Håndtering: Håndteres/kastes i overensstemmelse med lokale krav. Skal ikke blandes med andre legemidler. Gravide bør ikke håndtere og/eller administrere legemidlet. Det bør unngås at metotreksat kommer i kontakt med hud og slimhinner. I tilfelle av kontaminering skal aktuelle kroppsdeler skylles med rikelig med vann. Brukes umiddelbart etter anbrudd. Kun til engangsbruk. Oppløsningen skal inspiseres visuelt før bruk. Kun klare oppløsninger fri for partikler skal benyttes. Unngå kontakt med hud og slimhinner. Ved kontaminering bør affiserte områder skylles umiddelbart med mye vann. Pakningene inneholder ferdigfylte sprøyter, injeksjonskanyler til engangsbruk og spritservietter. Konsentrat til infusjonsvæske: Ubenyttet oppløsning må kastes. Følgende i.v. infusjonsvæsker kan brukes til fortynning: 0,9% natriumklorid, 5% glukose, 10% glukose og Ringer-laktat.
Administrering: Injeksjonsvæske: Injiseres kun 1 gang ukentlig. Spesifisering av én bestemt dag som injeksjonsdag anbefales. Gis s.c., i.m. eller i.v. Hos voksne bør i.v. administrering gis som bolusinjeksjon. Hos barn og ungdom kun s.c. eller i.m. Administrering bør utføres av helsepersonell. Hvis klinisk tilstand tilsier det, kan legen i spesielle tilfeller delegere administrering til pasienten, med nøyaktige instruksjoner.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Nedsatt leverfunksjon, hvis bilirubin er >5 mg/dl (85,5 μmol/liter). Alkoholmisbruk. Nedsatt nyrefunksjon, ved ClCR <20 ml/minutt eller serumkreatinin er >2 mg/dl. Eksisterende bloddyskrasier som f.eks. benmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller betydelig anemi. Immunsvikt. Alvorlige, akutte eller kroniske infeksjoner som f.eks. tuberkulose og hiv. Stomatitt, sår i munnhulen eller kjent gastrointestinal sårsykdom. Graviditet og amming. Samtidig vaksinering med levende vaksiner. Immunsvikt. Stomatitt.

Forsiktighetsregler

Injeksjonsvæske: Pasienten må informeres grundig om at metotreksatbehandlingen skal administreres kun 1 gang i uken og ikke hver dag. Feil bruk kan gi alvorlige bivirkninger, inkl. dødsfall. Helsepersonell og pasienter skal informeres grundig. Særlig hos eldre er det rapportert dødelig utgang etter utilsiktet daglig administrering. Pga. de potensielt toksiske effektene på leveren, bør andre levertoksiske legemidler ikke gis under behandling, såfremt det ikke er helt nødvendig, og alkoholinntak bør unngås eller reduseres radikalt (se Interaksjoner). Nyrefunksjon: Dersom risikofaktorer er til stede, også grensetilfeller som nedsatt nyrefunksjon, anbefales ikke samtidig administrering av NSAID (mulighet for økt toksisitet). Ved nedsatt nyrefunksjon bør behandling bare utføres med økt forsiktighet, og lavere dose bør benyttes pga. forsinket metotreksateliminasjon, se Dosering. Siden metotreksat hovedsakelig utskilles via nyrene, kan økt konsentrasjon forventes ved nedsatt nyrefunksjon, noe som kan resultere i alvorlige bivirkninger som f.eks. nedsatt nyrefunksjon til nyresvikt. Det er rapportert alvorlige bivirkninger, inkl. dødsfall, i forbindelse med NSAID-administrering. Under metotreksatbehandling kan det utvikles forverring av nyrefunksjonen med økning av visse laboratorieverdier (kreatinin, urea og urinsyre i serum). Gastrointestinal toksisitet: Tilstander som fører til dehydrering (emesis, diare, stomatitt) kan også potensere toksisiteten av metotreksat pga. økte nivåer. I slike tilfeller bør behandlingen avbrytes inntil symptomene er borte. Pleural effusjon/ascites: Ved patologisk akkumulering av væske i kroppshulrom («tredjeromskompartment»), som ascites eller pleural effusjon, er eliminasjonshalveringstiden for metotreksat fra plasma forlenget, og det medfører uventet toksisitet. Pleural effusjon og ascites bør dreneres før igangsetting av behandling. Økt forsiktighet bør generelt utvises ved insulinavhengig diabetes mellitus samt nedsatt lungefunksjon. Infeksjon og immunologiske tilstander: På bakgrunn av dets mulige effekter på immunsystemet, kan metotreksat gi falske vaksine- og prøveresultater. Vaksinering med levende vaksiner må derfor unngås hos pasienter som behandles med metotreksat. Det er rapportert om disseminerte kukopper etter koppevaksinasjon av pasienter som behandles med metotreksat. Metotreksat induserte reaktivering av hepatitt B-infeksjon eller forverring av hepatitt C-infeksjoner, med dødelig utgang i noen tilfeller. Noen tilfeller av reaktivering av hepatitt B oppsto etter avsluttet metotreksatbehandling. Det bør utføres laboratorieprøver for å vurdere eksisterende leversykdom vedtidligere hepatitt B- eller C-infeksjon. En følge av dette kan være at metotreksatbehandling kan være upassende for noen pasienter. Når det foreligger inaktiv, kronisk infeksjon som f.eks. herpes zoster eller tuberkulose må det utvises spesiell forsiktighet pga. mulig aktivering. Under metotreksatbehandling kan opportunistiske infeksjoner, inkl. pneumocystis carinii-pneumoni oppstå, og det kan gi et dødelig sykdomsforløp. Pulmonal toksisitet: Lungekomplikasjoner, pleuraeffusjon, alveolitt og pneumoni med symptomer som generell sykdomsfølelse, irriterende tørrhoste, dyspné (t.o.m ved hvile), hoste, brystsmerter, feber, hypoksemi og infiltrater på røntgen thorax som forekommer under metotreksatbehandling, kan være tegn på potensielt farlig skade med mulig dødelig utfall. Metotreksatinduserte sykdommer som pneumoni kan oppstå akutt når som helst under behandlingen, er ikke alltid helt reversible, og er allerede rapportert ved alle dosenivåer (inkl. lave doser på 7,5 mg/uke). Hvis det er mistanke om disse komplikasjonene, skal metotreksatbehandlingen avsluttes umiddelbart, og det er nødvendig med differensiering sammenlignet med infeksjoner (inkl. pneumoni). Hudtoksisitet: Alvorlige, til tider fatale, allergiske hudreaksjoner som f.eks. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) forekom. Stråleindusert dermatitt og solbrenthet kan komme igjen under behandling (recall-reaksjon). Psoriatiske lesjoner kan forverres under UV-stråling og samtidig administrering av metotreksat. Av og til kan maligne lymfomer oppstå ved lavdose metotreksat. Disse gikk tilbake etter avsluttet behandling. Dersom lymfomene ikke forsvinner spontant, er igangsetting av cytotoksisk behandling påkrevd. Det ble ikke funnet økt forekomst av lymfomer under metotreksatbehandling i en nylig studie. I.v. administrering av metotreksat kan medføre akutt encefalitt (hjerneinflammasjon) og akutt encefalopati (unormal hjerneforandring) med dødelig utgang. Eldre: Særlig hos eldre er det rapportert dødelig utgang etter utilsiktet daglig administrering av den ukentlige dosen. Videre bør særlig eldre undersøkes med korte mellomrom for tidlige tegn på toksisitet. Metotreksatdosen bør tilpasses pga. høy alder og nedsatt lever- og nyrefunksjon (se Dosering). Barn og ungdom: Hos barn og ungdom bør metotreksat innføres og overvåkes kun av spesialister med tilstrekkelig ekspertise i diagnostisering og behandling av aktuell sykdom som skal behandles. Fertilitet og reproduksjon: Se Graviditet, amming og fertilitet. Anbefalte undersøkelser og sikkerhetstiltak: Pasienten må overvåkes nøye under behandling slik at symptomer på forgiftning kan oppdages tidlig. Før igangsetting av behandling: Blodtelling med differensialtelling og blodplatetelling, leverenzymer, ALAT, ASAT, bilirubin, serumalbumin, brystrøntgen hvis nødvendig, nyrefunksjonstester (med ClCR hvis nødvendig), hepatittserologi (A, B, C), utelukkelse av tuberkulose hvis nødvendig. Under behandling (ukentlig i de første 2 ukene, så hver 2. uke den neste måneden og deretter, avhengig av pasientens leukocyttall og stabilitet, minst 1 gang i måneden de neste 6 månedene og deretter hver 3. måned): Økt hyppighet av kontroller bør vurderes ved doseøkning eller hvis legemiddelnivået er forhøyet (f.eks. pga. dehydrering, økt toksisitet av metotreksat). 1. Undersøkelse av munnhule og hals for endringer i slimhinnen. 2. Blodtelling med differensialtelling og blodplatetelling. 3. Overvåking av leverenzymer i serum: Forbigående økninger i transaminaser til 2 eller 3 ganger øvre grense for normalområdet er rapportert med en hyppighet på 13-20%. Vedvarende unormaliteter i leverrelaterte enzymer og/eller redusert serumalbumin kan være tegn på alvorlig levertoksisitet. Enzymdiagnostikk er ikke pålitelig for å kunne forutsi utvikling av morfologisk målbar levertoksisitet, dvs. selv om transaminasenivåene er normale kan hepatisk fibrose som kun kan påvises histologisk, eller i sjeldnere tilfeller også leverchirrose, være tilstede. Hvis forhøyede leverenzymer vedvarer, bør dosereduksjon eller ytterligere pauser i behandlingen vurderes. For de alvorligste formene for psoriasis, se også pkt. 6. Leverbiopsi. 4. Overvåking av nyrefunksjon/kreatininverdier i serum. Hvis serumkreatinin øker, bør dosen reduseres. Ved serumkreatininverdier >2 mg/dl bør det ikke behandles med metotreksat. I tilfelle av borderline nyrefunksjon (f.eks. ved høy alder) bør overvåking utføres hyppigere (nærmere). Dette gjelder særlig hvis det blir gitt andre legemidler som reduserer utskillelsen av metotreksat, forårsaker nefrotoksisitet (f.eks. NSAID) eller potensielt fører til hematopoetiske forstyrrelser. 5. Spørsmål til pasienten med tanke på mulig nedsatt lungefunksjon, lungefunksjonstest hvis nødvendig. 6. Leverbiopsi. Ved revmatologiske indikasjoner er det ingen bevis som støtter bruk av leverbiopsier ved overvåking av levertoksistet. For psoriasispasienter er behovet for leverbiopsi før og under behandling omdiskutert. Det er behov for ytterligere forskning for å få fastslått hvorvidt påfølgende levertester eller propeptidet av kollagen type III kan gi en adekvat påvisning av levertoksisitet. Ved denne vurderingen bør det skilles mellom pasienter uten risikofaktorer og pasienter med risikofaktorer, f.eks. tidligere stort alkoholinntak, vedvarende økning av leverenzymer, historikk med leversykdom, familiehistorikk med arvelig leversykdom, diabetes mellitus, fedme og tidligere bruk av levertoksiske legemidler eller kontakt med levertoksiske kjemikalier og forlenget metotreksatbehandling eller kumulative doser på 1,5 g eller mer. Ved vedvarende økning av leverrelaterte enzymer bør dosereduksjon eller seponering vurderes. Merknader: Pga. risiko for alvorlige eller t.o.m. fatale toksiske reaksjoner, skal legen informere pasienten grundig om risikoen (inkl. tidlige tegn og symptomer på toksisitet) ved bruk og anbefalte forholdsregler vedrørende sikkerhet. Pasienten skal informeres om nødvendigheten av å kontakte lege umiddelbart ved symptomer på forgiftning og om påfølgende nødvendig overvåking av forgiftningssymptomer (inkl. vanlige laboratorieprøver). Doser >20 mg/uke kan være forbundet med signifikant økning i toksisitet, spesielt benmargssuppresjon. Dette legemidlet inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. dose dvs. praktisk talt natriumfritt. Konsentrat til infusjonsvæske: Pasienten bør overvåkes for toksiske effekter eller bivirkninger. Bør bare administreres av eller under overvåkning av lege med kunnskap om og erfaring i bruk av antimetabolittbehandling. Pga. risikoen for alvorlige eller dødelige toksiske reaksjoner bør pasientene informeres grundig av lege om risiko (også tidlige tegn og symptomer på toksisitet) og anbefalte sikkerhetstiltak. Det må opplyses om viktigheten av å oppsøke lege ved forgiftningssymptomer og om påfølgende overvåkning (deriblant regelmessige laboratorieprøver). Doser som overskrider 20 mg/uke kan være forbundet med økt av toksisitet, særlig benmargssuppresjon. Fertilitet og reproduksjon: Se Graviditet, amming og fertilitet. Det bør unngås at metotreksat kommer i kontakt med hud og slimhinner. I tilfelle av kontaminering skal aktuelle kroppsdeler skylles med rikelig med vann. Anbefalte undersøkelser og sikkerhetstiltak: Før igangsetting av behandlingen eller ved gjenopptakelse av behandlingen etter en pause: Fullstendig blodtelling med differensialtelling av blodceller og blodplater, måling av leverenzymer, bilirubin, serumalbumin, nyrefunksjon, samt brystrøntgen. Dersom det er klinisk indisert, skal tuberkulose og hepatitt avkreftes. Under behandlingen (ukentlig de 2 første ukene, så annenhver uke i én måned, deretter, avhengig av leukocyttallene og pasientens stabilitet, minst én gang i måneden i løpet av de neste 6 månedene og deretter minst hver 3. måned): Hyppigere undersøkelser skal vurderes ved doseøkning. Spesielt eldre pasienter bør undersøkes for tidlige tegn på toksisitet med korte mellomrom. Undersøkelse av munnhule og svelg med tanke på slimhinneendringer. Fullstendig blodtelling med differensialtelling av blodceller og blodplater. Metotreksatindusert hematopoetisk suppresjon kan oppstå plutselig og ved tilsynelatende trygge doser. Dersom antall leukocytter eller blodplater faller vesentlig, må behandlingen seponeres umiddelbart og hensiktsmessig støttebehandling igangsettes. Pasienten må anmodes om å rapportere alle tegn og symptomer på infeksjon. Hos pasienter som samtidig bruker hematotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid), skal antall blodceller og blodplater overvåkes nøye. Under langtidsbehandling med metotreksat skal det utføres benmargsbiopsier. Leverfunksjonsprøver: Utvis spesiell oppmerksomhet på begynnende levertoksisitet. Behandlingen bør ikke igangsettes eller bør seponeres ved unormale resultater på leverfunksjonsprøver eller leverbiopsi. Hvis avvikene går tilbake innen 2 uker, kan gjenopptak av behandling vurderes. Vedvarende anomalier av leverrelaterte enzymer og/eller reduksjon i serumalbumin kan være en indikasjon på alvorlig hepatotoksisitet. Ved vedvarende økning av leverrelaterte enzymer bør dosereduksjon eller seponering vurderes. Andre levertoksiske eller hematotoksiske legemidler bør bare gis samtidig om det er helt nødvendig, og alkoholinntak bør unngås eller minimeres. Leverenzymnivå bør da overvåkes. Forsiktighet utvises hos pasienter med insulinavhengig diabetes mellitus da levercirrhose i isolerte tilfeller har utviklet seg uten forbigående økning av transaminaser. Nyrefunksjonen: Ved forhøyet serumkreatinin bør dosen reduseres. ved ClCR >2 mg/dl bør behandling ikke forekomme. Metotreksat utskilles hovedsakelig via nyrene, og nedsatt nyrefunksjon kan gi alvorlige bivirkninger. Høye doser kan gi utfellinger i renale tubuli og derved øke risikoen for nyreskade. Ved høye doser anbefales det å forebygge utfellinger ved alkalisering av urinen. Ved mulig nedsatt nyrefunksjon (f.eks. hos eldre), er nøye overvåkning påkrevet. Spesielt ved samtidig administrering av legemidler som påvirker utskillelsen av metotreksat, forårsaker nyreskade (f.eks. NSAID) eller som kan gi hematopoetisk sykdom. Ved nærvær av risikofaktorer som f.eks. nedsatt nyrefunksjon (også grensetilfeller), anbefales ikke samtidig administrering av NSAID. Dehydrering kan forsterke toksisk effekt. Respirasjonssystem: Foreta lungefunksjonstest hvis nødvendig. Akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, ofte relatert til blod-eosinofili, kan forekomme, og dødsfall er rapportert. Typiske symptomer er dyspné, hoste (spesielt tørrhoste og ikke-produktiv hoste), brystsmerter og feber. I slike tilfeller skal pasienten undersøkes nøye ved hvert oppfølgingsbesøk. Pasienten skal informeres om risikoen for pneumonitt og rådes til å kontakte lege umiddelbart ved vedvarende hoste eller dyspné. Metotreksat skal seponeres hos pasienter med lungesymptomer, og det må foretas grundig undersøkelse (inkl. brystrøntgen) for å utelukke infeksjon og tumorer. Dersom metotreksatindusert lungesykdom mistenkes, bør behandling med kortikosteroider igangsettes, og behandlingen med metotreksat skal ikke gjenopptas. Lungesykdom indusert av metotreksat er ikke alltid fullstendig reversibel. Ved lungesymptomer er rask diagnostisering og seponering av metotreksat påkrevet. Lungesykdom indusert av metotreksat kan oppstå akutt når som helst under behandlingen, er ikke alltid fullstendig reversibel og er rapportert ved alle doser. Opportunistiske infeksjoner, inkl. pneumocystis carinii pneumonia, kan opptre og kan ha et dødelig forløp. Dette skal overveies ved lungesymptomer. Særlig forsiktighet utvises ved nedsatt lungefunksjon. Særlig forsiktighet ved inaktiv, kronisk infeksjon (f.eks. herpes zoster, tuberkulose, hepatitt B eller C), pga. mulig aktivering. Vaksiner: Metotreksat kan svekke responsen på vaksinering og forstyrre resultatet av immunologiske tester. Samtidig vaksinasjon med levende vaksiner må unngås. Maligne lymfomer: Kan opptre hos pasienter som behandles med lavdosert metotreksat. I så fall må behandlingen seponeres. Dersom lymfomene ikke forsvinner spontant, er igangsetting av cytotoksisk behandling påkrevet. Pleural effusjon/ascites: Ved patologisk akkumulering av væske i kroppshulrom (tredjeromskompartment), som ascites eller pleural effusjon, er eliminasjonshalveringstiden for metotreksat fra plasma forlenget. Pleural effusjon og ascites bør dreneres før igangsetting av metotreksatbehandling. Dehydrering: Tilstander som gir dehydrering, som emese, diaré og stomatitt, kan øke toksisiteten og metotreksatbehandlingen bør avbrytes inntil symptomene er borte. Det er viktig å identifisere pasienter med mulige forhøyede nivåer av metotreksat i løpet av 48 timer etter behandling, ellers kan toksisiteten være irreversibel. Diaré og ulcerøs stomatitt: Kan gi toksiske effekter. Behandlingen bør seponeres, siden blødende enteritt og fatal tarmperforasjon kan opptre. Ved hematemese, svart misfarging av avføringen eller blod i avføringen, skal behandlingen avbrytes. Vitaminer: Vitaminpreparater eller preparater som inneholder folsyre, folinsyre eller derivater av disse, kan redusere metotreksateffekten. Barn <3 år: Bruk anbefales ikke pga. utilstrekkelige data på effekt og sikkerhet. Hudtoksisitet: Pga. risikoen for fototoksisitet må pasienten unngå sollys og solarium. Stråleindusert dermatitt og solbrenthet kan komme igjen under behandling med metotreksat (recall-reaksjon). Psoriatiske lesjoner kan forverres under UV-stråling ved samtidig administrering av metotreksat. Høydosebehandling: Ved høydosebehandling bør folinsyre gis samtidig. 48 timer etter påbegynt metotreksatinfusjon bør restnivået av metotreksat måles. Ved metotreksat <0,5 µmol/liter, er ytterligere behandling med folinsyre unødvendig. Hjelpestoffer: Preparatet inneholder 0,43 mmol (eller 9,7 mg) natrium pr. ml. Dette skal vurderes hos personer på kontrollert natriumdiett.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Metotreksat blir vanligvis brukt i kombinasjon med andre cytostatika. Additiv toksisitet kan forventes ved kombinasjonsbehandling med legemidler med samme farmakologiske virkning, spesielt benmargssuppresjon og toksiske effekter på nyrer, mage/tarm og lunger. Behandling med NSAID (inkl. salisylsyre) ved revmatoid artritt, kan opprettholdes ved metotreksatbehandling med lave doser, men kun under nøye overvåkning. Samtidig administrering av protonpumpehemmere kan gi forsinket eller hemmet renal utskillelse og forhøyede plasmanivåer av metotreksat, med kliniske tegn og symptomer på metotreksattoksisitet. Ved nedsatt nyrefunksjon skal det utvises forsiktighet. Regelmessig alkoholinntak og bruk av andre levertoksiske legemidler øker risikoen for levertoksiske metotreksateffekter. Ved samtidig bruk av potensielt levertoksiske legemidler bør pasienten overvåkes nøye mht. økt levertoksisitet. Salisylater, fenylbutazon, fenytoin, barbiturater, beroligende legemidler, orale prevensjonsmidler, tetrasykliner, amidopyrinderivater, sulfonamider og p-aminobenzosyre fortrenger metotreksat fra binding til serumalbumin og gir dermed økt biotilgjengelighet. Probenecid og svake organiske syrer kan også redusere tubulær metotreksatsekresjon og dermed forårsake økt blodkonsentrasjon. Enkelte antibiotika kan redusere renal clearance av metotreksat og gi økt serumkonsentrasjon, og samtidig hematologisk og gastrointestinal toksisitet. Den tubulære renale utskillelsen reduseres av ciprofloksacin. Orale antibiotika kan redusere intestinal absorpsjon av metotreksat eller påvirke enterohepatisk sirkulasjon ved å hemme tarmfloraen eller undertrykke bakteriemetabolismen. Under behandling med legemidler som kan ha benmargspåvirkning, bør risiko for uttalte hematopoetiske sykdommer vurderes. Samtidig administrering av legemidler som kan gi folatmangel, kan gi økt metotreksattoksisitet. Spesiell forsiktighet bør utvises ved eksisterende folatmangel. Samtidig administrering av legemidler som inneholder folinsyre eller vitaminpreparater som inneholder folsyre eller dens derivater, reduserer effekten av metotreksat. Kombinasjon av metotreksat og sulfasalazin kan gi forsterket metotreksateffekt med økt bivirkningsrisiko, ved at sulfasalazin hemmer folsyresyntesen. Dette er imidlertid kun observert hos enkeltpasienter i flere kliniske studier. Metotreksat kan gi redusert teofyllinclearance. Teofyllinnivået i blodet bør overvåkes ved samtidig administrering. Overdrevent inntak av koffein- eller teofyllinholdig drikke (kaffe, mineralvann med koffein, svart te) bør unngås under behandlingen, da effekten av metotreksat kan reduseres pga. mulig interaksjon mellom metotreksat og metylxantiner ved adenosinreseptorene. Kombinasjon med leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni. Metotreksat gir økte plasmanivåer av merkaptopuriner. Kombinasjon av disse kan kreve dosejustering. Kombinasjonsbehandling med metotreksat og leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni. Bruk av nitrogenoksid potenserer effekten av metotreksat på folsyremetabolismen og gir dermed økt toksisitet, som alvorlig, uforutsigbar myelosuppresjon og stomatitt, og ved intratekal administrering økte alvorlig, uforutsigbar nevrotoksisitet. Selv om denne virkningen kan reduseres ved administrering av kalsiumfolinat, bør samtidig bruk av nitrogenoksid og metotreksat unngås. Kolestyramin kan øke den ikke-renale eliminasjonen av metotreksat ved å avbryte den enterohepatiske sirkulasjonen. Forsinket clearance av metotreksat bør tas i betraktning ved kombinasjon med andre cytotoksiske midler. Strålebehandling med samtidig bruk av metotreksat kan øke risikoen for nekrose av bløtvev eller skjelett.

Graviditet, amming og fertilitet

Se Kontraindikasjoner.
Graviditet: Hvis graviditet forekommer under behandling og i opptil 6 måneder etterpå, skal det gis medisinske råd angående risiko for skadelige virkninger på barnet, og det bør utføres ultralydundersøkelser for å bekrefte normal fosterutvikling. I dyrestudier har metotreksat vist reproduksjonstoksisitet, spesielt i 1. trimester. Metotreksat er teratogent hos mennesker, føtal død, spontanabort og/eller kongenitale abnormaliteter (f.eks. kraniofaciale, kardiovaskulære, i sentralnervesystemet og i ekstremiteter) er sett. Metotreksat er et kraftig teratogen, og gir økt risiko for spontanaborter, intrauterin vekstbegrensning og medfødte misdannelser. Spontanabort er sett hos 42,5% av gravide kvinner eksponert for behandling med lav dose av metotreksat (<30 mg/uke). Store fødselsdefekter forekom i 6,6% av levendefødsler hos kvinner eksponert for behandling med lav dose av metotreksat (<30 mg/uke) under graviditet. Utilstrekkelig data om metotreksateksponering >30 mg/uke, men større hyppighet av spontanaborter og medfødte misdannelser forventes, spesielt ved doser som ofte brukes ved onkologiske indikasjoner. Når metotreksat seponeres før unnfangelse, sees normale graviditeter. Ved onkologiske indikasjoner skal metotreksat ikke gis under graviditet, spesielt ikke i 1. trimester. I hvert enkelttilfelle må nytteverdien veies mot risiko for fosteret. Hvis legemidlet brukes under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid mens hun tar metotreksat, må pasienten informeres om potensiell risiko for fosteret. Kvinner som kan bli gravide/Prevensjon hos kvinner: Kvinner skal ikke bli gravide under metotreksatbehandling, og sikker prevensjon må brukes under og i minst 6 måneder etter behandling. Før behandlingen settes i gang må kvinner som kan bli gravide informeres om risikoen for misdannelser, og ev. eksisterende graviditet må avkreftes ved å utføre passende tiltak, f.eks. en graviditetstest. Under behandlingen må det tas graviditetstester når det er klinisk nødvendig (f.eks. etter ev. perioder uten prevensjon). Kvinnelige pasienter som kan bli gravide, må veiledes i måter å forhindre og planlegge graviditet på. Prevensjon hos menn: Det er ukjent om metotreksat er tilstede i sæd. Metotreksat er gentoksisk i dyrestudier, risiko for gentoksisk effekt på sædceller kan ikke utelukkes. Begrensede data indikerer ikke økt risiko for misdannelser eller spontanabort etter paternal eksponering for lave doser metotreksat (<30 mg/uke). Utilstrekkelige data ved høyere doser. Det anbefales at seksuelt aktive mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere bruker sikker prevensjon under og i minst 6 måneder etter behandling. Menn bør ikke donere sæd under behandling eller i 6 måneder etter seponering.
Amming: Utskilles i morsmelk. Behandling er kontraindisert under amming. Hvis behandling er nødvendig, skal ammingen stoppes før behandling igangsettes.
Fertilitet: Metotreksat påvirker spermatogenese og oogenese, og kan redusere fertilitet. Metotreksat forårsaker oligospermi, menstruasjonsdysfunksjon og amenoré, men dette er i de fleste tilfeller reversibelt ved seponering. Ved onkologiske indikasjoner rådes kvinner som planlegger å bli gravide til å søke råd hos et genetisk rådgivningssenter, hvis mulig allerede før behandlingsstart. Menn bør søke råd mht. muligheten for å konservere sæd før behandlingsstart, da metotreksat kan være gentoksisk ved høyere doser.

 

Bivirkninger

Forekomst og alvorlighetsgrad avhenger av dosenivå og administreringshyppighet. Alvorlige bivirkninger kan oppstå selv ved lave doser, og hyppige og regelmessige kontroller er svært viktig. De fleste bivirkningene er reversible dersom de oppdages tidlig. Dosereduksjon eller seponering og passende mottiltak bør vurderes. Behandlingen bør gjenopptas med forsiktighet etter nøye nødvendighetsvurdering og med økt oppmerksomhet mot ev. tilbakevendende toksisitet.

Injeksjonsvæske

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeAnemi, leukopeni, trombocytopeni
Mindre vanligeAgranulocytose, hematopoetiske lidelser, pancytopeni
SjeldneMegaloblastisk anemi
Svært sjeldneAlvorlige tilfeller av benmargssuppresjon, aplastisk anemi, lymfoproliferativ sykdom (delvis reversibel)
Ukjent frekvensLymfadenopati, eosinofili og nøytropeni2
Gastrointestinale
Svært vanligeAppetittløshet, betennelse og sår i slimhinnen i munn/hals6,7, dyspepsi, kvalme, magesmerte, oppkast, stomatitt
VanligeDiaré6,7
Mindre vanligeGastrointestinale sår og blødninger6, pankreatitt
SjeldneEnteritt6, gingivitt6, melena6
Svært sjeldneHematemese6
Ukjent frekvensIkke-infeksiøs peritonitt6
Generelle
Mindre vanligeLokale reaksjoner (brennende følelse) eller skade (steril abscess, ødeleggelse av fettvev) på injeksjonsstedet etter i.m. administrering
Svært sjeldneFeber9
Ukjent frekvensNekrose på injeksjonsstedet
Hjerte
Svært sjeldneHjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
Hud
VanligeErytem, kløe, utslett
Mindre vanligeAlopesi, alvorlige toksiske reaksjoner, fotosensitivitet, herpetiform erupsjon av huden, hyperpigmentering av hud, noduli, smertefulle lesjoner ved plakkpsoriasis, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, urticaria
SjeldneAkne, ekkymose, erythema multiforme, kutane erytematøse erupsjoner, onykolyse (kun inj.), petekkier, økte pigmenteringsforandringer av negler
Svært sjeldneAkutt paronyki, furunkulose, telangiektasi
Ukjent frekvensForstyrret sårtilheling
Immunsystemet
Mindre vanligeAlvorlige allergiske reaksjoner, anafylaktisk sjokk
Svært sjeldneHypogammaglobulinemi
Ukjent frekvensAllergisk vaskulitt, feber3, immunsuppresjon
Infeksiøse
Mindre vanligeHerpes zoster
SjeldneSepsis
Svært sjeldneHepatitt, herpes simplex
Ukjent frekvensCytomegalovirus-infeksjon (inkl. pneumoni), disseminert herpes simplex, dødelig sepsis, forverring av hepatitt C, histoplasmose, kryptokokkose, nocardiose, opportunistiske infeksjoner (inkl. fatale), reaktivering av hepatitt B, soppinfeksjon
Kar
Mindre vanligeVaskulitt (alvorlig toksisk symptom)
SjeldneHypotensjon, tromboembolisk hendelse4
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanligeBetennelse og sårdannelse i vagina
SjeldneMenstruasjonsforstyrrelser (bedres etter avsluttet behandling), oligospermi
Svært sjeldneErektil dysfunksjon, forstyrret ovogenese og spermatogenese, infertilitet, tap av libido, vaginal utflod
Lever/galle
Svært vanligeØkte leverenzymnivåer (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin)
Mindre vanligeFall i serumalbumin, utvikling av fettlever, fibrose og cirrhose8
SjeldneAkutt hepatitt, hepatotoksisitet
Svært sjeldneAkutt levernekrose
Ukjent frekvensLeversvikt
Luftveier
VanligeLungekomplikasjoner pga. interstitiell alveolitt/pneumonitt (inkl. fatale)5
Mindre vanligeLungefibrose, pleuraeffusjon
SjeldneFaryngitt, respirasjonsstans
Svært sjeldneBronkialastma, kols, pneumocystis jirovecii-pneumoni, pneumoni
Ukjent frekvensPulmonal alveolær blødning
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanligeArtralgi, myalgi, osteoporose
SjeldneStressfraktur
Ukjent frekvensOsteonekrose i kjeven (sekundær for lymfoproliferative sykdommer)
Nevrologiske
VanligeFatigue, hodepine, parestesi, somnolens
Mindre vanligeForvirring, hemiparese, kramper, leukoencefalopati/encefalopati (ved inj.), vertigo
SjeldneParese, taleforstyrrelser (inkl. dysartri og afasi)
Svært sjeldneAkutt aseptisk meningitt, meningisme (lammelser, oppkast), myasteni i ekstremiteter, smaksforandringer (metallsmak), smerte, uvanlig følelse i kraniet10
Nyre/urinveier
Mindre vanligeAlvorlig nefropati10, betennelse og sårdannelse i urinblære (ev. med hematuri), dysuri, nyresvikt10
SjeldneAzotemi
Svært sjeldneProteinuri
Psykiske
Mindre vanligeDepresjon
SjeldneForbigående persepsjonsforstyrrelser, humørsvingninger
Stoffskifte/ernæring
Mindre vanligeDiabetes mellitus (kun inj.)
Svangerskap
Mindre vanligeFostermisdannelser
SjeldneAbort
Svært sjeldneFosterdød
Svulster/cyster
Mindre vanligeLymfom1
Øye
SjeldneAlvorlig synsnedsettelse med ukjent etiologi, synsforstyrrelser (sløret syn eller tåkesyn)
Svært sjeldneForbigående blindhet10, konjunktivitt

Injeksjonsvæske

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleAppetittløshet, betennelse og sår i slimhinnen i munn/hals6,7, dyspepsi, kvalme, magesmerte, oppkast, stomatitt
Lever/galleØkte leverenzymnivåer (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin)
Vanlige
Blod/lymfeAnemi, leukopeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDiaré6,7
HudErytem, kløe, utslett
LuftveierLungekomplikasjoner pga. interstitiell alveolitt/pneumonitt (inkl. fatale)5
NevrologiskeFatigue, hodepine, parestesi, somnolens
Mindre vanlige
Blod/lymfeAgranulocytose, hematopoetiske lidelser, pancytopeni
GastrointestinaleGastrointestinale sår og blødninger6, pankreatitt
GenerelleLokale reaksjoner (brennende følelse) eller skade (steril abscess, ødeleggelse av fettvev) på injeksjonsstedet etter i.m. administrering
HudAlopesi, alvorlige toksiske reaksjoner, fotosensitivitet, herpetiform erupsjon av huden, hyperpigmentering av hud, noduli, smertefulle lesjoner ved plakkpsoriasis, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, urticaria
ImmunsystemetAlvorlige allergiske reaksjoner, anafylaktisk sjokk
InfeksiøseHerpes zoster
KarVaskulitt (alvorlig toksisk symptom)
Kjønnsorganer/brystBetennelse og sårdannelse i vagina
Lever/galleFall i serumalbumin, utvikling av fettlever, fibrose og cirrhose8
LuftveierLungefibrose, pleuraeffusjon
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, myalgi, osteoporose
NevrologiskeForvirring, hemiparese, kramper, leukoencefalopati/encefalopati (ved inj.), vertigo
Nyre/urinveierAlvorlig nefropati10, betennelse og sårdannelse i urinblære (ev. med hematuri), dysuri, nyresvikt10
PsykiskeDepresjon
Stoffskifte/ernæringDiabetes mellitus (kun inj.)
SvangerskapFostermisdannelser
Svulster/cysterLymfom1
Sjeldne
Blod/lymfeMegaloblastisk anemi
GastrointestinaleEnteritt6, gingivitt6, melena6
HudAkne, ekkymose, erythema multiforme, kutane erytematøse erupsjoner, onykolyse (kun inj.), petekkier, økte pigmenteringsforandringer av negler
InfeksiøseSepsis
KarHypotensjon, tromboembolisk hendelse4
Kjønnsorganer/brystMenstruasjonsforstyrrelser (bedres etter avsluttet behandling), oligospermi
Lever/galleAkutt hepatitt, hepatotoksisitet
LuftveierFaryngitt, respirasjonsstans
Muskel-skjelettsystemetStressfraktur
NevrologiskeParese, taleforstyrrelser (inkl. dysartri og afasi)
Nyre/urinveierAzotemi
PsykiskeForbigående persepsjonsforstyrrelser, humørsvingninger
SvangerskapAbort
ØyeAlvorlig synsnedsettelse med ukjent etiologi, synsforstyrrelser (sløret syn eller tåkesyn)
Svært sjeldne
Blod/lymfeAlvorlige tilfeller av benmargssuppresjon, aplastisk anemi, lymfoproliferativ sykdom (delvis reversibel)
GastrointestinaleHematemese6
GenerelleFeber9
HjerteHjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
HudAkutt paronyki, furunkulose, telangiektasi
ImmunsystemetHypogammaglobulinemi
InfeksiøseHepatitt, herpes simplex
Kjønnsorganer/brystErektil dysfunksjon, forstyrret ovogenese og spermatogenese, infertilitet, tap av libido, vaginal utflod
Lever/galleAkutt levernekrose
LuftveierBronkialastma, kols, pneumocystis jirovecii-pneumoni, pneumoni
NevrologiskeAkutt aseptisk meningitt, meningisme (lammelser, oppkast), myasteni i ekstremiteter, smaksforandringer (metallsmak), smerte, uvanlig følelse i kraniet10
Nyre/urinveierProteinuri
SvangerskapFosterdød
ØyeForbigående blindhet10, konjunktivitt
Ukjent frekvens
Blod/lymfeLymfadenopati, eosinofili og nøytropeni2
GastrointestinaleIkke-infeksiøs peritonitt6
GenerelleNekrose på injeksjonsstedet
HudForstyrret sårtilheling
ImmunsystemetAllergisk vaskulitt, feber3, immunsuppresjon
InfeksiøseCytomegalovirus-infeksjon (inkl. pneumoni), disseminert herpes simplex, dødelig sepsis, forverring av hepatitt C, histoplasmose, kryptokokkose, nocardiose, opportunistiske infeksjoner (inkl. fatale), reaktivering av hepatitt B, soppinfeksjon
Lever/galleLeversvikt
LuftveierPulmonal alveolær blødning
Muskel-skjelettsystemetOsteonekrose i kjeven (sekundær for lymfoproliferative sykdommer)

1Som i mange tilfeller forsvant når behandlingen ble seponert.

2Første tegn på disse livstruende komplikasjonene kan være: Feber, sår hals, sårdannelse i munnhulens slimhinne, influensalignende plager, kraftig utmattelse, epistakse og dermatoragi. Behandling med metotreksat bør avbrytes umiddelbart ved markant reduksjon i antall blodceller.

3Krever avklaring av bakteriell eller mykotisk septikemi.

4Inkl. arteriell og cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose, retinal venetrombose, lungeemboli.

5Uavhengig av dose og varighet av metotreksatbehandling.

6Hvis det forekommer diaré eller sårdannelse i munn eller svelg, kan det bli nødvendig å avbryte behandlingen pga. risikoen for gastrointestinal perforasjon og hemoragisk enteritt.

7Spesielt de første 24-48 timer etter administrering.

8Opptrer ofte på tross av regelmessig overvåkning, normale verdier av leverenzymer.

9S.c. administrering av metotreksat viser god lokal toleranse. Så langt er det kun observert lette lokale hudreaksjoner og antallet avtar i løpet av behandlingen.

10Vanligvis ved høyere doser metotreksat.

Konsentrat til infusjonsvæske

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeAnemi, leukopeni, trombocytopeni
Mindre vanligeAgranulocytose, hematopoetiske lidelser, pancytopeni
SjeldneMegaloblastisk anemi
Svært sjeldneAlvorlig forløp av benmargssuppresjon, aplastisk anemi
Lymfadenopati, lymfoproliferativ sykdom (delvis reversibel), eosinofili og nøytropeni6
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte, dyspepsi, inflammasjon og sår i slimhinnen i munn/svelg1, kvalme, oppkast, redusert appetitt, stomatitt
VanligeDiaré1
Mindre vanligeGastrointestinale sår og blødninger
SjeldneEnteritt, gingivitt, malabsorpsjon, melena
Svært sjeldneHematemese, toksisk megakolon
Generelle
Svært sjeldneFeber
Hjerte
SjeldneHjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
Hud
VanligeErytem, kløe, utslett
Mindre vanligeAlopesi, alvorlige toksiske reaksjoner (inkl. vaskulitt, herpetiforme huderupsjoner, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse), forverring av revmatoide knuter, fotosensitivitet, herpes zoster, hyperpigmentering av hud, smertefulle lesjoner med psoriatisk plakk4, urticaria
SjeldneAkne, ekkymose, erytematøse huderupsjoner, multifokalt erytem, onykolyse, petekkier, økte pigmenteringsforandringer av negler
Svært sjeldneAkutt paronyki, furunkulose, hidradenitt, telangiektasi
Immunsystemet
Mindre vanligeAlvorlige allergiske reaksjoner, anafylaktisk sjokk
Svært sjeldneAllergisk vaskulitt, hypogammaglobulinemi, immunsuppresjon
Infeksiøse
Svært sjeldneCytomegalovirus-infeksjon, disseminert herpes simplex, histoplasmose, kryptokokkose, nocardiose, opportunistiske infeksjoner (inkl. fatale), sepsis
Kar
Mindre vanligeVaskulitt (alvorlig toksisk symptom)
SjeldneHypotensjon, tromboemboliske hendelser (inkl. arteriell og cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose, retinal venetrombose, lungeembolisme)
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanligeInflammasjon og sår i vagina
SjeldneMenstruasjonsforstyrrelse, oligospermi
Svært sjeldneErektil dysfunksjon, gynekomasti, infertilitet, redusert libido, vaginal utflod
Lever/galle
Svært vanligeØkte leverenzymnivåer (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin)
Mindre vanligeRedusert serumalbumin, utvikling av fettlever, fibrose og cirrhose5
SjeldneAkutt hepatitt, hepatotoksisitet
Svært sjeldneAkutt leveratrofi, herpes simplex-hepatitt, leversvikt, reaktivering av kronisk hepatitt
Luftveier
VanligeLungekomplikasjoner pga. interstitiell alveolitt/pneumonitt (inkl. fatale)2
Mindre vanligeLungefibrose
SjeldneApné, bronkialastma-lignende reaksjoner med hoste, dyspné, patologiske funn ved lungefunksjonstest, faryngitt, respirasjonsstans
Svært sjeldneKols, pleuraeffusjon, pneumocystis jirovecii-pneumoni, pneumoni
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanligeArtralgi, myalgi, osteoporose
SjeldneStressfraktur
Ukjent frekvensOsteonekrose i kjeven (sekundær for lymfoproliferative sykdommer)
Nevrologiske
VanligeFatigue, hodepine, somnolens
Mindre vanligeEpileptisk anfall, forvirring, vertigo
Svært sjeldneEndret smaksoppfatning (metallisk smak), meningitt med meningisme (paralyse, oppkast), muskulær asteni eller parestesi i ekstremitetene, smerte
Ukjent frekvensLeukoencefalopati
Nyre/urinveier
Mindre vanligeDysuri, inflammasjon og sår i urinblæren (ev. med hematuri)
SjeldneAnuri, azotemi, nyresvikt, oliguri
Svært sjeldneProteinuri
Psykiske
Mindre vanligeDepresjon
SjeldneHumørsvingninger
Svært sjeldneInsomni
Stoffskifte/ernæring
Mindre vanligeDiabetes mellitus
Svulster/cyster
Mindre vanligeLymfom3
Svært sjeldneTumorlysesyndrom
Øye
SjeldneAlvorlige synsforstyrrelser
Svært sjeldneKonjunktivitt, retinopati

Konsentrat til infusjonsvæske

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleAbdominalsmerte, dyspepsi, inflammasjon og sår i slimhinnen i munn/svelg1, kvalme, oppkast, redusert appetitt, stomatitt
Lever/galleØkte leverenzymnivåer (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin)
Vanlige
Blod/lymfeAnemi, leukopeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDiaré1
HudErytem, kløe, utslett
LuftveierLungekomplikasjoner pga. interstitiell alveolitt/pneumonitt (inkl. fatale)2
NevrologiskeFatigue, hodepine, somnolens
Mindre vanlige
Blod/lymfeAgranulocytose, hematopoetiske lidelser, pancytopeni
GastrointestinaleGastrointestinale sår og blødninger
HudAlopesi, alvorlige toksiske reaksjoner (inkl. vaskulitt, herpetiforme huderupsjoner, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse), forverring av revmatoide knuter, fotosensitivitet, herpes zoster, hyperpigmentering av hud, smertefulle lesjoner med psoriatisk plakk4, urticaria
ImmunsystemetAlvorlige allergiske reaksjoner, anafylaktisk sjokk
KarVaskulitt (alvorlig toksisk symptom)
Kjønnsorganer/brystInflammasjon og sår i vagina
Lever/galleRedusert serumalbumin, utvikling av fettlever, fibrose og cirrhose5
LuftveierLungefibrose
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, myalgi, osteoporose
NevrologiskeEpileptisk anfall, forvirring, vertigo
Nyre/urinveierDysuri, inflammasjon og sår i urinblæren (ev. med hematuri)
PsykiskeDepresjon
Stoffskifte/ernæringDiabetes mellitus
Svulster/cysterLymfom3
Sjeldne
Blod/lymfeMegaloblastisk anemi
GastrointestinaleEnteritt, gingivitt, malabsorpsjon, melena
HjerteHjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
HudAkne, ekkymose, erytematøse huderupsjoner, multifokalt erytem, onykolyse, petekkier, økte pigmenteringsforandringer av negler
KarHypotensjon, tromboemboliske hendelser (inkl. arteriell og cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose, retinal venetrombose, lungeembolisme)
Kjønnsorganer/brystMenstruasjonsforstyrrelse, oligospermi
Lever/galleAkutt hepatitt, hepatotoksisitet
LuftveierApné, bronkialastma-lignende reaksjoner med hoste, dyspné, patologiske funn ved lungefunksjonstest, faryngitt, respirasjonsstans
Muskel-skjelettsystemetStressfraktur
Nyre/urinveierAnuri, azotemi, nyresvikt, oliguri
PsykiskeHumørsvingninger
ØyeAlvorlige synsforstyrrelser
Svært sjeldne
Blod/lymfeAlvorlig forløp av benmargssuppresjon, aplastisk anemi
Lymfadenopati, lymfoproliferativ sykdom (delvis reversibel), eosinofili og nøytropeni6
GastrointestinaleHematemese, toksisk megakolon
GenerelleFeber
HudAkutt paronyki, furunkulose, hidradenitt, telangiektasi
ImmunsystemetAllergisk vaskulitt, hypogammaglobulinemi, immunsuppresjon
InfeksiøseCytomegalovirus-infeksjon, disseminert herpes simplex, histoplasmose, kryptokokkose, nocardiose, opportunistiske infeksjoner (inkl. fatale), sepsis
Kjønnsorganer/brystErektil dysfunksjon, gynekomasti, infertilitet, redusert libido, vaginal utflod
Lever/galleAkutt leveratrofi, herpes simplex-hepatitt, leversvikt, reaktivering av kronisk hepatitt
LuftveierKols, pleuraeffusjon, pneumocystis jirovecii-pneumoni, pneumoni
NevrologiskeEndret smaksoppfatning (metallisk smak), meningitt med meningisme (paralyse, oppkast), muskulær asteni eller parestesi i ekstremitetene, smerte
Nyre/urinveierProteinuri
PsykiskeInsomni
Svulster/cysterTumorlysesyndrom
ØyeKonjunktivitt, retinopati
Ukjent frekvens
Muskel-skjelettsystemetOsteonekrose i kjeven (sekundær for lymfoproliferative sykdommer)
NevrologiskeLeukoencefalopati

1Spesielt de første 24-48 timer etter administrering.

2Uavhengig av dose og varighet av metotreksatbehandling. Typiske symptomer kan være generell sykdomsfølelse, irriterende tørrhoste, kortpustethet som utvikles til hviledyspné, brystsmerte, feber. Dersom slike komplikasjoner mistenkes, må metotreksatbehandlingen seponeres umiddelbart og infeksjon (deriblant lungebetennelse) må avkreftes.

3Som i mange tilfeller forsvant når behandlingen ble seponert.

4Psoriasislesjoner kan forverres pga. UV-stråling.

5Opptrer ofte på tross av regelmessig overvåkning, normale verdier av leverenzymer.

6De første tegnene på disse livstruende komplikasjonene kan være feber, sår hals, sår i munnslimhinnen, influensalignende plager, kraftig utmattelse, epistakse og hudblødninger. Metotreksatbehandlingen skal avbrytes umiddelbart dersom antall blodceller synker betydelig.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Etter peroral overdose: Leukocytopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, nøytropeni, benmargsdepresjon, mukositt, stomatitt, sårdannelse i munn, kvalme, oppkast, sårdannelse og blødning i mage/tarm. Dødsfall som følge av overdose er sett. I disse tilfellene er det også rapportert sepsis, septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi.
Behandling: Kalsiumfolinat er spesifikt antidot for nøytralisering av toksiske bivirkninger. Ved utilsiktet overdosering skal kalsiumfolinatdose, tilsv. eller høyere enn metotreksatdosen, administreres i.v. eller i.m. i løpet av 1 time, og administreringen skal fortsette inntil serumnivået av metotreksat er <10-7 mol/liter. Dersom antall leukocytter synker ved lav metotreksatdose, kan f.eks. 6-12 mg kalsiumfolinat gis i.v. eller i.m. så snart som mulig, og samme dose gis flere ganger (minst 4 ganger) med 3-6 timers intervaller. Ved massiv overdosering kan hydrering og urinalkalisering være nødvendig for å unngå utfelling av metotreksat og/eller dets metabolitter i nyretubuli. Hverken hemodialyse eller peritoneal dialyse er vist å øke metotreksateliminasjonen. Effektiv clearance er sett ved akutt, intermitterende hemodialyse ved bruk av dialysator med high flux. Kun injeksjonsvæske: Ved revmatoid artritt, polyartikulær JIA, psoriasisartritt eller psoriasis vulgaris, kan administrering av fol- eller folinsyre redusere toksisiteten av metotreksat (gastrointestinale symptomer, betennelse i slimhinner i munnen, hårtap og økt leverenzymnivå). Før bruk av folsyrepreparater anbefales overvåking av vitamin B12-nivåene, da folsyre kan maskere vitamin B12-mangel, spesielt hos pasienter >50 år.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer enzymet dihydrofolatreduktase og dermed DNA-syntesen.
Absorpsjon: Cmax innen 1-2 timer. Biotilgjengelighet ca. 70% (25-100%).
Proteinbinding: Ca. 50%.
Fordeling: Akkumuleres i form av polyglutamater hovedsakelig i lever, nyrer og milt. Kan vedvare i uker eller måneder. Minimale mengder i kroppsvæske etter lave doser. Konsentrasjoner på 4-7 μg/ml ved høye doser (300 mg/kg kroppsvekt).
Halveringstid: 6-7 timer (3-17 timer). Kan være opptil 4 ganger lengre ved 3. distribusjonssted (pleural effusjon, ascites).
Metabolisme: Ca. 10% metaboliseres intrahepatisk. Hovedmetabolitt er 7-hydroksymetotreksat.
Utskillelse: Hovedsakelig i uendret form via nyrene. Ca. 5-20% av metotreksat og 1-5% av 7-hydroksymetotreksat via gallen. Uttalt enterohepatisk sirkulasjon.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Ebetrex, INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning i ferdigfylt sprøyte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
20 mg/ml0,375 ml (ferdigfylt sprøyte, 7,5 mg)
050192
Blå resept
-
128,50C
0,5 ml (ferdigfylt sprøyte, 10 mg)
392140
Blå resept
-
140,30C
0,75 ml (ferdigfylt sprøyte, 15 mg)
082632
Blå resept
-
149,90C
1 ml (ferdigfylt sprøyte, 20 mg)
037212
Blå resept
-
163,60C
1,25 ml (ferdigfylt sprøyte, 25 mg)
037224
Blå resept
-
174,20C
1,5 ml (ferdigfylt sprøyte, 30 mg)
037235
Blå resept
-
214,30C

Ebetrex, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
100 mg/ml10 ml (hettegl.)
508698
-
-
909,30C
50 ml (hettegl.)
095624
-
-
4401,50C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 22.01.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

09.09.2019