Lipidmodifiserende middel.

C10B A06 (Ezetimib, Rosuvastatin)



TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg og 40 mg/10 mg: Hver tablett inneh.: Rosuvastatin (som rosuvastatinkalsium) 10 mg, resp. 20 mg og 40 mg, ezetimib 10 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171), rødt og gult jernoksid (E 172).


Indikasjoner

Tilleggsbehandling til diett ved behandling av primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær og ikke-familiær) eller homozygot familiær hyperkolesterolemi hos voksne. Pasienten skal være tilstrekkelig kontrollert med rosuvastatin og ezetimib gitt samtidig med samme dosenivå som fastdose-kombinasjonen, men som separate preparater.

Dosering

Voksne: Anbefalt dose er 1 tablett daglig. Pasienten bør stå på et tilpasset lipidsenkende kosthold og fortsette med dette under behandlingen. Ikke egnet som innledende behandling. Behandlingsstart eller dosejustering skal kun gjøres med enkeltkomponentene. Etter at korrekte doser er fastslått, kan det byttes til passende fastdose-kombinasjon. Styrke tilsv. pasientens tidligere behandling skal brukes.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Behandling ikke anbefalt ved moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt nyrefunksjon. Anbefalt startdose ved moderat nedsatt nyrefunksjon (ClCR <60 ml/minutt) er rosuvastatin 5 mg. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre >70 år: Anbefalt startdose er rosuvastatin 5 mg. Etnisitet: Økt systemisk eksponering hos asiater er sett. Anbefalt startdose ved asiatisk opprinnelse er rosuvastatin 5 mg. Genetisk polymorfisme: Spesifikke typer genetisk polymorfi kan gi økt rosuvastatineksponering. I slike tilfeller anbefales en lavere daglig dose. Pasienter predisponert for myopati: Anbefalt startdose er rosuvastatin 5 mg.
Administrering: Gis når som helst på dagen, med eller uten mat. Svelges hele med et glass vann. Bør gis enten ≥2 timer før eller ≥4 timer etter administrering av midler som øker utskillelsen av gallesyre.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Graviditet, amming og fertile kvinner som ikke bruker egnet prevensjon. Aktiv leversykdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser og enhver serumtransaminasestigning som overstiger 3 × øvre normalgrense (ULN). Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt). Myopati. Samtidig behandling med ciklosporin. Dosen på 40 mg/10 mg er kontraindisert ved faktorer som predisponerer for myopati/rabdomyolyse, bl.a. moderat nedsatt nyrefunksjon (ClCR <60 ml/minutt), hypotyreose, tidligere kjent muskelsykdom eller arvelig muskelsykdom i familien, tidligere muskeltoksisitet ved bruk av annen HMG-CoA-reduktasehemmer eller fibrater, alkoholmisbruk, situasjoner der økt plasmanivå av rosuvastatin kan forekomme, asiatiske pasienter, samtidig bruk av fibrater.

Forsiktighetsregler

Skjelettmuskulatur: Påvirkning av skjelettmuskulatur er sett, f.eks. myalgi, myopati og rabdomyolyse, uavhengig av dose, men spesielt ved doser >20 mg. Ved mistenkt myopati basert på muskelsymptomer eller bekreftet ved CK-nivå, må behandling øyeblikkelig avbrytes. Ved behandlingsstart skal pasienten informeres om risiko for myopati, og oppfordres til umiddelbart å opplyse om uforklarlige muskelsmerter, ømhet eller svakhet. CK bør ikke måles etter kraftige fysiske anstrengelser eller i nærvær av annen plausibel alternativ årsak til forhøyet CK, da dette vanskeliggjør tolkningen av resultatene. Ved signifikant forhøyet CK ved baseline (>5 × ULN), bør nye målinger tas innen 5-7 dager for å bekrefte resultat. Hvis 2. måling bekrefter baseline CK-verdi >5 × ULN, bør behandlingen ikke startes. Forsiktighet utvises ved faktorer som predisponerer for myopati/rabdomyolyse. Pasienten skal anmodes om å rapportere uforklarlige muskelsmerter, muskelsvakhet eller muskelkramper umiddelbart, spesielt hvis dette assosieres med malaise eller feber. CK-nivåer bør måles. Behandling bør opphøre ved CK-nivå >5 × ULN eller ved alvorlige muskelsymptom og daglig ubehag (også ved CK-nivå ≤5 × ULN). Ved opphør av symptomer og normalt CK-nivå, kan det overveies å gjenoppstarte behandling med rosuvastatin eller annen HMG-CoA-reduktasehemmer med laveste dose og nøye overvåkning. Rutinemonitorering av CK-nivåer hos asymptomatiske pasienter er ikke påkrevd. Immunmediert, nekrotiserende myopati (IMNM) er sett under og etter rosuvastatinbehandling. Kombinasjon av rosuvastatin og gemfibrozil anbefales ikke pga. økt risiko for myopati. Nytten av videre endring i lipidnivåene ved kombinert bruk av rosuvastatin med fibrater eller niacin bør nøye veies mot potensiell risiko. Zenon bør ikke brukes ved akutt, alvorlig tilstand som tyder på myopati eller som predisponerer for utvikling av nyresvikt sekundært til rabdomyolyse (f.eks. sepsis, hypotensjon, større kirurgisk inngrep, traume, alvorlig metabolsk-, endokrin- og elektrolyttforstyrrelse eller ukontrollerte kramper). Levereffekter: Leverfunksjonstester anbefales før, samt 3 måneder etter, behandlingsstart. Rosuvastatinbehandling bør avsluttes eller dosen reduseres ved serumtransaminasenivåer >3 × ULN. Ved sekundær hyperkolesterolemi forårsaket av hypotyreose eller nefrotisk syndrom, bør underliggende sykdom behandles før behandling med Zenon starter. Preparatet anbefales ikke ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, da effekten av økt ezetimibeksponering er ukjent. Brukes med forsiktighet ved konsumering av store mengder alkohol og/eller ved leversykdom i historikken. Nyrefunksjon: Ved bruk av høye doser rosuvastatin, spesielt 40 mg, er det sett proteinuri med hovedsakelig tubulær opprinnelse. I de fleste tilfeller forbigående eller periodisk. Evaluering av nyrefunksjon bør vurderes ved rutineoppfølging av pasienter som behandles med 40 mg. Diabetes: Statiner kan øke blodglukose, og hos pasienter med høy risiko for fremtidig diabetes, kan det føre til et hyperglykeminivå der formell diabetesbehandling er hensiktsmessig. Denne risikoen oppveies imidlertid av reduksjon i vaskulær risiko med statiner, og bør derfor ikke være grunn til å stoppe statinbehandling. Risikopasienter (fastende glukose 5,6-6,9 mmol/liter, BMI >30 kg/m2, økte triglyserider, hypertensjon) bør kontrolleres både klinisk og biokjemisk iht. nasjonale retningslinjer. Interstitiell lungesykdom: Sett i forbindelse med enkelte statiner, spesielt ved langtidsbehandling. Ved mistanke om interstitiell lungesykdom bør statinbehandling seponeres. Proteasehemmere: Økt systemisk eksponering for rosuvastatin er sett ved samtidig bruk av proteasehemmere i kombinasjon med ritonavir. Både fordel med lipidsenking ved bruk av Zenon hos hiv-pasienter som får proteasehemmere og potensialet for økt rosuvastatinkonsentrasjon ved behandlingsstart og opptitrering av rosuvastatindoser hos pasienter som behandles med proteasehemmere, bør vurderes. Samtidig behandling med visse proteasehemmere anbefales ikke med mindre rosuvastatindosen justeres. Fibrater: Sikkerhet og effekt av ezetimib gitt sammen med fibrater er ikke fastslått. Mistenkt gallestein ved samtidig bruk av fenofibrat nødvendiggjør undersøkelse av galleblæren, og behandling bør seponeres. Antikoagulanter: INR bør monitoreres hensiktsmessig ved samtidig behandling med warfarin, andre blodfortynnende legemidler av kumarintypen, eller fluindion. Fusidinsyre: Skal ikke brukes samtidig med systemiske formuleringer av fusidinsyre eller i 7 dager etter avsluttet fusidinsyrebehandling. Når bruk av systemisk fusidinsyre anses som viktig, må statinbehandling avbrytes under hele fusidinsyrebehandlingen. Rabdomyolyse (inkl. dødsfall) er sett ved kombinasjon av fusidinsyre og statiner. Pasienten må informeres om å søke øyeblikkelig medisinsk hjelp ved symptomer på muskelsvakhet, -smerte eller -ømhet. Statinbehandling kan startes opp igjen 7 dager etter siste dose med fusidinsyre. Ved forlenget bruk av systemisk fusidinsyre, f.eks. ved alvorlige infeksjoner, må behov for samtidig bruk av Zenon vurderes i hvert enkelt tilfelle under tett medisinsk oppfølging. Barn og ungdom <18 år: Ikke anbefalt pga. utilstrekkelige sikkerhets-/effektdata. Laktose og natrium: Bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) pr. tablett, dvs. praktisk talt natriumfritt.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Ciklosporin: Samtidig bruk av ciklosporin er kontraindisert pga. rosuvastatin. Fibrater og andre lipidsenkende legemidler: Ved bruk av fenofibrat og ezetimib, skal legen være oppmerksom på mulig risiko for gallestein og galleblæresykdommer. Ved mistenkt gallestein under bruk med ezetimib og fenofibrat, bør galleblæren undersøkes og behandling avsluttes. Bruk av ezetimib med andre fibrater er ikke undersøkt. Fibrater kan øke kolesterolutskillelsen i gallen, noe som kan gi gallestein. Gemfibrozil, fenofibrater, andre fibrater og lipidsenkende doser (≥1 g/dag) av niacin (nikotinsyre) øker risikoen for myopati når det gis sammen med HMG-CoA-reduktasehemmere. Proteasehemmere: Samtidig bruk av proteasehemmer kan øke rosuvastatineksponeringen betydelig. Samtidig bruk av rosuvastatin og enkelte kombinasjoner av proteasehemmere kan vurderes etter nøye vurdering av dosejustering av rosuvastatin basert på forventet økning i rosuvastatineksponeringen. Transportproteinhemmere: Rosuvastatin er substrat for visse transportproteiner, inkl. OATP1B1 og BCRP. Samtidig bruk av legemidler som hemmer disse transportproteinene kan gi økt plasmakonsentrasjon av rosuvastatin og økt risiko for myopati. Fusidinsyre: Risikoen for myopati, inkl. rabdomyolyse, kan øke ved samtidig bruk av systemisk fusidinsyre. Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, skal rosuvastatinbehandlingen seponeres under hele behandlingsperioden med fusidinsyre. Antacida: Samtidig inntak med syrenøytraliserende suspensjoner som inneholder aluminium- og magnesiumhydroksid reduserer plasmakonsentrasjon av rosuvastatin med ca. 50%. Denne effekten er mindre når antacidumet gis 2 timer etter rosuvastatin. Klinisk betydning er ikke studert. Kolestyramin: Samtidig bruk av kolestyramin reduserer gjennomsnittlig AUC av total ezetimib (ezetimib + ezetimibglukuronid) med ca. 55%. Den økte reduksjonen av LDL-kolesterol pga. tillegg av ezetimib til kolestyramin kan derfor minskes. Antikoagulanter, vitamin K-antagonister: Ved samtidig bruk av warfarin eller andre blodfortynnende legemidler av kumarintypen eller fluindion, bør INR overvåkes, da økt INR er sett. Erytromycin: Samtidig bruk kan gi redusert AUC og Cmax for rosuvastatin. Orale prevensjonsmidler/HRT: Samtidig bruk med rosuvastatin kan gi økt AUC for etinyløstradiol og norgestrel. Dette bør tas hensyn til ved valg av dose prevensjonsmiddel. Lignende effekt for kvinner som går på HRT kan ikke utelukkes. Se tabell i SPC for interaksjoner som krever dosejustering av rosuvastatin.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen kliniske data om bruk av ezetimib under graviditet. Da kolesterol og andre produkter av kolesterolbiosyntesen er vesentlige for fosterutviklingen, er potensiell risiko ved hemming av HMG-CoA-reduktase større enn fordel av behandling. Kontraindisert under graviditet. Ved graviditet skal behandling opphøre umiddelbart.
Amming: Det er ukjent om ezetimib utskilles i morsmelk. Kontraindisert under amming.
Fertilitet: Ingen kliniske data. Fertile kvinner skal bruke passende prevensjon.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
SjeldneTrombocytopeni2
Ukjent frekvensTrombocytopeni5
Endokrine
VanligeDiabetes mellitus1,2
Gastrointestinale
VanligeDiaré3, flatulens3, forstoppelse2, kvalme2, magesmerte2,3
Mindre vanligeDyspepsi3, gastritt4, gastroøsofageal reflukssykdom3, kvalme3, munntørrhet4
SjeldnePankreatitt2
Ukjent frekvensDiaré2, forstoppelse5, pankreatitt5
Generelle
VanligeAsteni2, fatigue3
Mindre vanligeAsteni4, brystsmerte3, perifert ødem4, smerte3
Ukjent frekvensAsteni5, ødem2
Hud
Mindre vanligeKløe2,4, urticaria2,4, utslett2,4
Ukjent frekvensErythema multiforme5, Stevens-Johnsons syndrom2
Immunsystemet
SjeldneOverfølsomhetsreaksjoner (inkl. angioødem)2
Ukjent frekvensOverfølsomhet (inkl. utslett, urticaria, anafylaksi og angioødem)5
Kar
Mindre vanligeHetetokter3, hypertensjon3
Kjønnsorganer/bryst
Svært sjeldneGynekomasti2
Lever/galle
SjeldneForhøyede levertransaminaser2
Svært sjeldneGulsott2, hepatitt2
Ukjent frekvensGallesteinssykdom5, hepatitt5, kolecystitt5
Luftveier
Mindre vanligeHoste3
Ukjent frekvensDyspné2,5, hoste2
Muskel-skjelettsystemet
VanligeMyalgi2,4
Mindre vanligeArtralgi3, muskelkramper3, muskelsvakhet4, nakkesmerte3, ryggsmerter4, smerte i ekstremitet4
SjeldneMyopati (inkl. myositt)2, rabdomyolyse2
Svært sjeldneArtralgi2
Ukjent frekvensImmunmediert nekrotiserende myopati2, lupuslignende syndrom, myalgi5, myopati/rabdomyolyse5, senelidelser (av og til komplisert med ruptur)2
Nevrologiske
VanligeHodepine2,4, svimmelhet2
Mindre vanligeParestesi4
Svært sjeldnePolynevropati2, svekket hukommelse2
Ukjent frekvensParestesi5, perifer nevropati2, svimmelhet5, søvnforstyrrelser (inkl. insomni og mareritt)2
Nyre/urinveier
Svært sjeldneHematuri2
Psykiske
Ukjent frekvensDepresjon2,5
Stoffskifte/ernæring
Mindre vanligeRedusert appetitt3
Undersøkelser
VanligeØkning i ALAT og/eller ASAT4
Mindre vanligeUnormal leverfunksjonstest3, økning i ALAT og/eller ASAT3, økt CK i blod3, økt γ-GT3
FrekvensBivirkning
Vanlige
EndokrineDiabetes mellitus1,2
GastrointestinaleDiaré3, flatulens3, forstoppelse2, kvalme2, magesmerte2,3
GenerelleAsteni2, fatigue3
Muskel-skjelettsystemetMyalgi2,4
NevrologiskeHodepine2,4, svimmelhet2
UndersøkelserØkning i ALAT og/eller ASAT4
Mindre vanlige
GastrointestinaleDyspepsi3, gastritt4, gastroøsofageal reflukssykdom3, kvalme3, munntørrhet4
GenerelleAsteni4, brystsmerte3, perifert ødem4, smerte3
HudKløe2,4, urticaria2,4, utslett2,4
KarHetetokter3, hypertensjon3
LuftveierHoste3
Muskel-skjelettsystemetArtralgi3, muskelkramper3, muskelsvakhet4, nakkesmerte3, ryggsmerter4, smerte i ekstremitet4
NevrologiskeParestesi4
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt3
UndersøkelserUnormal leverfunksjonstest3, økning i ALAT og/eller ASAT3, økt CK i blod3, økt γ-GT3
Sjeldne
Blod/lymfeTrombocytopeni2
GastrointestinalePankreatitt2
ImmunsystemetOverfølsomhetsreaksjoner (inkl. angioødem)2
Lever/galleForhøyede levertransaminaser2
Muskel-skjelettsystemetMyopati (inkl. myositt)2, rabdomyolyse2
Svært sjeldne
Kjønnsorganer/brystGynekomasti2
Lever/galleGulsott2, hepatitt2
Muskel-skjelettsystemetArtralgi2
NevrologiskePolynevropati2, svekket hukommelse2
Nyre/urinveierHematuri2
Ukjent frekvens
Blod/lymfeTrombocytopeni5
GastrointestinaleDiaré2, forstoppelse5, pankreatitt5
GenerelleAsteni5, ødem2
HudErythema multiforme5, Stevens-Johnsons syndrom2
ImmunsystemetOverfølsomhet (inkl. utslett, urticaria, anafylaksi og angioødem)5
Lever/galleGallesteinssykdom5, hepatitt5, kolecystitt5
LuftveierDyspné2,5, hoste2
Muskel-skjelettsystemetImmunmediert nekrotiserende myopati2, lupuslignende syndrom, myalgi5, myopati/rabdomyolyse5, senelidelser (av og til komplisert med ruptur)2
NevrologiskeParestesi5, perifer nevropati2, svimmelhet5, søvnforstyrrelser (inkl. insomni og mareritt)2
PsykiskeDepresjon2,5

1Frekvens avhenger av tilstedeværelse eller fravær av risikofaktorer (fastende blodsukker ≥5,6 mmol/liter, BMI >30 kg/m², forhøyede triglyserider, hypertensjon i anamnesen) - for rosuvastatin.

2Bivirkningsprofil for rosuvastatin.

3Ezetimib monoterapi.

4Ezetimib administrert sammen med et statin.

5Ytterligere bivirkninger for ezetimib (med eller uten statin).

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Behandling: Ved overdosering bør symptomatisk og understøttende tiltak iverksettes.

Egenskaper

Klassifisering: Kombinasjon av rosuvastatin, en HMG-CoA-reduktasehemmer, og ezetimib, et annet lipidmodifiserende middel.
Virkningsmekanisme: Reduserer forhøyet totalkolesterol, LDL-kolesterol, apolipoprotein B, triglyserider og non-HDL-kolesterol, og øker HDL-kolesterol, via en dobbel hemming av kolesterolabsorpsjon og -syntese. Ezetimib hemmer absorpsjon av kolesterol og beslektede plantesteroler i tynntarmen. Ezetimib lokaliseres på tynntarmens børstesøm og hemmer absorpsjonen av kolesterol. Rosuvastatin er en selektiv og kompetitiv hemmer av HMG-CoA-reduktase, som er det hastighetsbestemmende enzymet som omdanner 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzym A til mevalonat, en forløper til kolesterol. Rosuvastatin virker hovedsakelig i lever, som er målorganet for kolesterolsenkning. Rosuvastatin øker antallet hepatiske LDL-reseptorer på celleoverflaten, og forlenger derved opptak og katabolisme av LDL, samt hemmer hepatisk syntese av VLDL.
Absorpsjon: Ezetimib: Tmax 4-12 timer. Rosuvastatin: Tmax ca. 5 timer, absolutt biotilgjengelighet ca. 20%.
Proteinbinding: Ezetimib: Ca. 99,7%. Rosuvastatin: Ca. 90%.
Fordeling: Rosuvastatin: Vd: Ca. 134 liter.
Halveringstid: Ezetimib: Ca. 22 timer.
Metabolisme: Ezetimib: Primært i tynntarm og lever via glukuronidkonjugering med påfølgende utskillelse i galle. Ezetimib og ezetimibglukuronid er de viktigste legemiddelderiverte forbindelsene påvist i plasma, og utgjør hhv. ca. 10-20% og 80-90% av totalt virkestoff i plasma. Rosuvastatin: Metaboliseres i begrenset grad (ca. 10%). In vitro metabolismestudier med humane hepatocytter indikerer at rosuvastatin i liten grad er et substrat for CYP450-basert metabolisme. Identifiserte hovedmetabolitter er N-desmetylmetabolitten og laktonmetabolitter. N-desmetylmetabolitten er ca. 50% mindre aktiv enn rosuvastatin, mens laktonformen anses å være klinisk inaktiv. Rosuvastatin står for >90% av den sirkulerende HMG-CoA-reduktasehemmende aktiviteten.
Utskillelse: Rosuvastatin: Ca. 90% uforandret i feces, resten i urin (ca. 5% uforandret).

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 30°C i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet og lys.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Zenon, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
10 mg/10 mg30 stk. (blister)
587210
Blå resept
-
228,90C
90 stk. (blister)
445620
Blå resept
-
519,50C
20 mg/10 mg30 stk. (blister)
378177
Blå resept
-
265,50C
90 stk. (blister)
480730
Blå resept
-
629,40C
40 mg/10 mg30 stk. (blister)
087431
Blå resept
-
283,50C
90 stk. (blister)
081694
Blå resept
-
766,70C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 04.05.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

18.10.2019