Xalkori

Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

KAPSLER, harde 200 mg og 250 mg: Hver kapsel inneh.: Krizotinib 200 mg, resp. 250 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).

Indikasjoner

Monoterapi til førstelinjebehandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
Monoterapi til behandling av voksne med tidligere behandlet anaplastisk lymfokinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
Monoterapi til behandling av voksne med ROS1-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
Monoterapi til behandling av barn og ungdom (≥6-<18 år) med tilbakevendende eller refraktært systemisk anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv anaplastisk storcellet lymfom (ALCL).
Monoterapi til behandling av barn og ungdom (≥6-<18 år) med tilbakevendende eller refraktær anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv ikke-resekterbar myofibroblastisk tumor (IMT).

De regionale helseforetakenes anbefalinger

Onkologi og kolonistimulerende legemidler

Lenke til helseforetakenes anbefalinger betyr ikke at det er inngått en avtale om bruk av legemidlet, men at legemidlet står nevnt i anbefalingen. Avtaleteksten bør konsulteres før forskrivning.

Dosering

Behandling bør startes opp og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Nøyaktig og validert analyse for ALK eller ROS1 er nødvendig for seleksjon av pasienter til behandling. ALK-positiv NSCLC-, ROS1-positiv NSCLC-, ALK-positiv ALCL- eller ALK-positiv IMT-status skal fastslås før behandlingsstart.

Voksne inkl. eldre

Anbefalt dose er 250 mg 2 ganger daglig som kontinuerlig behandling.

Barn og ungdom (≥6-<18 år)

Anbefalt dose er 280 mg/m² 2 ganger daglig til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Anbefalt startdose basert på kroppsoverflate (BSA) er gitt i tabellen under. Ulike styrker kan kombineres for å oppnå ønsket dose. Det må vurderes om barnet kan svelge hele kapsler.
Startdose til barn og ungdom:

Kroppsoverflate (BSA)¹	Dose (2 ganger daglig)	Total daglig dose
0,6-0,8 m²	200 mg (1 × 200 mg)	400 mg
0,81-1,16 m²	250 mg (1 × 250 mg)	500 mg
1,17-1,51 m²	400 mg (2 × 200 mg)	800 mg
1,52-1,69 m²	450 mg (1 × 200 mg + 1 × 250 mg)	900 mg
≥1,7 m²	500 mg (2 × 250 mg)	1000 mg

¹Doseanbefaling for pasienter med BSA <0,6 m² er ikke fastslått.

Dosejustering hos voksne

Doseringsopphold og/eller dosereduksjon kan være påkrevd, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Voksne: Dersom dosereduksjon er nødvendig, skal dosen reduseres som følger: 1. dosereduksjon: 200 mg 2 ganger daglig. 2. dosereduksjon: 250 mg 1 gang daglig. Permanent seponering dersom 250 mg 1 gang daglig ikke tolereres.
Dosejustering ved hematologisk toksisitet hos voksne^1,2:

CTCAE³-grad	Behandling med Xalkori
Grad 3	Opphold inntil forbedring til ≤grad 2, fortsett deretter med samme dosering.
Grad 4	Opphold inntil forbedring til ≤grad 2, gjenoppta deretter dosering med neste lavere dose^4,5.

¹Unntatt lymfopeni (hvis den ikke er forbundet med kliniske hendelser, f.eks. opportunistiske infeksjoner). ²For pasienter som utvikler nøytropeni og leukopeni, se også Forsiktighetsregler og Bivirkninger. ³National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. ⁴Opphold i dosering ved tilbakefall inntil forbedring til ≤grad 2, deretter gjenopptas dosering med 250 mg 1 gang daglig. Seponeres permanent ved tilbakefall til grad 4. ⁵Ved behandling med 250 mg 1 gang daglig skal legemidlet seponeres under evalueringen. Dosejustering ved ikke-hematologisk toksisitet hos voksne:

CTCAE¹-grad	Behandling med Xalkori
Grad 3 eller 4 økning i ALAT eller ASAT med ≤grad 1 totalbilirubin	Opphold inntil forbedring til ≤grad 1 eller utgangsnivå, fortsett deretter med 250 mg 1 gang daglig og trapp opp til 200 mg 2 ganger daglig hvis tolerert klinisk^2,3.
Grad 2, 3 eller 4 økning i ALAT eller ASAT med sammenfallende grad 2, 3 eller 4 totalbilirubin (i fravær av kolestase eller hemolyse)	Permanent seponering.
Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt (uansett grad)	Opphold i dosering ved mistenkt ILD/pneumonitt, og permanent seponering hvis behandlingsrelatert ILD/pneumonitt diagnostiseres⁴.
Grad 3 QT_C-forlengelse	Opphold inntil forbedring til ≤grad 1, kontroller og ev. korriger elektrolytter, fortsett deretter med neste lavere dose^2,3.
Grad 4 QT_C-forlengelse	Permanent seponering.
Grad 2, 3 bradykardi^4,5. Symptomatisk, kan være alvorlig og medisinsk signifikant, medisinsk intervensjon er indisert	Opphold inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60. Evaluer samtidig medisinsk behandling som er kjent for å forårsake bradykardi, samt blodtrykkssenkende medisiner. Hvis samtidig, medvirkende medisinsk behandling identifiseres og seponeres, eller dosen av denne justeres, fortsett med tidligere dose inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60. Hvis ingen medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres, eller hvis medvirkende, samtidig medisinsk behandling ikke seponeres eller dosen endres, fortsett med redusert dose³ inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60.
Grad 4 bradykardi^4,5,6 Livstruende konsekvenser, akutt intervensjon er indisert	Permanent seponering hvis ingen medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres. Hvis medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres og seponeres, eller dosen av denne justeres, fortsett med 250 mg 1 gang daglig³ inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60, med hyppig monitorering.
Grad 4 øyesykdommer (synstap)	Seponering under evaluering av alvorlig synstap.

¹National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. ²Seponeres permanent ved tilbakefall til ≥grad 3, se Forsiktighetsregler og Bivirkninger. ³Ved behandling med 250 mg 1 gang daglig skal legemidlet seponeres under evalueringen. ⁴Se Forsiktighetsregler og Bivirkninger. ⁵Hjerterytme på <60 slag pr. minutt ⁶Permanent seponering ved tilbakefall.

Dosereduksjon hos barn og ungdom (≥6-<18 år)

Kroppsoverflate (BSA)	1. dosereduksjon		2. dosereduksjon
	Dose	Total daglig dose	Dose	Total daglig dose
0,6-0,8 m²	250 mg × 1	250 mg	Permanent seponering
0,81-1,16 m²	200 mg × 2	400 mg	250 mg × 1¹	250 mg
1,17-1,51 m²	250 mg × 2	500 mg	200 mg × 2¹	400 mg
≥1,52 m²	400 mg × 2	800 mg	250 mg × 2¹	500 mg

¹Permanent seponering hos pasienter som ikke tolererer krizotinib etter 2 dosereduksjoner. Dosejustering ved hematologiske bivirkninger hos barn og ungdom (≥6-<18 år):

CTCAE¹-grad	Dosering
Absolutt nøytrofiltall (ANC)
Redusert nøytrofiltall av grad 4	1. forekomst: Opphold inntil forbedring til grad ≤2, gjenoppta dosering ved neste lavere dose.
	2. forekomst: Permanent seponering ved tilbakefall av komplisert febril nøytropeni eller infeksjon.
	Ved ukomplisert nøytropeni av grad 4, enten permanent seponering eller opphold inntil forbedring til grad ≤2, gjenoppta dosering med neste lavere dose.²
Antall blodplater
Redusert antall blodplater av grad 3 (med samtidig blødning)	Opphold inntil forbedring til grad ≤2, gjenoppta deretter med samme dose.
Redusert antall blodplater av grad 4	Opphold inntil forbedring til grad ≤2, gjenoppta deretter ved neste lavere dose. Permanent seponering ved tilbakefall.
Anemi
Grad 3	Opphold inntil forbedring til grad ≤2, gjenoppta deretter med samme dose.
Grad 4	Opphold inntil forbedring til grad ≤2, gjenoppta deretter ved neste lavere dose. Permanent seponering ved tilbakefall.

¹National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. ²Permanent seponering hos pasienter som ikke tolererer krizotinib etter 2 dosereduksjoner, med mindre annet er angitt i tabell for dosereduksjon hos barn og ungdom (≥6-<18 år).Det anbefales å overvåke telling av alle blodlegemer, inkl. differensialtelling, ukentlig den første måneden, deretter minst månedlig, med hyppigere overvåkning ved avvik av grad 3 eller 4, feber eller infeksjon.
Dosejustering ved ikke-hematologiske bivirkninger hos barn og ungdom (≥6-<18 år):

CTCAE¹-grad	Dosering
Grad 3 eller 4 økning i ALAT eller ASAT med grad ≤1 totalbilirubin	Opphold inntil forbedring til grad ≤1, gjenoppta deretter med neste lavere dose.
Grad 2, 3 eller 4 økning i ALAT eller ASAT med sammenfallende grad 2, 3 eller 4 totalbilirubinøkning (i fravær av kolestase eller hemolyse)	Permanent seponering.
Medikamentrelatert interstitiell lungesykdom/pneumonitt uansett grad	Permanent seponering.
Grad 3 QT_C-forlengelse	Opphold inntil forbedring til utgangsnivå eller til QT_C <481 msek, gjenoppta deretter med neste lavere dose.
Grad 4 QT_C-forlengelse	Permanent seponering.
Grad 2, 3 bradykardi² Symptomatisk, kan være alvorlig og medisinsk signifikant, medisinsk intervensjon indisert	Opphold inntil forbedring til en hvilepuls (basert på 2,5.-persentilen iht. aldersspesifikke standarder) på følgende måte: 1-<2 år: ≥91 slag/minutt 2-3 år: ≥82 slag/minutt 4-5 år: ≥72 slag/minutt 6-8 år: ≥64 slag/minutt >8 år: ≥60 slag/minutt
Grad 4 bradykardi^2,3 Livstruende konsekvenser, akutt intervensjon indisert	Permanent seponering hvis ingen medvirkende, samtidige legemidler identifiseres. Hvis medvirkende, samtidige legemidler identifiseres og seponeres, eller dosen justeres, fortsett med nivået for den andre dosereduksjonen (se tabell for dosereduksjon) inntil forbedring til grad ≤1 eller til pulskriteriene angitt for behandling av symptomatisk eller alvorlig, medisinsk signifikant bradykardi, med hyppig overvåkning.
Grad 3 kvalme Utilstrekkelig oralt inntak >3 dager, medisinsk intervensjon nødvendig	Grad 3 (til tross for maks. medisinsk behandling): Opphold inntil problemet er løst, gjenoppta deretter med neste lavere dosenivå.⁴
Grad 3, 4 oppkast >6 episoder i løpet av 24 timer i >3 dager, medisinsk intervensjon nødvendig	Grad 3 eller 4 (til tross for maks. medisinsk behandling): Opphold inntil problemet er løst, gjenoppta deretter med neste lavere dosenivå.⁴
Grad 3, 4 diaré Økning på ≥7 tømminger/dag over utgangsnivå, inkontinens, sykehusinnleggelse indisert	Grad 3 eller 4 (til tross for maks. medisinsk behandling): Opphold inntil problemet er løst, gjenoppta deretter med neste lavere dosenivå.⁴
Grad 1, 2 øyesykdom	Grad 1 eller 2: Overvåk symptomer og rapporter symptomer til øyespesialist. Vurder dosereduksjon for synsforstyrrelser av grad 2.
Grad 3, 4 øyesykdom	Grad 3 eller 4: Opphold i påvente av evaluering for alvorlig synstap. Permanent seponering hvis ingen annen årsak funnet.

¹National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. ²Hvilepuls lavere enn 2,5.-persentilen iht. aldersspesifikke standarder. ³Permanent seponering ved tilbakefall. ⁴Permanent seponering hos pasienter som ikke tolererer krizotinib etter 2 dosereduksjoner, med mindre annet er angitt i tabell for dosereduksjon hos barn og ungdom.

Glemt dose Tas så snart pasienten/omsorgspersonen husker det, med mindre det er <6 timer til neste dose. Det skal ikke tas dobbel dose som erstatning for glemt dose.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon: Voksne: Forsiktighet bør utvises ved nedsatt leverfunksjon. Ingen justering av startdosen anbefales ved lett nedsatt leverfunksjon (enten ASAT >ULN og totalbilirubin ≤ULN, eller ASAT og totalbilirubin >ULN, men ≤1,5 × ULN). Ved moderat nedsatt leverfunksjon (ASAT og totalbilirubin >1,5 × ULN og ≤3 × ULN) er anbefalt startdose 200 mg 2 ganger daglig. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (ASAT og totalbilirubin >3 × ULN) er anbefalt startdose 250 mg 1 gang daglig. Barn og ungdom (≥6-<18 år): Ingen justering av startdosen anbefales ved lett nedsatt leverfunksjon (enten ASAT >ULN og totalbilirubin ≤ULN eller enhver ASAT og totalbilirubin >ULN, men ≤1,5 × ULN). Ved moderat nedsatt leverfunksjon (ASAT og totalbilirubin >1,5 × ULN og ≤3 × ULN) er anbefalt startdose 1. dosereduksjon basert på BSA som angitt i tabell for dosereduksjon hos barn og ungdom. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (ASAT og totalbilirubin >3 × ULN) er anbefalt startdose 2. dosereduksjon basert på BSA som angitt i tabell for dosereduksjon hos barn og ungdom.
Nedsatt nyrefunksjon: Voksne: Ingen anbefalinger foreligger om endring av startdosen ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (Cl_CR ≥30-<90 ml/minutt). Plasmakonsentrasjonen kan bli forhøyet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Cl_CR <30 ml/minutt), og startdosen bør justeres til 250 mg 1 gang daglig hos pasienter som ikke trenger peritoneal- eller hemodialyse. Etter minst 4 ukers behandling kan dosen økes til 200 mg 2 ganger daglig, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Barn og ungdom (≥6-<18 år): Ingen dosejustering av startdosen er anbefalt ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (Cl_CR ≥30-<90 ml/minutt). Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Cl_CR <30 ml/minutt) som ikke trenger dialyse, er anbefalt startdose 2. dosereduksjon basert på BSA som angitt i tabell for dosereduksjon hos barn og ungdom. Etter ≥4 uker kan dosen økes til 1. dosereduksjon basert på BSA som angitt i tabell for dosereduksjon hos barn og ungdom, og individuell sikkerhet og tolerabilitet.
Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått ved ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC, ALK-positiv ALCL hos barn <3 år eller ALK-positiv IMT hos barn <2 år. Ingen data. Sikkerhet og effekt er fastslått ved tilbakevendende eller refraktært systemisk ALK-positiv ALCL hos barn og ungdom 3-<18 år eller ikke-resekterbar, tilbakevendende eller refraktær ALK-positiv IMT hos barn og ungdom 2-<18 år.

Administrering Tas til ca. samme tid hver dag, 1 kapsel om morgenen og 1 kapsel om kvelden. Kan tas med/uten mat. Grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås. Kapslene skal svelges hele, fortrinnsvis med vann. Skal ikke knuses eller deles. Skal ikke oppløses eller åpnes. Administrering hos barn skal skje under tilsyn av voksne.

Xalkori «Pfizer» kapsler, harde 200 mg

Merking 1:	200
Merking 2:	CRZ
Form:	Oval
Deling:	Uten delestrek/-kors
Mål (lengde × bredde):	19.4x6.9 mm
Farge:	Hvit , Rosa
Merking (symbol):

Farge og størrelse på kapsel/tablett kan avvike noe.

Xalkori «Pfizer» kapsler, harde 250 mg

Merking 1:	CRZ
Merking 2:	250
Form:	Oval
Deling:	Uten delestrek/-kors
Mål (lengde × bredde):	21.7x7.6 mm
Farge:	Rosa
Merking (symbol):

Farge og størrelse på kapsel/tablett kan avvike noe.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Hepatotoksisitet: Legemiddelindusert hepatotoksisitet er sett (inkl. fatale tilfeller hos voksne). Leverfunksjonsprøver (inkl. ALAT, ASAT og totalbilirubin) bør måles ukentlig de 2 første månedene, deretter månedlig. Hyppigere gjentatte tester ved økning til grad 2, 3 eller 4 hvis klinisk nødvendig. Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Alvorlig, livstruende eller dødelig ILD/pneumonitt kan oppstå, vanligvis innen 2 måneder etter behandlingsstart. Pasienten skal monitoreres ved lungesymptomer som kan tyde på ILD/pneumonitt. Ved mistanke om ILD/pneumonitt skal behandling tilbakeholdes og andre potensielle årsaker til ILD/pneumonitt skal utelukkes. Legemiddelindusert ILD/pneumonitt skal vurderes i differensialdiagnostikk ved ILD-lignende tilstander som: Pneumonitt, strålingspneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell pneumonitt, lungefibrose, akutt lungesviktsyndrom (ARDS), alveolitt, lungeinfiltrasjon, pneumoni, lungeødem, kols, pleuraeffusjon, aspirasjonspneumoni, bronkitt, obliterende (kronisk) bronkiolitt og bronkiektasi. Krizotinib skal seponeres permanent ved diagnostisert behandlingsrelatert ILD/pneumonitt. QT_C-forlengelse: Er sett og kan gi økt risiko for ventrikulære takyarytmier (f.eks. torsades de pointes) eller plutselig død. Nytte og potensiell risiko skal vurderes før behandlingsstart hos pasienter med underliggende bradykardi, som tidligere har hatt eller som er predisponert for QT_C-forlengelse, som får behandling med antiarytmika eller andre legemidler som gir QT-forlengelse, og hos pasienter med relevant underliggende hjertesykdom og/eller elektrolyttforstyrrelser. Forsiktighet utvises ved behandling av disse pasientene, og regelmessig monitorering med EKG, og av elektrolytter og nyrefunksjon, er nødvendig. Særlig anbefalt i begynnelsen av behandlingen ved oppkast, diaré, dehydrering eller nedsatt nyrefunksjon. Bradykardi: Symptomatisk bradykardi (f.eks. synkope, svimmelhet, lavt blodtrykk) kan oppstå. Hjerterytme og blodtrykk monitoreres regelmessig. Hjertesvikt: Alvorlig, livstruende eller dødelig hjertesvikt er sett hos voksne. Pasienter med/uten eksisterende hjertesykdom, bør overvåkes for tegn/symptomer på hjertesvikt. Doseringsavbrudd, dosereduksjon eller seponering bør vurderes ved slike symptomer. Nøytropeni og leukopeni: Nøytropeni (inkl. febril nøytropeni) og leukopeni er sett i studier av enten ALK- eller ROS1-positiv NSCLC hos voksne, og i studier av enten ALK-positivt ALCL eller ALK-positiv IMT hos barn og ungdom. Telling av alle blodceller, inkl. differensialtelling av hvite blodceller utføres hvis klinisk indisert, med hyppigere gjentatte tester ved avvik av grad 3 eller 4, eller ved feber eller infeksjon. Gastrointestinal perforasjon: Fatale tilfeller er sett etter markedsføring. Forsiktighet utvises ved risiko for gastrointestinal perforasjon (f.eks. tidligere divertikulitt, metastaser til fordøyelseskanalen, samtidig bruk av legemidler med kjent risiko for gastrointestinal perforasjon). Seponeres permanent hvis dette oppstår. Pasienten skal informeres om de første tegnene på gastrointestinal perforasjon, og rådes til å oppsøke lege raskt dersom disse oppstår. Påvirkning av nyrefunksjon: Nyresvikt og akutt nyresvikt er sett, inkl. fatale, tilfeller som krevde hemodialyse og tilfeller hyperkalemi grad 4 hos voksne. Overvåkning av nyrefunksjon anbefales før og under behandling, særlig hos pasienter med risikofaktorer eller sykehistorie med nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon som ikke krever peritoneal- eller hemodialyse bør dosen justeres, se Dosering. Synsforstyrrelser: Synsfeltdefekter med synstap grad 4 er sett hos voksne. Optikusatrofi og sykdommer i synsnerven er mulige årsaker til synstap. Ved nylig oppstått alvorlig synstap (når beste korrigerte synsskarphet er <6/60 på ett eller begge øyne) skal behandlingen seponeres. Oftalmologisk undersøkelse, inkl. best korrigerte synsskarphet, netthinnefotografering, synsfelt, optisk koherenstomografi (OCT) og andre egnede undersøkelser, bør utføres. Informasjon om risikoen ved å gjenoppta behandlingen ved alvorlig synstap er utilstrekkelig. Hvis behandlingen gjenopptas skal mulig fordel for pasienten tas med i betraktningen. Oftalmologisk undersøkelse anbefales dersom synsforstyrrelsene vedvarer eller alvorlighetsgraden forverres. Synsforstyrrelser er også sett hos barn og ungdom. Oppfølging med oftalmologisk undersøkelse, inkl. netthinneundersøkelse, anbefales <1 måned etter oppstart, så hver 3. måned og ved nye synssymptomer. Pasient og omsorgspersoner bør informeres om symptomer på okulær toksisitet og mulig risiko for synstap. Non-adenokarsinom histologi: Begrenset erfaring ved ALK- eller ROS1-positiv NSCLC med non-adenokarsinom histologi, inkl. plateepitelkarsinom (SCC). Fotosensitivitet: Fotosensitivitet er sett. Pasienten bør unngå langvarig eksponering for sollys under behandling og beskytte huden mot solbrenthet vha. klær/høy solfaktor. Gastrointestinal toksisitet hos barn og ungdom: Oppkast, diaré og alvorlig gastrointestinal toksisitet kan forekomme. Bruk av standard antiemetika og antidiarroika anbefales. Ved kvalme grad 3 som varer i 3 dager, eller diaré eller oppkast grad 3 eller 4 til tross for maks. medisinsk behandling, anbefales opphold til det går over, og deretter gjenopptak ved neste lavere dosenivå. Støttende behandling (hydrering, elektrolyttilskudd og ernæringsstøtte) anbefales som klinisk indisert. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. kapsel, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Forsiktighet utøves da symptomatisk bradykardi (f.eks. synkope, svimmelhet, lavt blodtrykk), synsforstyrrelser eller kronisk tretthet kan oppstå.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Legemidler som kan øke plasmakonsentrasjonen av krizotinib: Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere forventes å øke plasmakonsentrasjonen av krizotinib, og bør unngås, med mindre nytte oppveier risiko. Ved samtidig bruk skal pasienten overvåkes nøye. Forsiktighet anbefales ved samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere. Grapefrukt eller grapefruktjuice kan øke plasmakonsentrasjonen av krizotinib, og bør unngås. Legemidler som kan senke plasmakonsentrasjonen av krizotinib: Samtidig bruk med sterke eller moderate CYP3A-induktorer bør unngås. Legemidler som øker gastrisk pH: Krizotinibs vannløselighet er pH-avhengig, og lav (sur) pH gir økt løselighet. Det er imidlertid ikke nødvendig å justere startdosen når krizotinib gis samtidig med legemidler som øker gastrisk pH. Legemidler hvor plasmakonsentrasjonen kan påvirkes av krizotinib: Samtidig bruk med CYP3A4-substrater med lav terapeutisk indeks kan øke plasmakonsentrasjonen til CYP3A4-substratene, og kombinasjon bør unngås. Krizotinib hemmer CYP2B6 og kan øke plasmakonsentrasjonen av CYP2B6-substrater ved samtidig bruk. Krizotinib kan indusere pregnan X-reseptor (PXR)- og konstituitiv androstan reseptor (CAR)-regulerte enzymer (f.eks. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Legemidler som metaboliseres av disse enzymene bør brukes med forsiktighet sammen med krizotinib. Effekten av orale antikonseptiva kan reduseres. Krizotinib er en svak hemmer av UGT1A1 og UGT2B7 in vitro og kan derfor potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidler som hovedsakelig metaboliseres via UGT1A1 eller UGT2B7. Krizotinib kan føre til intestinal P-gp-hemming, og samtidig bruk med P-gp-substrater kan gi økt terapeutisk effekt og økte bivirkninger av disse. Nøye klinisk overvåkning anbefales ved samtidig bruk. Krizotinib hemmer OCT1 og OCT2 in vitro og kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidler som er substrater for OCT1 eller OCT2. Krizotinib kan gi QT-forlengelse og forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet og/eller antiarytmika, eller legemidler som kan indusere torsades de pointes, f.eks. antiarytmika klasse IA eller klasse III. QT-intervallet bør måles ved samtidig bruk. Bradykardi er sett ved bruk av krizotinib. Bør brukes med forsiktighet i kombinasjon med andre legemidler som gir bradykardi.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetKan gi fosterskader. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Data mangler fra bruk hos gravide. Bør ikke brukes hvis ikke kvinnens kliniske tilstand tilsier det. Fertile kvinner bør frarådes graviditet under behandlingen. Sikker prevensjon bør brukes både av menn og kvinner under, og i minimum 90 dager etter avsluttet behandling.

AmmingOvergang i morsmelk hos mennesker er ukjent. Amming bør unngås.

FertilitetBasert på prekliniske funn antas det at fertilitet hos menn og kvinner kan reduseres under behandling. Både menn og kvinner bør søke råd om fertilitetsbevaring før behandling.

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Mest alvorlig hos pasienter med enten ALK- eller ROS1-positiv avansert NSCLC er hepatotoksisitet, interstitiell lungesykdom/pneumonitt, nøytropeni og forlenget QT-tid. Vanligst er synsforstyrrelser, kvalme, diaré, oppkast, forstoppelse, ødem, økte transaminaser, fatigue, redusert appetitt, svimmelhet og nevropati.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Anemi (inkl. redusert hemoglobin, hypokrom anemi), leukopeni (inkl. redusert leukocyttall), nøytropeni (inkl. febril nøytropeni, redusert nøytrofiltall)
Gastrointestinale
Svært vanlige	Abdominalsmerter (inkl. abdominalt ubehag, nedre abdominalsmerte, øvre abdominalsmerte, abdominal ømhet), diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
Vanlige	Dyspepsi, øsofagitt (inkl. øsofagusulcer)
Mindre vanlige	Gastrointestinal perforasjon (inkl. intestinal perforasjon, tykktarmsperforasjon)
Generelle
Svært vanlige	Fatigue, ødem (inkl. ansiktsødem, generalisert ødem, lokal hevelse, lokalisert ødem, perifert ødem, periorbitalt ødem)
Hjerte
Svært vanlige	Bradykardi (inkl. redusert hjerterytme, sinusbradykardi), svimmelhet (inkl. balanseforstyrrelser, postural svimmelhet, presynkope)
Vanlige	Forlenget QT-tid, hjertesvikt (inkl. kongestiv hjertesvikt, redusert ejeksjonsfraksjon, venstre ventrikkelsvikt, lungeødem), synkope
Hud
Svært vanlige	Utslett
Mindre vanlige	Fotosensitivitet
Lever/galle
Svært vanlige	Økte transaminaser (inkl. økt ALAT, økt ASAT, økt GGT, økte leverenzymer, unormal leverfunksjon, unormal leverfunksjonstest)
Vanlige	Økt ALP i blod
Mindre vanlige	Leversvikt
Luftveier
Vanlige	Interstitiell lungesykdom (inkl. akutt lungesviktsyndrom, alveolitt, pneumonitt)
Nevrologiske
Svært vanlige	Dysgeusi, nevropati (inkl. svie, dysestesi, maurkrypning i huden, unormal gange, hyperestesi, hypoestesi, hypotoni, motorisk dysfunksjon, muskelatrofi, muskelsvakhet, nevralgi, nevritt, perifer nevropati, nevrotoksisitet, parestesi, perifer motorisk nevropati, perifer sensorimotorisk nevropati, perifer sensorisk nevropati, peroneusparese, polynevropati, sanseforstyrrelser, hudsvie)
Nyre/urinveier
Vanlige	Nyrecyste (inkl. nyreabscess, nyrecysteblødning, nyrecysteinfeksjon), økt kreatinin i blod (inkl. redusert nyrekreatininclearance)
Mindre vanlige	Akutt nyresvikt, nyresvikt
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige	Redusert appetitt
Vanlige	Hypofosfatemi
Undersøkelser
Vanlige	Redusert testosteron i blod (inkl. hypogonadisme, sekundær hypogonadisme)
Mindre vanlige	Økt CK i blod
Øye
Svært vanlige	Synsforstyrrelser (inkl. diplopi, regnbuesyn, fotofobi, fotopsi, tåkesyn, redusert synsskarphet, visuell lyshet, synssvekkelse, palinopsi, mouches volantes)

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Anemi (inkl. redusert hemoglobin, hypokrom anemi), leukopeni (inkl. redusert leukocyttall), nøytropeni (inkl. febril nøytropeni, redusert nøytrofiltall)
Gastrointestinale	Abdominalsmerter (inkl. abdominalt ubehag, nedre abdominalsmerte, øvre abdominalsmerte, abdominal ømhet), diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
Generelle	Fatigue, ødem (inkl. ansiktsødem, generalisert ødem, lokal hevelse, lokalisert ødem, perifert ødem, periorbitalt ødem)
Hjerte	Bradykardi (inkl. redusert hjerterytme, sinusbradykardi), svimmelhet (inkl. balanseforstyrrelser, postural svimmelhet, presynkope)
Hud	Utslett
Lever/galle	Økte transaminaser (inkl. økt ALAT, økt ASAT, økt GGT, økte leverenzymer, unormal leverfunksjon, unormal leverfunksjonstest)
Nevrologiske	Dysgeusi, nevropati (inkl. svie, dysestesi, maurkrypning i huden, unormal gange, hyperestesi, hypoestesi, hypotoni, motorisk dysfunksjon, muskelatrofi, muskelsvakhet, nevralgi, nevritt, perifer nevropati, nevrotoksisitet, parestesi, perifer motorisk nevropati, perifer sensorimotorisk nevropati, perifer sensorisk nevropati, peroneusparese, polynevropati, sanseforstyrrelser, hudsvie)
Stoffskifte/ernæring	Redusert appetitt
Øye	Synsforstyrrelser (inkl. diplopi, regnbuesyn, fotofobi, fotopsi, tåkesyn, redusert synsskarphet, visuell lyshet, synssvekkelse, palinopsi, mouches volantes)
Vanlige
Gastrointestinale	Dyspepsi, øsofagitt (inkl. øsofagusulcer)
Hjerte	Forlenget QT-tid, hjertesvikt (inkl. kongestiv hjertesvikt, redusert ejeksjonsfraksjon, venstre ventrikkelsvikt, lungeødem), synkope
Lever/galle	Økt ALP i blod
Luftveier	Interstitiell lungesykdom (inkl. akutt lungesviktsyndrom, alveolitt, pneumonitt)
Nyre/urinveier	Nyrecyste (inkl. nyreabscess, nyrecysteblødning, nyrecysteinfeksjon), økt kreatinin i blod (inkl. redusert nyrekreatininclearance)
Stoffskifte/ernæring	Hypofosfatemi
Undersøkelser	Redusert testosteron i blod (inkl. hypogonadisme, sekundær hypogonadisme)
Mindre vanlige
Gastrointestinale	Gastrointestinal perforasjon (inkl. intestinal perforasjon, tykktarmsperforasjon)
Hud	Fotosensitivitet
Lever/galle	Leversvikt
Nyre/urinveier	Akutt nyresvikt, nyresvikt
Undersøkelser	Økt CK i blod

Vanligst er diaré, oppkast, økte transaminaser, nøytropeni, leukopeni og kvalme. Nøytropeni, leukopeni og lymfopeni er vanligst av grad 3 eller 4. De samme bivirkninger, advarsler og forholdsregler som gjelder for voksne, bør også vurderes for barn og ungdom.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Anemi (inkl. hyperkrom anemi, hypokrom anemi, hypoplastisk anemi, makrocytær anemi, megaloblastisk anemi, mikrocytisk anemi, normokrom normocytisk anemi, redusert hemoglobin), leukopeni (inkl. redusert leukocyttall), nøytropeni (inkl. febril nøytropeni, redusert nøytrofiltall), trombocytopeni (inkl. redusert trombocyttall)
Gastrointestinale
Svært vanlige	Abdominalsmerter (inkl. abdominalt ubehag, nedre og øvre abdominalsmerter, abdominal ømhet), diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast
Vanlige	Øsofagitt
Generelle
Svært vanlige	Fatigue, ødem (inkl. ansiktsødem, lokalt ødem, perifert ødem, periorbitalt ødem)
Hjerte
Svært vanlige	Bradykardi (inkl. sinusbradykardi), svimmelhet
Vanlige	Forlenget QT-tid på EKG
Hud
Vanlige	Utslett
Lever/galle
Svært vanlige	Økt ALP i blod, økte transaminaser (økt ALAT, økt ASAT, økt GGT)
Nevrologiske
Svært vanlige	Dysgeusi, nevropati (inkl. svie, muskelsvakhet, parestesi, perifer motorisk nevropati, perifer sensorisk nevropati)
Nyre/urinveier
Svært vanlige	Økt kreatinin i blod
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige	Hypofosfatemi, redusert appetitt
Øye
Svært vanlige	Synsforstyrrelse

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Anemi (inkl. hyperkrom anemi, hypokrom anemi, hypoplastisk anemi, makrocytær anemi, megaloblastisk anemi, mikrocytisk anemi, normokrom normocytisk anemi, redusert hemoglobin), leukopeni (inkl. redusert leukocyttall), nøytropeni (inkl. febril nøytropeni, redusert nøytrofiltall), trombocytopeni (inkl. redusert trombocyttall)
Gastrointestinale	Abdominalsmerter (inkl. abdominalt ubehag, nedre og øvre abdominalsmerter, abdominal ømhet), diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast
Generelle	Fatigue, ødem (inkl. ansiktsødem, lokalt ødem, perifert ødem, periorbitalt ødem)
Hjerte	Bradykardi (inkl. sinusbradykardi), svimmelhet
Lever/galle	Økt ALP i blod, økte transaminaser (økt ALAT, økt ASAT, økt GGT)
Nevrologiske	Dysgeusi, nevropati (inkl. svie, muskelsvakhet, parestesi, perifer motorisk nevropati, perifer sensorisk nevropati)
Nyre/urinveier	Økt kreatinin i blod
Stoffskifte/ernæring	Hypofosfatemi, redusert appetitt
Øye	Synsforstyrrelse
Vanlige
Gastrointestinale	Øsofagitt
Hjerte	Forlenget QT-tid på EKG
Hud	Utslett

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

SymptomerIngen kjente tilfeller.

BehandlingGenerell støttende behandling.

Egenskaper og miljø

KlassifiseringProteinkinasehemmer. Selektiv lavmolekylær hemmer av ALK-reseptor tyrosinkinase (RTK) og dens onkogene varianter (dvs. ALK-fusjoner og utvalgte ALK-mutasjoner). Hemmer av hepatocyttvekstfaktor-reseptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) og RON-reseptor (Recepteur d’Origine Nantais) RTK.

VirkningsmekanismeKonsentrasjonsavhengig hemming av kinaseaktiviteten til ALK, ROS1 og c-Met i biokjemiske analyser, hemmet fosforylering og modulerte kineaseavhengige fenotyper i cellebaserte analyser. Potent og selektiv veksthemming og induserer apoptose i tumorcellelinjer med ALK-fusjoner (inkl. EML4-ALK og NPM-ALK), ROS1-fusjoner eller amplifisering av ALK eller MET genlokus. In vivo anti-tumor effekt. Induserer apoptose og hemmer spredning og ALK-mediert signalisering i in vitro ALCL-avledede cellelinjer.

AbsorpsjonMedian T_max (fastende): 4-6 timer. Absolutt biotilgjengelighet etter enkeltdose på 250 mg: 43%. Administrering av enkeltdose på 250 mg etter fettrikt måltid reduserer AUC_inf og C_max med ca. 14%.

Proteinbinding91%, til humane plasmaproteiner in vitro, uavhengig av legemiddelkonsentrasjonen.

Halveringstid42 timer. Steady state oppnås innen 15 dager med dosering 2 ganger daglig.

MetabolismeHovedsakelig i lever via CYP3A4/CYP3A5. Primær metabolsk mekanisme er oksidasjon av piperidinringen til krizotinib-laktam og O-dealkylering, med påfølgende fase 2-konjugering av O-dealkylerte metabolitter.

Utskillelse63% gjenfinnes i feces og 22% i urin. Uendret krizotinib utgjør ca. 53% i feces og 2,3% i urin.

Pakninger, priser og refusjon

Xalkori, KAPSLER, harde:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon	Pris (kr)	R.gr.
200 mg	60 stk. (blister) 073313	H-resept	47 064,70	C
250 mg	60 stk. (blister) 081305	H-resept	57 634,40	C

SPC (preparatomtale)

Xalkori KAPSLER, harde 200 mg

Xalkori KAPSLER, harde 250 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

28.10.2022

Sist endret: 15.11.2022
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)