Tracleer

Endotelinreseptorantagonist.

Står ikke på WADAs dopingliste

Opplæringsmateriell og graviditetsforebyggende program

Miljørisiko i Norge

C02K X01

Bosentan

Miljørisiko: Miljøpåvirkning av bosentan kan ikke utelukkes, da økotoksikologiske data mangler.

Bioakkumulering: Bosentan har lavt potensiale for bioakkumulering.

Nedbrytning: Det kan ikke utelukkes at bosentan er persistent, da data mangler.

Miljøinformasjonen (datert 10.10.2019) er utarbeidet av Janssen.

Les mer på Fass

Se miljøinfo for virkestoff i samme ATC-gruppe

TABLETTER, filmdrasjerte 62,5 mg og 125 mg: Hver tablett innh.: Bosentanmonohydrat tilsv. bosentan 62,5 mg, resp. 125 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Jernoksider (E 172) og titandioksid (E 171).

Indikasjoner

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) for å forbedre treningskapasiteten og symptomer hos pasienter med WHO funksjonsklasse II og III. Effekt er vist ved primær (idiopatisk og arvelig) PAH, PAH sekundært til skleroderma uten signifikant interstitiell pulmonal lidelse og PAH forbundet med medfødte systemisk-til-pulmonal shunter og Eisenmenger fysiologi. Også indisert for reduksjon av antall nye digitale sår hos pasienter med systemisk sklerose og aktiv digitalsårlidelse.

Dosering

Et pasientkort med viktig sikkerhetsinformasjon som pasienter må være oppmerksomme på før og under behandling er vedlagt i pakningen.
PAH: Behandling bør bare innledes og overvåkes av lege med erfaring fra behandling av PAH. Voksne og eldre: Innledningsvis 62,5 mg 2 ganger daglig i 4 uker. Økes deretter til vedlikeholdsdose på 125 mg 2 ganger daglig. Samme anbefalinger gjelder for gjenopptak av bosantan etter behandlingsavbrudd. Ved klinisk forverring på tross av behandling i minst 8 uker, bør alternativ behandling vurderes. Enkelte pasienter som ikke responderer etter 8 ukers behandling, kan imidlertid reagere positivt etter ytterligere 4-8 ukers behandling. Enkelte pasienter som ikke responderer godt på 125 mg 2 ganger daglig, kan oppleve en viss bedring dersom dosen økes til 250 mg 2 ganger daglig. Fordeler/risiko bør da vurderes nøye, og det må tas hensyn til at levertoksisiteten er doseavhengig. Barn: Data viser at gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av bosentan er lavere hos barn med PAH i alderen 1-15 år, enn hos voksne, og øker ikke ved økende dose >2 mg/kg kroppsvekt eller ved økende doseringshyppighet fra 2 ganger daglig til 3 ganger daglig. Ved bruk til barn med PAH ≥2 år er derfor anbefalt start- og vedlikeholdsdose 2 mg/kg morgen og kveld. Hos nyfødte med PPHN er det ikke vist nytte av bosentan ved standardbehandling. Det kan ikke gis noen doseringsanbefalinger.
Systemisk sklerose med aktiv digitalsårlidelse: Behandling bør bare innledes og overvåkes av lege med erfaring fra behandling av systemisk sklerose. Voksne og eldre: Innledningsvis 62,5 mg 2 ganger daglig i 4 uker. Økes deretter til vedlikeholdsdose på 125 mg 2 ganger daglig. Samme anbefalinger gjelder for gjenopptak av bosantan etter behandlingsavbrudd. Behandlingsrespons og behov for fortsatt behandling bør vurderes regelmessig, og fordeler-risikovurdering foretas mht. levertoksisitet. Barn: Sikkerhets- og effektdata hos barn <18 år med denne sykdommen mangler.

Seponering: Begrenset erfaring hos PAH-pasienter. Pga. potensiell rebound-effekt, bør dosen reduseres gradvis (halvering av dosen i 3-7 dager), mens alternativ behandling introduseres. Intensivert overvåkning anbefales.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Kontraindisert ved moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig.

Administrering: Tas morgen og kveld. Tas med eller uten mat. Svelges med vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon, dvs. Child-Pugh B eller C. Utgangsverdier for ASAT og/eller ALAT 3 × øvre normalgrense (ULN). Samtidig behandling med ciklosporin A. Graviditet. Kvinner i fertil alder som ikke bruker pålitelige prevensjonsmetoder.

Forsiktighetsregler

Effekt er ikke klarlagt ved alvorlig PAH. Bytte til en anbefalt behandling for det alvorlige stadiet av sykdommen bør vurderes hvis den kliniske tilstanden forverres. Behandling bør kun initieres hvis systemisk systolisk blodtrykk >85 mm Hg. Leverfunksjon: Stigninger i ASAT og/eller ALAT er doseavhengige. Leverenzymendringer inntreffer vanligvis i løpet av de første 26 ukene av behandlingen. Akkumulering av bosentan i hepatocytter utelukkes ikke. Lever aminotransferasenivåer skal måles før behandlingsstart, månedlig og 2 uker etter doseøkning. Anbefalinger ved økte ALAT/ASAT-nivåer: Alle høye (dvs. >3 × ULN) leverfunksjonstester må bekreftes og det bør tas en beslutning på individuell basis om fortsatt behandling, ev. med redusert dose, eller seponering. Prøver skal tas minst hver 2. uke. Ved økning til >8 × ULN, skal behandlingen seponeres og ingen reintroduksjon gjøres. Ved økning til 5-8 × ULN, skal behandlingen seponeres. Reintroduksjon kan vurderes dersom utgangsverdiene gjenoppnås. Ved økning til 3-5 × ULN, reduseres daglig dose eller behandlingen seponeres. Behandlingen kan fortsettes eller reintroduseres dersom utgangsverdiene gjenoppnås. Ved ledsagende kliniske symptomer på leverskade, må behandlingen seponeres, og reintroduksjon skal ikke vurderes. Ved reintroduksjon bør leverspesialist konfereres. Aminotransferasenivåer må kontrolleres innen 3 dager etter reintroduksjon samt etter 2 uker. Hemoglobinkonsentrasjon: Pga. innledningsvis, svakt doserelatert reduksjon i hemoglobinkonsentrasjonen, anbefales det at nivået kontrolleres før behandlingsstart, månedlig de første 4 månedene og deretter kvartalsvis. PAH forbundet med hiv-infeksjon: Pasienter med PAH forbundet med hiv-infeksjon, behandlet med antiretrovirale legemidler, bør følges nøye opp mht. kontroll av hiv-infeksjonen. Hos pasienter som trenger ritonavirforsterkede proteasehemmere, bør toleransen overfor Tracleer overvåkes nøye ved behandlingsstart mht. hypotensjonsfare og leverfunksjonsprøver. Økt langtidsrisiko for levertoksisitet og hematologiske bivirkninger utelukkes ikke ved samtidig bruk av bosentan og antiretrovirale legemidler. Pulmonal hypertensjon sekundært til kronisk obstruktiv lungesykdom (kols): For pasienter behandlet med bosentan som lider av pulmonal hypertensjon sekundært til kols, ble det observert økt minuttventilering og fall i oksygenmetning. Den hyppigste bivirkningen var dyspné, som forsvant ved seponering av bosentan. Preparatet kan gjøre hormonelle prevensjonsmidler ineffektive. Månedlige graviditetstester anbefales. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) pr. tablett, dvs. praktisk talt natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan indusere hypotensjon, med symptomer som svimmelhet, tåkesyn eller synkope, som kan påvirke evnen til å kjøre eller bruke maskiner.

Interaksjoner

For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se C02K X01
Bosentan er en enzyminduktor og metaboliseres av CYP2C9 og CYP3A4. In vitro-data antyder også induksjon av CYP2C19. Hemming av disse isoenzymene kan øke plasmakonsentrasjonen av bosentan. Samtidig bruk av bl.a. flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir og vorikonazol kan føre til stor økning i plasmakonsentrasjonen av bosentan og anbefales ikke. Samtidig bruk med lopinavir og ritonavir ga sterk økning i plasmakonsentrasjonen av bosentan og reduksjon i proteasehemmerkonsentrasjonen. Kombinasjon med nevirapin anbefales ikke pga. fare for uttalt additiv levertoksisitet. Samtidig bruk av ciklosporin A er kontraindisert. Samtidig bruk av takrolimus eller sirolimus anbefales ikke, da det kan føre til økt plasmakonsentrasjon av bosentan og redusert plasmakonsentrasjon av takrolimus og sirolimus, i likhet med samtidig bruk av ciklosporin A. Bosentan må ikke brukes samtidig med glibenklamid pga. økt risiko for forhøyede lever aminotransferaser, samt reduksjon i hypoglykemisk effekt. En påfølgende signifikant redusert effekt av bosentan ventes når det gis samtidig med rifampicin. Data fra andre CYP3A4-induktorer, f.eks. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin og johannesurt (prikkperikum) mangler, men samtidig bruk ventes å gi redusert systemisk bosentaneksponering. En klinisk signifikant effektreduksjon kan ikke utelukkes. Risiko for nedsatt leverfunksjon kan øke ved samtidig bruk av legemidler som hemmer utpumpingen av gallesalter, f.eks. rifampicin, glibenklamid og ciklosporin A, men tilgjengelig informasjon er begrenset. Ingen dosejustering er nødvendig for warfarin og tilsvarende antikoagulantia, men intensivert INR-overvåking anbefales, særlig under initiering og opptitrering. Samtidig bruk av bosentan og simvastatin kan redusere plasmakonsentrasjonen av simvastatin, og overvåkning av kolesterolnivået bør vurderes. Samtidig bruk ga en reduksjon av sildenafils og en økning av bosentans AUC. Forsiktighet anbefales ved samtidig bruk. Samtidig bruk av 125 mg bosentan 2 ganger daglig i 7 dager og en enkeltdose av et hormonelt prevensjonsmiddel inneholdende noretisteron 1 mg + etinyløstradiol 35 μg reduserte AUC for noretisteron og etinyløstradiol med hhv. 14% og 31%. Eksponeringen ble imidlertid redusert med så mye som hhv. 56% og 66% hos enkeltindivider. Hormonelle prevensjonsmidler, inkl. former som tas peroralt eller transdermalt, som injiseres eller implanteres, er derfor ikke nødvendigvis pålitelige hvis bosentan gis samtidig. Samtidig bruk av tadalafil har gitt nedsatt tadalafilkonsentrasjon og dosejustering kan kreves.

Gå til interaksjonsanalyse

Graviditet, amming og fertilitet

Kontraindisert. På bakgrunn av at bosentan kan gjøre hormonelle antikoseptiva ineffektive, risikoen for at pulmonal hypertensjon forverres under graviditet samt de teratogene effekter som er observert hos dyr: Bosentanbehandling må ikke igangsettes hos fertile kvinner, såfremt de ikke bruker sikker prevensjon og siste graviditetstest var negativ. Hormonelle antikonseptiva må ikke brukes som eneste prevensjonsmetode under behandling. For å oppdage ev. graviditet tidlig anbefales månedlig graviditetstesting.

Graviditet: Ingen pålitelige data fra bruk hos gravide finnes, men dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Ved graviditet må pasienten informeres om den potensielle risiko for fosteret.

Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Amming anbefales ikke.

Fertilitet: Dyrestudier viste effekter på testikler. Det kan ikke utelukkes at bosentan kan ha en skadelig effekt på spermatogenesen hos menn. Hos guttebarn kan en langsiktig innvirkning på fertilitet ikke utelukkes.

Bosentan

Bivirkninger

Beskrivelse av frekvensintervaller

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Vanlige≥1/100 til <1/10	Anemi, hemoglobinreduksjon
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Ukjent frekvens	Anemi eller hemoglobinreduksjon som krever transfusjon av røde blodceller
Gastrointestinale
Vanlige≥1/100 til <1/10	Diaré, gastroøsofageal reflukssykdom
Generelle
Svært vanlige≥1/10	Væskeretensjon, ødem
Hjerte
Vanlige≥1/100 til <1/10	Palpitasjoner
Hud
Vanlige≥1/100 til <1/10	Erytem
Immunsystemet
Vanlige≥1/100 til <1/10	Overfølsomhetsreaksjoner (inkl. dermatitt, pruritus og utslett)
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Anafylaktisk reaksjon og/eller angioødem
Kar
Vanlige≥1/100 til <1/10	Flushing, hypotensjon
Lever/galle
Svært vanlige≥1/10	Unormal leverfunksjonstest
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Transaminasestigning forbundet med hepatitt (inkl. mulig forverring av underliggende hepatitt) og/eller gulsott
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Levercirrhose, leversvikt
Luftveier
Vanlige≥1/100 til <1/10	Tett nese
Nevrologiske
Svært vanlige≥1/10	Hodepine
Vanlige≥1/100 til <1/10	Synkope
Øye
Ukjent frekvens	Tåkesyn

Barn: Sikkerhetsprofilen i 2 studier er tilsvarende den sett i sentrale studier med voksne. Vanligst var infeksjoner, flushing, abdominalsmerter/plager, hodepine og unormal leverfunksjonstest.

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige≥1/10
Generelle	Væskeretensjon, ødem
Lever/galle	Unormal leverfunksjonstest
Nevrologiske	Hodepine
Vanlige≥1/100 til <1/10
Blod/lymfe	Anemi, hemoglobinreduksjon
Gastrointestinale	Diaré, gastroøsofageal reflukssykdom
Hjerte	Palpitasjoner
Hud	Erytem
Immunsystemet	Overfølsomhetsreaksjoner (inkl. dermatitt, pruritus og utslett)
Kar	Flushing, hypotensjon
Luftveier	Tett nese
Nevrologiske	Synkope
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100
Blod/lymfe	Leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Lever/galle	Transaminasestigning forbundet med hepatitt (inkl. mulig forverring av underliggende hepatitt) og/eller gulsott
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000
Immunsystemet	Anafylaktisk reaksjon og/eller angioødem
Lever/galle	Levercirrhose, leversvikt
Ukjent frekvens
Blod/lymfe	Anemi eller hemoglobinreduksjon som krever transfusjon av røde blodceller
Øye	Tåkesyn

Barn: Sikkerhetsprofilen i 2 studier er tilsvarende den sett i sentrale studier med voksne. Vanligst var infeksjoner, flushing, abdominalsmerter/plager, hodepine og unormal leverfunksjonstest.

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Hypotensjon. Hodepine av mild til moderat intenisitet.

Behandling: Uttalt hypotensjon krever aktiv kardiovaskulær støtte.

Se Giftinformasjonens anbefalinger: C02K X01

Egenskaper

Klassifisering: Dobbel endotelinreseptorantagonist med spesifikk affinitet for endotelin A og B reseptorer (noe høyere affinitet for ET_A-reseptoren).

Virkningsmekanisme: Reduserer både pulmonal og systemisk karmotstand, og øker dermed minuttvolum uten å øke pulsen. Viser dose- og tidsavhengig farmakokinetikk. Clearance og Vd reduseres med økte intravenøse doser og øker med tid. Systemisk eksponering etter peroral administrering er proporsjonal med doser inntil 500 mg. Ved høyere doser øker C_max og AUC mindre enn proporsjonalt med dosen. For barn ble doseproporsjonalitet ikke observert. Steady state-plasmakonsentrasjon av bosentan var tilsvarende med perorale doser på 2 mg/kg og 4 mg/kg.

Absorpsjon: Biotilgjengelighet er ca. 50% og påvirkes ikke av mat. C_max oppnås innen 3-5 timer.

Proteinbinding: >98%, hovedsakelig til albumin.

Fordeling: Vd: Ca. 18 liter etter en i.v. dose på 250 mg.

Halveringstid: Etter 1 enkelt i.v. dose på 250 mg, er clearance 8,2 liter/time og t_¹/₂ 5,4 timer.

Terapeutisk serumkonsentrasjon: Ved gjentatt dosering synker plasmakonsentrasjonen gradvis til 50-65% av det som sees etter administrering av 1 enkelt dose, noe som antagelig skyldes autoinduksjon av metaboliserende leverenzymer. Steady state nås i løpet av 3-5 dager.

Metabolisme: Elimineres ved galleutskillelse etter metabolisme i leveren (CYP2C9 og CYP3A4). Bosentan danner 3 metabolitter hvorav 1 er farmakologisk aktiv.

Utskillelse: <3% gjenfinnes i urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 30°C.

Sist endret: 01.11.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

09/2019

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Tracleer, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon¹ Byttegruppe	Pris (kr)²	R.gr.³	SPC
62,5 mg	56 stk. (blister) 010804	H-resept Byttegruppe	19650,70	C	SPC_ICON
125 mg	56 stk. (blister) 010826	H-resept Byttegruppe	22525,80	C	SPC_ICON

¹Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

²Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne * i kolonnen Pris. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

³Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Ordforklaringer til teksten

Ordforklaringer

absorpsjon: Opptak i kroppen. Virkestoff absorberes av kroppen for å kunne transporteres til de steder de skal virke. Opptak kan skje gjennom tarmvegg, hud og slimhinner.

alat (alaninaminotransferase): Enzym som bl.a. finnes i lever og muskel. Blodnivået av ALAT stiger ved f.eks. et hjerteinfarkt eller ved leverbetennelse. Blodnivået av ALAT bestemmes ved å ta en blodprøve, og kan brukes for å stille diagnoser.

anafylaktisk reaksjon (anafylaksi): Akutt og alvorlig allergisk reaksjon med symptomer som feber, utslett, opphovning, pustebesvær og blodtrykksfall. Anafylaktisk sjokk er livstruende om man ikke setter i gang med legemiddelbehandling i form av antihistaminer og adrenalin.

anemi (blodmangel): Reduksjon i antall røde blodceller eller nivået av blodpigment, hemoglobin. Kan bl.a. forårsakes av blodtap eller arvelige faktorer.

angioødem (angionevrotisk ødem, quinckes ødem): Hevelse i hud og slimhinner, ofte i ansiktet, øyne eller lepper. Kan i verste fall føre til pustebersvær og kvelning. Kan forekomme ved allergi, men varme, sollys og trykk kan også være utløsende faktorer. Oppstår noen ganger ved legemiddelbruk.

antikoagulantia (antikoagulantium): Legemiddel som hemmer blodkoagulering/blodlevring, slik at risiko for blodpropp reduseres.

asat (aspartataminotransferase): Enzym som hovedsakelig finnes i lever- og hjerteceller. Forhøyede blodnivåer av ASAT kan sees ved lever- eller hjerteskade.

biotilgjengelighet: Angir hvor stor del av tilført legemiddeldose som når blodbanen. Legemidler som gis intravenøst har 100% biotilgjengelighet.

clearance: Et mål på kroppens evne til å skille ut en substans pr. tidsenhet, vanligvis via nyrene.

cyp2c19: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer. Se også CYP2C19-hemmere og CYP2C19-induktorer.

cyp2c9: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer. Se også CYP2C9-hemmere og CYP2C9-induktorer.

cyp3a4: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer (ca. 50% av medisinene nedbrytes av CYP3A4). Se også CYP3A4-hemmere og CYP3A4-induktorer.

cyp3a4-induktor: Legemiddel eller stoff som øker mengden av enzymet CYP3A4. Legemidler som tas samtidig og som nedbrytes av CYP3A4, kan få nedsatt virkning. Eksempler på induktorer av CYP3A4: Aprepitant, bosentan, barbiturater (fenobarbital), fenytoin, karbamazepin, rifampicin, johannesurt (prikkperikum), efavirenz, nevirapin, enzalutamid, glukokortikoider (deksametason), modafinil, okskarbazepin, pioglitazon, rifabutin, troglitazon, amprenavir, spironolakton.

dermatitt (hudinflammasjon): Hudbetennelse.

diaré (løs mage): Tyntflytende og hyppig avføring. Diaré som skyldes bakterie- eller virusinfeksjon kalles enteritt eller gastroenteritt.

dyspné (tung pust, tungpustethet): Tung og anstrengende pust. Oppstår vanligvis ved anstrengelse, men ved visse hjerte- og lungesykdommer, selv ved hvile.

erytem (hudrødme): Diffus rødhet i huden.

fertilitet (fruktbarhet): Evnen til å få barn.

flushing (rødming): Plutselig varmefølelse, hudrødme

forgiftning: Tilstand som skyldes inntak av giftige stoffer, slik som legemidler, rusmidler, kjemikalier eller stoffer som finnes naturlig i dyr og planter, i en slik mengde at det kan føre til alvorlig skade.

gastroøsofageal reflukssykdom (gerd, gørs): (GERD: GastroEsophageal Reflux Disease. GØRS: Gastroøsofageal reflukssykdom.): Oppgulp av magesyre og mageinnhold fra magen til spiserøret. Oppstøtene kommer flere ganger i uken og kan påvirke livskvaliteten til pasienten betydelig. Andre symptomer på sykdommen kan inkludere magesmerter, tørrhoste og følelse av en klump i brystet. Kvalme og natthoste som ligner astma kan også forekomme. Det er flere årsaker til sykdommen. Den vanligste er at den nederste lukkemuskelen i spiserøret avslappes i for lang tid, slik at mageinnholdet kan komme tilbake til spiserøret. Det kan også skyldes nedsatt spyttproduksjon og at den nedre lukkemuskelen ikke lukkes helt. For de fleste er gastroøsofageal reflukssykdom en kronisk tilstand.

gulsott (ikterus): Opphopning av gallepigment i hud, slimhinner og hornhinne, noe som gir en gulaktig farge.

halveringstid (t1/2, t1/2): Tiden det tar til konsentrasjonen (mengden) av et virkestoff er halvert.

hiv (humant immunsviktvirus): Et virus som først og fremst smitter gjennom samleie og blodoverføring. Viruset forårsaker sykdommen aids, og fører til at kroppens immunsystem blir alvorlig svekket. I dag fins det bare medisiner som bremser sykdommen, den kureres ikke.

hypertensjon (høyt blodtrykk): Høyt blodtrykk er definert som overtrykk (systolisk trykk) over 140 og/eller undertrykk (diastoliske trykk) over 90 mm Hg.

hypotensjon (lavt blodtrykk): Lavt blodtrykk kan føre til svimmelhet og besvimelse. Lavt blodtrykk kan være en bivirkning av behandling mot høyt blodtrykk. Normalt blotrykk er definert som overtrykk (systolisk trykk) 120 mm Hg og undertrykk (diastolisk trykk) 80 mm Hg.

i.v. (intravenøs, intravenøst): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat som skal gis intravenøst.

indikasjoner: I medisinsk sammenheng brukes indikasjoner for å beskrive grunner til å igangsette et bestemt tiltak, slik som legemiddelbehandling.

infeksjon (infeksjonssykdom): Når bakterier, parasitter, virus eller sopp trenger inn i en organisme og begynner å formere seg.

kols (kronisk obstruktiv lungesykdom): Kronisk obstruktiv lungesykdom/kols er en samlebetegnelse for sykdommer der utpustingen er vedvarende forverret fordi luftpassasjen i bronkiene er hemmet, blant annet på grunn av kronisk betennelse i slimhinnene og redusert elastisitet. Symptomer kan være hoste, økt slimproduksjon og tungpustethet.

kontraindikasjoner: Forhold som i et spesielt tilfelle taler imot en viss handlemåte, f.eks. en behandlingsmetode. I Felleskatalogtekstene må de forhold som angis tolkes som absolutte kontraindikasjoner, hvilket betyr at bruken skal unngås helt.

levercirrhose (skrumplever, cirrhose): Sykelig forandring av et organ der det dannes bindevev i stedet for organets spesifikke celler. Bindevev holder normalt sammen celler og organer i kroppen. Levercirrhose er et eksempel på en cirrhose, hvor leverceller gradvis erstattes av bindevevsceller slik at leverfunksjonen ødelegges.

manglende mens (amenoré, manglende menstruasjonsblødning, fravær av mens): Fravær av menstruasjonsblødning over lengre tid. Jente som ikke har fått sin første menstruasjon innen hun er fylt 16 år har så kalt primær amenoré.

metabolisme: Kjemiske prosesser i levende organismer som fører til omdannelse av tilførte (f.eks. legemidler) eller kroppsegne stoffer. Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

metabolitt: En metabolitt oppstår når et stoff (f.eks. legemiddel) omdannes som følge av kjemiske prosesser i levende organismer (metabolisme). Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

nøytropeni (neutropeni, mangel på nøytrofile granulocytter): Sykelig redusert antall nøytrofile granulocytter i blodet.

steady state: Steady state (likevekt) er oppnådd når konsentrasjonen i blodet er stabil. Halveringstiden til et legemiddel påvirker tiden det tar før steady state oppnås.

trombocytopeni (trombopeni, blodplatemangel): Redusert antall trombocytter (blodplater) i blodet.

uln: Øvre normalgrense.

utskillelse (ekskresjon): Hvordan kroppen skiller ut virkestoff og eventuelle metabolitter. Utskillelse av legemidler skjer hovedsakelig via nyrene eller via gallen.

vd (distribusjonsvolum, fordelingsvolum): Et teoretisk volum som beskriver hvordan et legemiddel fordeler seg i vev og blodbane. Ved et lavt distribusjonsvolum fordeler legemiddelet seg i liten grad utenfor blodbanen. Distribusjonsvolumet vil være ca. 5 liter hos et voksent menneske for et legemiddel som hovedsakelig befinner seg i plasma.

væskeretensjon (vannretensjon): Tilbakeholdelse av væske i kroppen.

ødem (væskeoppsamling, væskeopphopning, væskeansamling): Sykelig opphoping av væske i vevet utenfor cellene. Folkelig beskrives dette som ‘vann i kroppen’.

	Bosentan C02K X01 Ciklosporin L04A D01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av ciklosporin (gjennomsnittlig 30 % i interaksjonsstudie; 50 % i følge preparatomtalen for bosentan), økt risiko for terapisvikt. Økt konsentrasjon av bosentan (gjennomsnittlig 2-4 ganger ved steady state, inntil 30 ganger ved oppstart). Kombinasjonen er kontraindisert i preparatomtalen for bosentan. Interaksjonsmekanisme Bosentan øker metabolisme av ciklosporin via CYP3A4. Ciklosporin hemmer eliminasjonen av bosentan via ukjent mekanisme. Dosetilpasning Kombinasjonen er kontraindisert i preparatomtalen for bosentan og bør generelt unngås. Hvis kombinasjonen likevel må gis, vil dosebehovet av bosentan være betydelig lavere (kanskje 50-75 % lavere ved steady state) i kombinasjon med ciklosporin. Dosebehovet av ciklosporin vil anslagsvis være 1,5-2 ganger høyere i kombinasjon med bosentan. Interaksjonsgrad vil variere mye og blodkonsentrasjon av ciklosporin og serumkonsentrasjonen av kreatinin bør monitoreres og pasienten følges svært nøye klinisk. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Binet I, et al. Renal hemodynamics and pharmacokinetics of bosentan with and without cyclosporine A. Kidney Int 2000;57:224-31 SPC Tracleer
	Bosentan C02K X01 Elbasvir og grazoprevir J05A P54 Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig nedsatt konsentrasjon av elbasvir og grazoprevir (usikkert omfang). Kombinasjonen er kontraindisert i preparatomtalen for Zepatier. Interaksjonsmekanisme Bosentan kan indusere metabolismen av elbasvir og grazoprevir via CYP3A4. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Zepatier
	Bosentan C02K X01 Grapefruktjuice (ikke angitt) Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan (basert på data med andre kraftige hemmere av CYP3A4, vil konsentrasjon av bosentan kunne øke til inntil det dobbelte). Interaksjonsmekanisme Grapefruktjuice hemmer metabolismen av bosentan via CYP3A4. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Molden E, Spigset O. Frukt og bær - interaksjoner med legemidler. Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127: 3218-20. SPC Tracleer Seden K, Dickinson L, Khoo S et al. Grapefruit-drug interactions. Drugs 2010; 70: 2373-407. Van Giersbergen PLM, Halabi A, Dingemanse J. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 589–95.
	Bosentan C02K X01 Johannesurt Perikum Prikkperikum N06A X25 - Prikkperikum Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av bosentan (50-60 % basert på data med den kraftige enzyminduktoren rifampicin). Interaksjonsmekanisme Johannesurt øker metabolismen av bosentan via CYP3A4. Dosetilpasning Det enkleste kan være å unngå bruk av johannesurt. Hvis midlene likevel må kombineres, må effekten av bosentan følges opp nøye og en doseøkning av bosentan vil være nødvendig. Anslagsvis må inntil en fordobling av dosen kunne påregnes. Legemiddelalternativer Johannesurt bør seponeres. Eventuelt kan oppstart med et annet antidepressivt legemiddel, for eksempel et SSRI-preparat, vurderes. Observer at det tar 1-2 uker fra johannesurt seponeres til interaksjonseffekten er borte. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Tracleer Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. Zhou SF, Lai X. An update on clinical drug interactions with the herbal antidepressant St. John's wort. Curr Drug Metab 2008; 9: 394-409.
	Bosentan C02K X01 Kariprazin N05A X15 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av kariprazin og aktiv metabolitt (usikkert omfang). Interaksjonsmekanisme Bosentan kan øke metabolismen av kariprazin og aktiv metabolitt via CYP3A4. Dosetilpasning Ifølge preparatomtalen for kariprazin er kombinasjonen med bosentan kontraindisert. Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Reagila
	Bosentan C02K X01 Macimorelin V04C D06 Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig nedsatt konsentrasjon av macimorelin med risiko for falsk positivt testresultat (feilaktig for liten økning i veksthormon-nivåene). Interaksjonsmekanisme Økt metabolisme av macimorelin via CYP3A4. Dosetilpasning Doseøkning av macimorelin anbefales ikke. For sikkert testresultat bør det gå minst 10 dager fra induktoren seponeres til testen utføres. (I preparatomalen for macimorelin angis det at induktoren bør seponeres fem halveringstider før testen utføres, men dette anses å kunne være for kort tid, ettersom induksjonseffekten kan vedvare i størrelsesorden en ukes tid etter at induktoren er ute av kroppen). Legemiddelalternativer Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Macimorelin
	Bosentan C02K X01 Ritonavir J05A E03 - Ritonavir J05A P52 - Dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir og ritonavir J05A P53 - Ombitasvir, paritaprevir og ritonavir J05A R10 - Lopinavir og ritonavir Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan (anslagsvis rundt 5 ganger). Interaksjonsmekanisme Ritonavir hemmer metabolismen av bosentan via CYP3A4. Dosetilpasning Kombinasjonen bør i utgangspunktet unngås på grunn av betydelig og uforutsigbar interaksjon. Hvis man likevel velger å kombinere mindlene, vil dosebehovet av bosentan vil anslagsvis være rundt 80 % lavere ved samtidig behandling med ritoanvir (dvs. 1/5 av opprinnelig dose). Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging og eventuelt ytterligere dosejustering ved behov. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare. Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Tracleer Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. van Giersbergen PLM, Halabi A, Dingemanse J. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 589–95.
	Bosentan C02K X01 Apalutamid L02B B05 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av bosentan Interaksjonsmekanisme Økt metabolisme av bosentan via CYP3A4 Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på nedsatt effekt av bosentan og dosen eventuelt justeres etter dette. Legemiddelalternativer Bikalutamid induserer ikke leverenzymer. Flutamid er ikke tilstrekkelig undersøkt til å kunne si noe om påvirkning av leverenzymer. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Eleada
	Bosentan C02K X01 Atazanavir J05A E08 - Atazanavir J05A R15 - Atazanavir og kobicistat Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan (usikkert omfang). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger av bosentan, og bosentandosen eventuelt justeres etter dette. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Reyataz
	Bosentan C02K X01 Barbiturater og derivater N03A A Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av bosentan (i størrelsesorden 50-60 % basert på data med enzyminduktoren rifampicin). Interaksjonsmekanisme Fenobarbital øker metabolismen av bosentan via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av bosentan vil anslagsvis rundt dobbelt så høyt ved samtidig behandling med fenoarbital Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging og ytterligere dosejustering ved behov. Legemiddelalternativer Det finnes flere antiepileptika som ikke induserer CYP3A4 (f. eks. lamotrigin, gabapentin og valproat), men indikasjonsområde og dokumentasjon kan være annerledes. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. van Giersbergen PLM, Treiber A, Schneiter R et al. Inhibitory and inductive effects of rifampin on the pharmacokinetics of bosentan in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 414–9.
	Bosentan C02K X01 Dabrafenib L01X E23 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av bosentan Interaksjonsmekanisme Økt metabolisme av bosentan via CYP3A4 Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på nedsatt effekt av bosentan Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Tafinlar Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Bosentan C02K X01 Diltiazem C08D B01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan. Interaksjonsmekanisme Verapamil hemmer metabolismen av bosentan via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger av bosentan og dosen justeres ut fra dette. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. van Giersbergen PLM, Halabi A, Dingemanse J. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 589–95.
	Bosentan C02K X01 Efavirenz J05A G03 - Efavirenz J05A R06 - Emtricitabin, tenofovirdisoproksil og efavirenz Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av bosentan Interaksjonsmekanisme Økt metabolisme av bosentan via CYP3A4 Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på nedsatt effekt av bosentan Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Stocrin Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Bosentan C02K X01 Enzalutamid L02B B04 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av bosentan Interaksjonsmekanisme Økt metabolisme av bosentan via CYP3A4 Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på nedsatt effekt av bosentan. På grunn av den lange halveringstiden for enzalutamid kan det ta inntil en måned etter oppstart med enzalutamid før induksjonen blir maksimal og inntil en måned etter avsluttet behandling med enzalutamid før induksjonen helt forsvinner. Legemiddelalternativer Bikalutamid induserer ikke leverenzymer. Flutamid er ikke tilstrekkelig undersøkt til å kunne si noe om påvirkning av leverenzymer. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Xtandi Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Bosentan C02K X01 Erytromycin J01F A01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan. Interaksjonsmekanisme Erytromycin hemmer metabolismen av bosentan via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger av bosentan og dosen justeres ut fra dette. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. van Giersbergen PLM, Halabi A, Dingemanse J. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 589–95.
	Bosentan C02K X01 Flukonazol J02A C01 Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder ved dosering av flukonazol oftere enn en gang i uken, og ikke ved engangsbruk av flukonazol. Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan (i størrelsesorden 2-3 ganger eller mer basert på data med den kraftige hemmeren ketokonazol). Interaksjonsmekanisme Flukonazol hemmer metabolismen av bosentan via CYP3A4 og CYP2C9. Dosetilpasning Dosebehovet av bosentan vil anslagsvis være rundt halvparten til 1/4 ved samtidig behandling med vorikonazol. Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging og ytterligere dosejustering ved behov. Kombinasjonen er kontraindisert i følge produsenten av bosentan. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare. Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Tracleer Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. van Giersbergen PLM, Halabi A, Dingemanse J. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 589–95.
	Bosentan C02K X01 Glibenklamid A10B B01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av glibenklamid (40 %), nedsatt konsentrasjon av bosentan (30 %). Økt risiko for forhøyede leverenzymverdier. Produsenten av bosentan kontraindiserer kombinasjonen på grunn av sistnevnte, men det er usikkert om denne risikoen er større for glibenklamid enn for andre tilsvarende perorale antibiabetika. Interaksjonsmekanisme Usikker mekanisme. Monitorering Hvis midlene kombineres, må pasienten følges opp med målinger av leverenzymverider og med blodsukkermålinger. Den reduserte konsentrasjonen av bosentan anses ikke klinisk relevant. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Fattinger K, Funk C, Pantze M et al. The endothelin antagonist bosentan inhibits the canalicular bile salt export pump: a potential mechanism for hepatic adverse reactions. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 223–31. SPC Tracleer Van Giersbergen PLM, Treiber A, Clozel M et al. In vivo and in vitro studies exploring the pharmacokinetic interaction between bosentan, a dual endothelin receptor antagonist, and glyburide. Clin Pharmacol Ther 200; 71: 253–62.
	Bosentan C02K X01 Hydantoinderivater N03A B Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av bosentan (i størrelsesorden 50-60 % basert på data med enzyminduktoren rifampicin). Interaksjonsmekanisme Fenytoin øker metabolismen av bosentan via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av bosentan vil anslagsvis rundt dobbelt så høyt ved samtidig behandling med fenytoin. Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging og ytterligere dosejustering ved behov. Legemiddelalternativer Det finnes flere antiepileptika som ikke induserer CYP3A4 (f. eks. lamotrigin, gabapentin og valproat), men indikasjonsområde og dokumentasjon kan være annerledes. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. van Giersbergen PLM, Treiber A, Schneiter R et al. Inhibitory and inductive effects of rifampin on the pharmacokinetics of bosentan in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 414–9.
	Bosentan C02K X01 Idelalisib L01X X47 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan (usikkert hvor stor effekten vil bli). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av bosentan via CYP3A4 Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger av bosentan. Ved oppstart bør laveste dose anbefalte dose velges. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Zydelig Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Bosentan C02K X01 Indinavir J05A E02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan (i størrelsesorden 2-5 ganger basert på data med de kraftige hemmerne ketokonazol og ritonavir). Interaksjonsmekanisme Indinavir hemmer metabolismen av bosentan via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av bosentan vil anslagsvis være rundt halvparten til 1/3 ved samtidig behandling med indinavir. Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging og ytterligere dosejustering ved behov. Kombinasjonen er kontraindisert i følge produsenten av bosentan. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare. Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Tracleer Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. van Giersbergen PLM, Halabi A, Dingemanse J. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 589–95.
	Bosentan C02K X01 Itrakonazol J02A C02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan (i størrelsesorden 2-3 ganger basert på data med den kraftige hemmeren ketokonazol). Interaksjonsmekanisme Itrakonazol hemmer metabolismen av bosentan via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av bosentan vil anslagsvis være rundt halvparten til 1/3 ved samtidig behandling med itrakonazol. Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging og ytterligere dosejustering ved behov. Kombinasjonen er kontraindisert i følge produsenten av bosentan. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare. Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Tracleer Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. van Giersbergen PLM, Halabi A, Dingemanse J. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 589–95.
	Bosentan C02K X01 Karbamazepin N03A F01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av bosentan (i størrelsesorden 50-60 % basert på data med enzyminduktoren rifampicin). Interaksjonsmekanisme Karbamazepin øker metabolismen av bosentan via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av bosentan vil anslagsvis rundt dobbelt så høyt ved samtidig behandling med karbamazepin. Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging og ytterligere dosejustering ved behov. Legemiddelalternativer Det finnes flere antiepileptika som ikke induserer CYP3A4 (f. eks. lamotrigin, gabapentin og valproat), men indikasjonsområde og dokumentasjon kan være annerledes. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. van Giersbergen PLM, Treiber A, Schneiter R et al. Inhibitory and inductive effects of rifampin on the pharmacokinetics of bosentan in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 414–9.
	Bosentan C02K X01 Ketokonazol J02A B02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan (2-3 ganger). Interaksjonsmekanisme Ketokonazol hemmer metabolismen av bosentan via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av bosentan vil anslagsvis være rundt halvparten til 1/3 ved samtidig behandling med ketokonazol. Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging og ytterligere dosejustering ved behov. Kombinasjonen er kontraindisert i følge produsenten av bosentan. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare. Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder SPC Tracleer van Giersbergen PLM, Halabi A, Dingemanse J. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 589–95.
	Bosentan C02K X01 Klaritromycin A02B D04 - Pantoprazol, amoksicillin og klaritromycin A02B D05 - Omeprazol, amoksicillin og klaritromycin A02B D06 - Esomeprazol, amoksicillin og klaritromycin A02B D07 - Lansoprazol, amoksicillin og klaritromycin A02B D09 - Lansoprazol, klaritromycin og tinidazol A02B D11 - Pantoprazol, amoksicillin, klaritromycin og metronidazol J01F A09 - Klaritromycin Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan. Interaksjonsmekanisme Klaritromycin hemmer metabolismen av bosentan via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger av bosentan og dosen justeres ut fra dette. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. van Giersbergen PLM, Halabi A, Dingemanse J. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 589–95.
	Bosentan C02K X01 Kobicistat J05A R09 - Emtricitabin, tenofovirdisoproksil, elvitegravir og kobicistat J05A R14 - Darunavir og kobicistat J05A R15 - Atazanavir og kobicistat J05A R18 - Emtricitabin, tenofoviralafenamid, elvitegravir og kobicistat J05A R22 - Emtricitabin, tenofoviralafenamid, darunavir og kobicistat V03A X03 - Kobicistat Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan. I følge preparatomtalen for Stribild også risiko for redusert konsentrasjon av kobicistat og/eller elvitegravir. Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av bosentan via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivkrninger/toksiske effekter av bosentan, samt med tanke på nedsatt effekt av Stribild. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Stribild Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Bosentan C02K X01 Mitotan L01X X23 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av bosentan (i størrelsesorden 50-60 % basert på data med enzyminduktoren rifampicin). Interaksjonsmekanisme Mitotan øker metabolismen av bosentan via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av bosentan vil anslagsvis rundt dobbelt så høyt ved samtidig behandling med mitotan. Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging og ytterligere dosejustering ved behov. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. Van Erp NP et al. Mitotane has a strong and a durable inducing effect on CYP3A4 activity. Eur J Endocrinol 2011; 164: 621-6. van Giersbergen PLM, Treiber A, Schneiter R et al. Inhibitory and inductive effects of rifampin on the pharmacokinetics of bosentan in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 414–9.
	Bosentan C02K X01 Posakonazol J02A C04 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan, økt risiko for bivirkninger. Interaksjonsmekanisme Posakonazol hemmer metabolismen av bosentan via CYP3A4. Dosetilpasning Anslagsvis 50% reduksjon av bosentan mens posakonazolbehandlingen pågår. Interaksjonsgrad vil variere mye og bosentandosen bør tilpasses ut fra klinisk effekt og evt. bivirkninger. Legemiddelalternativer Dersom lokal soppbehandling ikke er aktuelt, er det ingen åpenbare alternativer Kildegrunnlag Indirekte data Kilder van Giersbergen PL, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol 2002;53(6):589-95.
	Bosentan C02K X01 Ribosiklib L01X E42 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan (usikkert hvor stor effekten vil bli). Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av bosentan via CYP3A4 Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger av bosentan. Ved oppstart bør laveste dose anbefalte dose velges. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Kisquali Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Bosentan C02K X01 Rifampicin J04A B02 - Rifampicin J04A M02 - Rifampicin og isoniazid J04A M05 - Rifampicin, pyrazinamid og isoniazid J04A M06 - Rifampicin, pyrazinamid, etambutol og isoniazid J04A M07 - Rifampicin, etambutol og isoniazid Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av bosentan (50-60 %) etter flere dagers behadnling. Initialt etter oppstart med rifampicin kan en økning i bosentankonsentrasjonen på inntil 20 ganger forekomme. Interaksjonsmekanisme Langtidseffekten på bosentannivåene skyldes at rifamipcin øker metabolismen av bosentan via CYP3A4 og eventuelt også CYP2C9. Den intialt økte konsentrasjonen skyldes at rifampicin hemmer transportpumper av OATP-type. Dosetilpasning Dosebehovet av bosentan vil være svært lavt de første par dagene etter oppstart med rifampicin. Etter noen flere dager må det påregnes en rundt fordobling av bosentandosen. Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging og ytterligere dosejustering ved behov. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Treiber A, Schneiter R, Häusler S et al. Bosentan is a substrate of human OATP1B1 and OATP1B3: inhibition of hepatic uptake as the common mechanism of its interactions with cyclosporin A, rifampicin, and sildenafil. Drug Metab Dispos 2007; 35: 1400–7. van Giersbergen PLM, Treiber A, Schneiter R et al. Inhibitory and inductive effects of rifampin on the pharmacokinetics of bosentan in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 414–9.
	Bosentan C02K X01 Sildenafil G04B E03 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av sildenafil (50-70 %); økt konsentrasjon av bosentan (50 %) Interaksjonsmekanisme Bosentan øker metabolismen av sildenafil via CYP3A4. Sildenafils effekt på bosentankonsentratsjonen skyldes mest trolig at sildenafil hemmer transportpumper av OATP-type. Dosetilpasning Dosebehovet av sildenafil vil anslagsvis rundt dobbelt så høyt ved samtidig behandling med bosentan. Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging av effekter og bivirkninger både av bosentan og sildenafil og ytterligere dosejustering av begge midlene ved behov. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Burgess G, Hoogkamer H, Collings L et al. Mutual pharmacokinetic interactions between steady-state bosentan and sildenafil. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 43–50. Paul GA, Gibbs JSR, Boobis AR et al. Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when coprescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol 2005; 60: 107–12.
	Bosentan C02K X01 Simvastatin C10A A01 - Simvastatin C10B A02 - Simvastatin og ezetimib C10B A04 - Simvastatin og fenofibrat C10B X01 - Simvastatin og acetylsalisylsyre Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av simvastatin (gjennomsnittlig 50% i interaksjonsstudie), økt risiko for terapisvikt. Interaksjonsmekanisme Bosentan øker metabolisme av simvastatin via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av simvastatin vil anslagsvis være dobbelt så høyt i kombinasjon med bosentan. Interaksjonsgrad vil variere mye og serumnivå av lipider og kreatin kinase (CK) bør monitoreres. Legemiddelalternativer Pravastatin og rosuvastatin metaboliseres ikke av CYP3A4 i relevant grad (heller ikke andre enzymer som bosentan kan indusere). Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Dingemanse J, et al. Investigation of the mutual pharmacokinetic interactions between bosentan, a dual endothelin receptor antagonist, and simvastatin. Clin Pharmacokinet 2003;42:293-301
	Bosentan C02K X01 Tadalafil G04B E08 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av tadalafil (40 %); minimalt økt konsentrasjon av bosentan (10-15 %) Interaksjonsmekanisme Bosentan øker metabolismen av tadalafil via CYP3A4. Tadalafils effekt på bosentankonsentratsjonen kan muliens skyldes mest trolig at tadalafil en en svak hemmer av transportpumper av OATP-type. Dosetilpasning Dosebehovet av tadalafil vil kunne være inntil dobbelt så høyt ved samtidig behandling med bosentan. Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging av effekter og bivirkninger av tadalafil og eventuelt ytterligere dosejustering. Monitorering Det er usikkert om reduksjonen i tadalafilkonsentrasjonen er klinisk signifikant . Pasienten bør uansett følges opp med tanke på nedsatt effekt av tadalafil og dosen justeres ut fra dette. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Wrishko RE, Dingemanse J, Yu A et al. Pharmacokinetic interaction between tadalafil and bosentan in healthy male subjects. J Clin Pharmacol 2008; 48: 610–8.
	Bosentan C02K X01 Verapamil C08D A01 - Verapamil C08D A51 - Verapamil, kombinasjoner Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan. Interaksjonsmekanisme Verapamil hemmer metabolismen av bosentan via CYP3A4. Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på bivirkninger av bosentan og dosen justeres ut fra dette. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. van Giersbergen PLM, Halabi A, Dingemanse J. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 589–95.
	Bosentan C02K X01 Vorikonazol J02A C03 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan (i størrelsesorden 2-3 ganger basert på data med den kraftige hemmeren ketokonazol). Interaksjonsmekanisme Vorikonazol hemmer metabolismen av bosentan via CYP3A4. Dosetilpasning Dosebehovet av bosentan vil anslagsvis være rundt halvparten til 1/3 ved samtidig behandling med vorikonazol. Interaksjonsgrad vil kunne variere mye og kombinert bruk krever nøye klinisk oppfølging og ytterligere dosejustering ved behov. Kombinasjonen er kontraindisert i følge produsenten av bosentan. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare. Må vurderes på individuelt grunnlag. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Tracleer Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5. van Giersbergen PLM, Halabi A, Dingemanse J. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 589–95.
	Bosentan C02K X01 Warfarin B01A A03 Vis detaljer Klinisk konsekvens Nedsatt konsentrasjon av warfarin (gjennomsnittlig 30% i interaksjonsstudie), økt risiko for terapisvikt Interaksjonsmekanisme Bosentan øker metabolismen av warfarin, primært via CYP2C9. Dosetilpasning Dosebehovet av warfarin vil anslagsvis være 1,5 ganger høyere i kombinasjon med bosentan. Interaksjonsgrad vil variere mye og warfarindosen bør tilpasses ut fra INR-verdi. Legemiddelalternativer Ingen åpenbare Kildegrunnlag Interaksjonsstudier og kasusrapporter Kilder Murphey LM, et al. Bosentan and warfarin interaction. Ann Pharmacother 2003;37:1028-31 Spangler ML, Saxena S. Warfarin and bosentan interaction in a patient with pulmonary hypertension secondary to bilateral pulmonary emboli. Clin Ther 2010;32:53-6 Weber C, et al. Effect of the endothelin-receptor antagonist bosentan on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin. J Clin Pharmacol 1999;39:847-54
	Antihypertensiva C02 Alkohol Etanol (96 %) V03A B16 - Etanol Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig risiko for blodtrykksfall ved samtidig inntak av alkohol. Jevnlig bruk av alkohol over tid kan føre til økt blodtrykk og motvirke den antihypertensive effekten av legemidlene. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Ireland MA, Vandongen R, Davidson L et al. Acute effects of moderate alcohol consumption on blood pressure and plasma catecholamines. Clin Sci (Lond). 1984; 66: 643-8. Potter JF, Watson RD, Skan W et al.The pressor and metabolic effects of alcohol in normotensive subjects. Hypertension. 1986; 8: 625-31. Puddey IB, Vandongen R, Beilin LJ et al. Alcohol stimulation of renin release in man: its relation to the hemodynamic, electrolyte, and sympatho-adrenal responses to drinking. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61: 37-42.
	Bosentan C02K X01 Boceprevir J05A P03 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av bosentan via CYP3A4 Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Victrelis Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.
	Bosentan C02K X01 Telaprevir J05A P02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av bosentan Interaksjonsmekanisme Hemmet metabolisme av bosentan via CYP3A4 Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Incivo Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2832-5.