Tracleer

Janssen


Endotelinreseptorantagonist.

C02K X01 (Bosentan)



TABLETTER, filmdrasjerte 62,5 mg og 125 mg: Hver tablett innh.: Bosentanmonohydrat tilsv. bosentan 62,5 mg, resp. 125 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Jernoksider (E 172) og titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) for å forbedre treningskapasiteten og symptomer hos pasienter med WHO funksjonsklasse II og III. Effekt er vist ved primær (idiopatisk og arvelig) PAH, PAH sekundært til skleroderma uten signifikant interstitiell pulmonal lidelse og PAH forbundet med medfødte systemisk-til-pulmonal shunter og Eisenmenger fysiologi. Også indisert for reduksjon av antall nye digitale sår hos pasienter med systemisk sklerose og aktiv digitalsårlidelse.

Dosering

Et pasientkort med viktig sikkerhetsinformasjon som pasienter må være oppmerksomme på før og under behandling er vedlagt i pakningen.
PAH: Behandling bør bare innledes og overvåkes av lege med erfaring fra behandling av PAH. Voksne og eldre: Innledningsvis 62,5 mg 2 ganger daglig i 4 uker. Økes deretter til vedlikeholdsdose på 125 mg 2 ganger daglig. Samme anbefalinger gjelder for gjenopptak av bosantan etter behandlingsavbrudd. Ved klinisk forverring på tross av behandling i minst 8 uker, bør alternativ behandling vurderes. Enkelte pasienter som ikke responderer etter 8 ukers behandling, kan imidlertid reagere positivt etter ytterligere 4-8 ukers behandling. Enkelte pasienter som ikke responderer godt på 125 mg 2 ganger daglig, kan oppleve en viss bedring dersom dosen økes til 250 mg 2 ganger daglig. Fordeler/risiko bør da vurderes nøye, og det må tas hensyn til at levertoksisiteten er doseavhengig. Barn: Data viser at gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av bosentan er lavere hos barn med PAH i alderen 1-15 år, enn hos voksne, og øker ikke ved økende dose >2 mg/kg kroppsvekt eller ved økende doseringshyppighet fra 2 ganger daglig til 3 ganger daglig. Ved bruk til barn med PAH ≥2 år er derfor anbefalt start- og vedlikeholdsdose 2 mg/kg morgen og kveld. Hos nyfødte med PPHN er det ikke vist nytte av bosentan ved standardbehandling. Det kan ikke gis noen doseringsanbefalinger.
Systemisk sklerose med aktiv digitalsårlidelse: Behandling bør bare innledes og overvåkes av lege med erfaring fra behandling av systemisk sklerose. Voksne og eldre: Innledningsvis 62,5 mg 2 ganger daglig i 4 uker. Økes deretter til vedlikeholdsdose på 125 mg 2 ganger daglig. Samme anbefalinger gjelder for gjenopptak av bosantan etter behandlingsavbrudd. Behandlingsrespons og behov for fortsatt behandling bør vurderes regelmessig, og fordeler-risikovurdering foretas mht. levertoksisitet. Barn: Sikkerhets- og effektdata hos barn <18 år med denne sykdommen mangler.
Seponering: Begrenset erfaring hos PAH-pasienter. Pga. potensiell rebound-effekt, bør dosen reduseres gradvis (halvering av dosen i 3-7 dager), mens alternativ behandling introduseres. Intensivert overvåkning anbefales.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Kontraindisert ved moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig.
Administrering: Tas morgen og kveld. Tas med eller uten mat. Svelges med vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon, dvs. Child-Pugh B eller C. Utgangsverdier for ASAT og/eller ALAT 3 × øvre normalgrense (ULN). Samtidig behandling med ciklosporin A. Graviditet. Kvinner i fertil alder som ikke bruker pålitelige prevensjonsmetoder.

Forsiktighetsregler

Effekt er ikke klarlagt ved alvorlig PAH. Bytte til en anbefalt behandling for det alvorlige stadiet av sykdommen bør vurderes hvis den kliniske tilstanden forverres. Behandling bør kun initieres hvis systemisk systolisk blodtrykk >85 mm Hg. Leverfunksjon: Stigninger i ASAT og/eller ALAT er doseavhengige. Leverenzymendringer inntreffer vanligvis i løpet av de første 26 ukene av behandlingen. Akkumulering av bosentan i hepatocytter utelukkes ikke. Lever aminotransferasenivåer skal måles før behandlingsstart, månedlig og 2 uker etter doseøkning. Anbefalinger ved økte ALAT/ASAT-nivåer: Alle høye (dvs. >3 × ULN) leverfunksjonstester må bekreftes og det bør tas en beslutning på individuell basis om fortsatt behandling, ev. med redusert dose, eller seponering. Prøver skal tas minst hver 2. uke. Ved økning til >8 × ULN, skal behandlingen seponeres og ingen reintroduksjon gjøres. Ved økning til 5-8 × ULN, skal behandlingen seponeres. Reintroduksjon kan vurderes dersom utgangsverdiene gjenoppnås. Ved økning til 3-5 × ULN, reduseres daglig dose eller behandlingen seponeres. Behandlingen kan fortsettes eller reintroduseres dersom utgangsverdiene gjenoppnås. Ved ledsagende kliniske symptomer på leverskade, må behandlingen seponeres, og reintroduksjon skal ikke vurderes. Ved reintroduksjon bør leverspesialist konfereres. Aminotransferasenivåer må kontrolleres innen 3 dager etter reintroduksjon samt etter 2 uker. Hemoglobinkonsentrasjon: Pga. innledningsvis, svakt doserelatert reduksjon i hemoglobinkonsentrasjonen, anbefales det at nivået kontrolleres før behandlingsstart, månedlig de første 4 månedene og deretter kvartalsvis. PAH forbundet med hiv-infeksjon: Pasienter med PAH forbundet med hiv-infeksjon, behandlet med antiretrovirale legemidler, bør følges nøye opp mht. kontroll av hiv-infeksjonen. Hos pasienter som trenger ritonavirforsterkede proteasehemmere, bør toleransen overfor Tracleer overvåkes nøye ved behandlingsstart mht. hypotensjonsfare og leverfunksjonsprøver. Økt langtidsrisiko for levertoksisitet og hematologiske bivirkninger utelukkes ikke ved samtidig bruk av bosentan og antiretrovirale legemidler. Pulmonal hypertensjon sekundært til kronisk obstruktiv lungesykdom (kols): For pasienter behandlet med bosentan som lider av pulmonal hypertensjon sekundært til kols, ble det observert økt minuttventilering og fall i oksygenmetning. Den hyppigste bivirkningen var dyspné, som forsvant ved seponering av bosentan. Preparatet kan gjøre hormonelle prevensjonsmidler ineffektive. Månedlige graviditetstester anbefales. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) pr. tablett, dvs. praktisk talt natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan indusere hypotensjon, med symptomer som svimmelhet, tåkesyn eller synkope, som kan påvirke evnen til å kjøre eller bruke maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Bosentan er en enzyminduktor og metaboliseres av CYP2C9 og CYP3A4. In vitro-data antyder også induksjon av CYP2C19. Hemming av disse isoenzymene kan øke plasmakonsentrasjonen av bosentan. Samtidig bruk av bl.a. flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir og vorikonazol kan føre til stor økning i plasmakonsentrasjonen av bosentan og anbefales ikke. Samtidig bruk med lopinavir og ritonavir ga sterk økning i plasmakonsentrasjonen av bosentan og reduksjon i proteasehemmerkonsentrasjonen. Kombinasjon med nevirapin anbefales ikke pga. fare for uttalt additiv levertoksisitet. Samtidig bruk av ciklosporin A er kontraindisert. Samtidig bruk av takrolimus eller sirolimus anbefales ikke, da det kan føre til økt plasmakonsentrasjon av bosentan og redusert plasmakonsentrasjon av takrolimus og sirolimus, i likhet med samtidig bruk av ciklosporin A. Bosentan må ikke brukes samtidig med glibenklamid pga. økt risiko for forhøyede lever aminotransferaser, samt reduksjon i hypoglykemisk effekt. En påfølgende signifikant redusert effekt av bosentan ventes når det gis samtidig med rifampicin. Data fra andre CYP3A4-induktorer, f.eks. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin og johannesurt (prikkperikum) mangler, men samtidig bruk ventes å gi redusert systemisk bosentaneksponering. En klinisk signifikant effektreduksjon kan ikke utelukkes. Risiko for nedsatt leverfunksjon kan øke ved samtidig bruk av legemidler som hemmer utpumpingen av gallesalter, f.eks. rifampicin, glibenklamid og ciklosporin A, men tilgjengelig informasjon er begrenset. Ingen dosejustering er nødvendig for warfarin og tilsvarende antikoagulantia, men intensivert INR-overvåking anbefales, særlig under initiering og opptitrering. Samtidig bruk av bosentan og simvastatin kan redusere plasmakonsentrasjonen av simvastatin, og overvåkning av kolesterolnivået bør vurderes. Samtidig bruk ga en reduksjon av sildenafils og en økning av bosentans AUC. Forsiktighet anbefales ved samtidig bruk. Samtidig bruk av 125 mg bosentan 2 ganger daglig i 7 dager og en enkeltdose av et hormonelt prevensjonsmiddel inneholdende noretisteron 1 mg + etinyløstradiol 35 μg reduserte AUC for noretisteron og etinyløstradiol med hhv. 14% og 31%. Eksponeringen ble imidlertid redusert med så mye som hhv. 56% og 66% hos enkeltindivider. Hormonelle prevensjonsmidler, inkl. former som tas peroralt eller transdermalt, som injiseres eller implanteres, er derfor ikke nødvendigvis pålitelige hvis bosentan gis samtidig. Samtidig bruk av tadalafil har gitt nedsatt tadalafilkonsentrasjon og dosejustering kan kreves.

Graviditet, amming og fertilitet

Kontraindisert. På bakgrunn av at bosentan kan gjøre hormonelle antikoseptiva ineffektive, risikoen for at pulmonal hypertensjon forverres under graviditet samt de teratogene effekter som er observert hos dyr: Bosentanbehandling må ikke igangsettes hos fertile kvinner, såfremt de ikke bruker sikker prevensjon og siste graviditetstest var negativ. Hormonelle antikonseptiva må ikke brukes som eneste prevensjonsmetode under behandling. For å oppdage ev. graviditet tidlig anbefales månedlig graviditetstesting.
Graviditet: Ingen pålitelige data fra bruk hos gravide finnes, men dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Ved graviditet må pasienten informeres om den potensielle risiko for fosteret.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Amming anbefales ikke.
Fertilitet: Dyrestudier viste effekter på testikler. Det kan ikke utelukkes at bosentan kan ha en skadelig effekt på spermatogenesen hos menn. Hos guttebarn kan en langsiktig innvirkning på fertilitet ikke utelukkes.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeAnemi, redusert hemoglobin
Mindre vanligeLeukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Ukjent frekvensAnemi eller hemoglobinreduksjon som krever transfusjon av røde blodceller
Gastrointestinale
VanligeDiaré, gastroøsofageal reflukssykdom
Generelle
Svært vanligeVæskeretensjon, ødem
Hjerte
VanligePalpitasjoner
Hud
VanligeErytem
Immunsystemet
VanligeOverfølsomhetsreaksjoner (inkl. dermatitt, pruritus og utslett)
SjeldneAnafylaktisk reaksjon og/eller angioødem
Kar
VanligeFlushing, hypotensjon
Lever/galle
Svært vanligeUnormal leverfunksjonstest
Mindre vanligeTransaminasestigning forbundet med hepatitt (inkl. mulig forverring av underliggende hepatitt) og/eller gulsott
SjeldneLevercirrhose, leversvikt
Luftveier
VanligeTett nese
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine
VanligeSynkope
Øye
Ukjent frekvensTåkesyn
Barn: Sikkerhetsprofilen i 2 studier er tilsvarende den sett i sentrale studier med voksne. Vanligst var infeksjoner, flushing, abdominalsmerter/plager, hodepine og unormal leverfunksjonstest.
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GenerelleVæskeretensjon, ødem
Lever/galleUnormal leverfunksjonstest
NevrologiskeHodepine
Vanlige
Blod/lymfeAnemi, redusert hemoglobin
GastrointestinaleDiaré, gastroøsofageal reflukssykdom
HjertePalpitasjoner
HudErytem
ImmunsystemetOverfølsomhetsreaksjoner (inkl. dermatitt, pruritus og utslett)
KarFlushing, hypotensjon
LuftveierTett nese
NevrologiskeSynkope
Mindre vanlige
Blod/lymfeLeukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Lever/galleTransaminasestigning forbundet med hepatitt (inkl. mulig forverring av underliggende hepatitt) og/eller gulsott
Sjeldne
ImmunsystemetAnafylaktisk reaksjon og/eller angioødem
Lever/galleLevercirrhose, leversvikt
Ukjent frekvens
Blod/lymfeAnemi eller hemoglobinreduksjon som krever transfusjon av røde blodceller
ØyeTåkesyn
Barn: Sikkerhetsprofilen i 2 studier er tilsvarende den sett i sentrale studier med voksne. Vanligst var infeksjoner, flushing, abdominalsmerter/plager, hodepine og unormal leverfunksjonstest.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Hypotensjon. Hodepine av mild til moderat intenisitet.
Behandling: Uttalt hypotensjon krever aktiv kardiovaskulær støtte.

Egenskaper

Klassifisering: Dobbel endotelinreseptorantagonist med spesifikk affinitet for endotelin A og B reseptorer (noe høyere affinitet for ETA-reseptoren).
Virkningsmekanisme: Reduserer både pulmonal og systemisk karmotstand, og øker dermed minuttvolum uten å øke pulsen. Viser dose- og tidsavhengig farmakokinetikk. Clearance og Vd reduseres med økte intravenøse doser og øker med tid. Systemisk eksponering etter peroral administrering er proporsjonal med doser inntil 500 mg. Ved høyere doser øker Cmax og AUC mindre enn proporsjonalt med dosen. For barn ble doseproporsjonalitet ikke observert. Steady state-plasmakonsentrasjon av bosentan var tilsvarende med perorale doser på 2 mg/kg og 4 mg/kg.
Absorpsjon: Biotilgjengelighet er ca. 50% og påvirkes ikke av mat. Cmax oppnås innen 3-5 timer.
Proteinbinding: >98%, hovedsakelig til albumin.
Fordeling: Vd: Ca. 18 liter etter en i.v. dose på 250 mg.
Halveringstid: Etter 1 enkelt i.v. dose på 250 mg, er clearance 8,2 liter/time og t1/2 5,4 timer.
Terapeutisk serumkonsentrasjon: Ved gjentatt dosering synker plasmakonsentrasjonen gradvis til 50-65% av det som sees etter administrering av 1 enkelt dose, noe som antagelig skyldes autoinduksjon av metaboliserende leverenzymer. Steady state nås i løpet av 3-5 dager.
Metabolisme: Elimineres ved galleutskillelse etter metabolisme i leveren (CYP2C9 og CYP3A4). Bosentan danner 3 metabolitter hvorav 1 er farmakologisk aktiv.
Utskillelse: <3% gjenfinnes i urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 30°C.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Tracleer, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
62,5 mg56 stk. (blister)
010804
H-resept
Byttegruppe
19650,70C
125 mg56 stk. (blister)
010826
H-resept
Byttegruppe
22525,80C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 01.11.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

02/2020