Torisel

Pfizer


Proteinkinasehemmer.

L01X E09 (Temsirolimus)



KONSENTRAT OG VÆSKE TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning (sterilt konsentrat) 30 mg: Hvert sett inneh.: I) Hetteglass: Temsirolimus 30 mg, vannfri etanol 474 mg, helracemisk alfatokoferol, propylenglykol 604 mg, sitronsyre. II) Oppløsningsvæske: Polysorbat 80, makrogol 400, vannfri etanol 358 mg.


Indikasjoner

Nyrecellekarsinom (RCC): Førstelinjebehandling av voksne pasienter med langtkommet RCC som har minst 3 av 6 prognostiske risikofaktorer. Mantelcellelymfom (MLC): Behandling av voksne pasienter med residiverende og/eller refraktær MCL.

Dosering

Skal gis under veiledning av lege med erfaring med bruk av antineoplastiske midler. Hetteglass med konsentrat skal først fortynnes med 1,8 ml opptrukket væske fra det medfølgende hetteglasset for å oppnå en konsentrasjon av temsirolimus på 10 mg/ml. Den nødvendige mengde av temsirolimusvæskeblandingen (10 mg/ml) trekkes opp og injiseres raskt inn i natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning. Pasienten bør gis i.v. difenhydramin 25-50 mg (eller tilsvarende antihistamin) ca. 30 minutter før oppstart av hver dose med temsirolimus. Behandling med temsirolimus bør fortsette til pasienten ikke lenger har klinisk effekt av behandlingen, eller til det oppstår uakseptabel toksisitet.
RCC: Anbefalt dosering er 25 mg i.v. infundert i løpet av 30-60 minutter 1 gang i uken (se Andre opplysninger). Behandling av mistenkte bivirkninger kan kreve midlertidig avbrudd og/eller dosereduksjon. Dersom reaksjonen ikke kan håndteres med dette, kan temsirolimusdosen reduseres med 5 mg/uke.
MCL: Anbefalt dosering er 175 mg infundert i løpet av 30-60 minutter 1 gang i uken i 3 uker, etterfulgt av ukentlige doser på 75 mg, infundert i løpet av 30-60 minutter. Startdosen på 175 mg var assosiert med et betydelig antall bivirkninger, og nødvendiggjorde dosereduksjoner/forsinkelser hos flertallet av pasientene. Bidraget til de innledende 175 mg-dosene målt i effekt er for tiden ukjent. Behandling av mistenkte bivirkninger kan kreve midlertidig avbrudd og/eller dosereduksjon av temsirolimusbehandlingen iht. retningslinjene i de etterfølgende tabellene. Hvis en mistenkt reaksjon ikke kan håndteres med dette og/eller optimal medisinsk behandling, bør temsirolimusdosen reduseres iht. dosereduksjonstabellen under.

Dosereduksjonsnivå

Startdose
175 mg

Etterfølgende dose1
75 mg

-1

75 mg

50 mg

-2

50 mg

25 mg

1I den kliniske MCL-studien, var opptil 2 dosereduseringsnivåer tillatt pr. pasient. Dosejusteringer av temsirolimus basert på ukentlig ANC og antall blodplater:

ANC

Blodplater

Temsirolimusdose

≥1 × 109/liter

≥50 × 109/liter

100% av planlagt dose

<1 × 109/liter

<50 × 109/liter

Avvent1

1Dosene bør modifiseres til det neste, lavere dosenivået iht. tabellen over ved gjenvinning av ANC til ≥1 × 109/liter (1000 celler/mm3) og blodplater til ≥50 × 109/liter (50 000 celler/mm3). Dersom pasienten ikke klarer å opprettholde ANC ≥1 × 109/liter og blodplater ≥50 × 109/liter ved det nye dosereduksjonsnivået, skal den neste, lavere dosen først gis når antallet er gjenopprettet. Forkortelse: ANC = absolutt antall nøytrofile.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Bør brukes med forsiktighet ved nedsatt leverfunksjon. Ingen dosejustering anbefales ved langtkommet RCC og lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Ved RCC og alvorlig nedsatt leverfunksjon, er anbefalt dose 10 mg i.v. 1 gang i uken, infundert over en periode på 30-60 minutter hos pasienter som har antall blodplater ved baseline ≥100 × 109/liter. Ingen dosejustering anbefales ved MCL og lett nedsatt leverfunksjon. Bør ikke brukes ved MCL og moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering anbefales ved nedsatt nyrefunksjon. Bør brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Da eliminering av temsirolimus via nyrene er ubetydelig, er ingen studier blitt utført hos pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon. Torisel er ikke undersøkt hos pasienter i hemodialyse. Barn og ungdom <17 år: Det er ikke grunnlag for bruk hos barn med indikasjonene behandling av RCC og MCL. Skal ikke brukes hos barn for behandling av nevroblastom, rabdomyosarkom eller høygradige gliomer pga. usikkerhet vedrørende effekt basert på tilgjengelige data. Eldre: Ingen spesifikk dosejustering nødvendig. Studier viser at eldre (≥65 år) kan være mer utsatt for visse bivirkninger, se Bivirkninger.
Tilberedning/Håndtering: Torisel 30 mg konsentrat til infusjonsvæske skal ikke tilsettes direkte til vannholdige infusjonsvæsker, da det vil gi utfelling av legemiddel. Fortynn alltid Torisel 30 mg konsentrat med 1,8 ml av medfølgende oppløsningsvæske før tilsetning til infusjonsvæsken. Konsentrasjon etter fortynning: 10 mg/ml. Skal kun gis med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske. Etter fortynning inneholder infusjonsvæsken polysorbat 80, som er kjent for å øke graden av ekstraksjon av di-(2-etylheksyl)ftalat (DEHP) fra PVC. Denne uforlikeligheten skal det tas hensyn til ved tilberedning og administrering. Ved håndtering og tilberedning skal Torisel beskyttes mot sterkt lampelys og sollys. Poser/beholdere som kommer i kontakt med Torisel skal være av glass, polyolefin eller polyetylen. Torisel konsentrat og væske skal inspiseres visuelt for mulige partikler og misfarging før administrering. Dersom det forekommer, skal de ikke brukes. Bruk et nytt hetteglass.
Administrering: Kun ved i.v. infusjon.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene og metabolittene (inkl. sirolimus). Bruk ved MCL og moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Forsiktighetsregler

Forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger er doseavhengig. Pasienter som får en startdose på 175 mg ukentlig for behandling av MCL, må følges nøye for å bestemme ev. dosereduksjoner/forsinkelser. Intracerebral blødning: Pasienter som har svulster i sentralnervesystemet (primære CNS-svulster eller metastaser) og/eller får antikoagulasjonsbehandling kan ha økt risiko for utvikling av intracerebral blødning (inkl. dødelige utfall) mens de får temsirolimusbehandling. Trombocytopeni, nøytropeni og anemi: Grad 3 og 4 trombocytopeni og/eller nøytropeni er observert i den kliniske MCL-studien. Pasienter som får temsirolimus og som utvikler trombocytopeni kan ha økt risiko for blødningshendelser, inkl. neseblødning. Pasienter som får temsirolimus og som har baseline nøytropeni, kan være i risikosonen for utvikling av febril nøytropeni. Tilfeller av anemi er rapportert ved RCC og MCL. Overvåkning av blodstatus anbefales før oppstart av behandling, og deretter regelmessig. Infeksjoner: Pasienten kan være immunsupprimert og bør observeres nøye for forekomst av infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner. Blant pasienter som fikk 175 mg/uke for behandling av MCL, var det en betraktelig økning av infeksjoner (inkl. grad 3 og 4 infeksjoner) sammenlignet med lavere doser og sammenlignet med konvensjonell kjemoterapi. Tilfeller av Pneumocytis jiroveci-pneumoni (PCP) er rapportert, noen med dødelig utfall. Mange av disse fikk også kortikosteroider eller andre immunsuppressiver. Profylaktisk behandling bør vurderes når samtidig bruk av kortikosteroider eller andre immunsuppressiver er nødvendig, basert på standard behandlingsregime. Nedsatt nyrefunksjon/nyresvikt: Nyresvikt (inkl. dødelige utfall) er sett hos pasienter som får temsirolimus ved langtkommet RCC og/eller med underliggende nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon: Det anbefales å måle ASAT- og bilirubinnivå før behandlingsstart og regelmessig under behandling. Det er sett økt forekomst av dødsfall hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. Overfølsomhet/infusjonsreaksjoner: Overfølsomhet/infusjonsreaksjoner (inkl. enkelte livstruende og sjeldne, dødelige reaksjoner), inkl. og ikke begrenset til rødme, brystsmerter, dyspné, hypotensjon, apné, bevisstløshet, overfølsomhet og anafylaksi, har vært forbundet med bruk av temsirolimus. Disse reaksjonene kan forekomme svært tidlig under den første infusjonen, men kan også forekomme ved etterfølgende infusjoner. Pasienter bør overvåkes tidlig under infusjonen og passende støttebehandling bør være tilgjengelig. Infusjon av temsirolimus bør avbrytes hos alle pasienter med alvorlige infusjonsreaksjoner og gis passende medisinsk behandling. Hos pasienter med alvorlige eller livstruende reaksjoner, bør en fordel-/risikoanalyse utføres før behandling med temsirolimus fortsetter. Ved utvikling av overfølsomhetsreaksjon, til tross for premedisinering, skal infusjonen stoppes og pasienten observeres i minst 30-60 minutter (avhengig av reaksjonens alvorlighetsgrad). Legen kan velge å gjenoppta behandlingen etter administrering av en H1-reseptorantagonist (difenhydramin eller lignende antihistamin), og en H2-reseptorantagonist (i.v. famotidin 20 mg eller i.v. ranitidin 50 mg) ca. 30 minutter før temsirolimusinfusjonen restartes. Administrering av kortikosteroider kan vurderes, men effekten av kortikosteroidbehandling i denne sammenheng er ikke fastslått. Infusjonen kan da gjenopptas med langsommere hastighet (inntil 60 minutter) og bør fullføres innen 6 timer fra det tidspunkt Torisel først overføres til natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning. Temsirolimus bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent overfølsomhet for H1-antihistamin og hos pasienter som av andre medisinske årsaker ikke kan få antihistamin. Overfølsomhetsreaksjoner, inkl. anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner, angioødem, eksfoliativ dermatitt og overfølsomhetsvaskulitt er forbundet med oral bruk av sirolimus. Hyperglykemi/glukoseintoleranse/diabetes mellitus: Pasienten bør informeres om at temsirolimusbehandlingen kan være forbundet med økt blodsukker. Hyperglykemi er rapportert hos 26% og 11% av pasientene med hhv. RCC og MCL. Dette kan medføre behov for doseøkning, eller oppstart med insulin og/eller blodglukosesenkende midler. Pasienten bør rådes til å melde fra om kraftig tørste og økt urinvolum eller vannlatingshyppighet. Interstitiell lungesykdom: Tilfeller av ikke-spesifikk interstitiell pneumonitt, inkl. dødelige tilfeller, hos pasienter som fikk temsirolimus ukentlig, er sett. Enkelte er asymptomatiske med pneumonitt påvist ved computertomografi eller røntgen thorax. Andre har symptomer som dyspné, hoste og feber. Enkelte har behov for seponering eller behandling med kortikosteroider og/eller antibiotika, mens andre kan fortsette temsirolimusbehandlingen uten andre tiltak. Baseline radiografisk vurdering ved computertomografi av lungene eller røntgen thorax anbefales før initiering av temsirolimusbehandling. Periodiske oppfølgingsvurderinger kan overveies. Nøye overvåkning av kliniske respirasjonssymptomer anbefales, og pasienten bør oppfordres til å umiddelbart rapportere om nye eller forverrede respirasjonssymptomer. Ved utvikling av klinisk signifikante respirasjonssymptomer, kan behandling seponeres inntil symptomene er borte og de radiografiske funnene relatert til pneumonitt er forbedret. Opportunistiske infeksjoner som PCP bør vurderes i differensialdiagnosen. Empirisk behandling med kortikosteroider og/eller antibiotika kan vurderes. Hyperlipidemi: Temsirolimusbehandling er forbundet med økte serumtriglyserider og kolesterol. Hyperlipidemi (kan disponere for hjerteinfarkt) er rapportert hos 27% av RCC-pasienter, og hos 9% av MCL-pasienter. Dette kan kreve oppstart med, eller økt dose av lipidsenkende midler. Serumkolesterol og triglyserider bør måles før og under temsirolimusbehandlingen. Sårtilhelingskomplikasjoner: Unormal sårtilheling er sett, og forsiktighet bør derfor utvises ved bruk i perioden rundt kirurgi. Maligniteter: Utvikling av lymfom og andre maligniteter, særlig i hud, kan skyldes immunsuppresjon. Eksponering for sollys og ultrafiolett lys (UV) bør begrenses. Hjelpestoffer: Etanol: Etter første fortynning inneholder konsentrat-væskeblandingen opptil 0,693 g alkohol pr. 25 mg temsirolimusdose, tilsv. 18 ml øl eller 7 ml vin pr. dose ved RCC, og opptil 4,85 g alkohol pr. 175 mg temsiroliumsdose, tilsv. 122 ml øl eller 49 ml vin pr. dose ved MCL. Innholdet av alkohol må vurderes nøye hos gravide og ammende (se Graviditet, amming og fertilitet), samt pasienter som lider av alkoholisme, da disse kan ha en høyere risiko for bivirkninger av etanol. Bør tas hensyn til hos barn og høyrisikogrupper som pasienter med leversykdom eller epilepsi. Mengden alkohol vil sannsynligvis ikke påvirke ungdom og voksne, og det er usannsynlig at barn påvirkes merkbart. Nyfødte og yngre barn kan påvirkes, f.eks. ved å bli søvnige. Alkoholmengden i dette legemidlet kan påvirke effekten av andre legemidler. Samtidig bruk av legemidler som inneholder f.eks. propylenglykol eller etanol kan medføre opphopning av etanol og forårsake bivirkninger, særlig hos yngre barn med lav eller umoden metabolisme. Propylenglykol: Medisinsk overvåkning, inkl. måling av osmolalt og/eller aniongap, er nødvendig hos pasienter med nedsatt lever- og/eller nyrefunksjon som får ≥50 mg/kg/dag propylenglykol. En rekke bivirkninger forbundet med propylenglykol er rapportert, f.eks. forstyrrelser i nyrefunksjon (akutt tubulær nekrose), akutt nyresvikt og forstyrrelser i leverfunksjon. Doser på ≥1 mg/kg/dag kan forårsake bivirkninger hos nyfødte, doser på ≥50 mg/kg/dag kan forårsake bivirkninger hos barn <5 år. Administrering til disse, samt administrering av ≥50 mg/kg/dag til gravide og ammende, skal vurderes individuelt for hver enkelt pasient. Langvarig administrering av legemidler inneholdende propylenglykol, samt samtidig administrering med andre substrater for alkoholdehydrogenase (f.eks. etanol), øker risikoen for opphopning av propylenglykol og toksisitet, spesielt ved nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen eller ubetydelig påvirkning. Ved høyeste dose kan alkoholmengden påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Sunitinib: Kombinasjon med sunitinib resulterte i dosebegrensende toksisitet (grad 3/4 erytematøst makulopapulært utslett, urinsyregikt og bindevevsbetennelse som krevde sykehusinleggelse) hos 2 av 3 pasienter som fikk sunitinib samtidig i en fase 1-studie med i.v. temsirolimusdoser på 15 mg pr. uke og peroral sunitinib 25 mg pr. dag (dagene 1-28 etterfulgt av 2-ukers pause). ACE-hemmere og/eller kalsiumantagonister: Økt forekomst av angionevrotisk ødem (inkl. forsinkede reaksjoner som forekommer 2 måneder etter behandlingsstart) hos pasienter som fikk temsirolimus eller andre mTOR-hemmere samtidig med en ACE-hemmer og/eller en kalsiumantagonist. CYP3A-induktorer: Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin og johannesurt er sterke CYP3A4/5-induktorer og kan redusere samlet eksponering for temsirolimus og metabolitten sirolimus. Sammenhengende bruk i >5-7 dager av CYP3A4/5-induktorer bør derfor unngås ved RCC. Det anbefales at samtidig bruk av CYP3A4/5-induktorer bør unngås ved MCL pga. den høyere dosen av temsirolimus. Samtidig administrering av rifampicin har ingen signifikant effekt på temsirolimus Cmax eller AUC etter i.v. administrering, men reduserer sirolimus Cmax og AUC med hhv. 65% og 56%, sammenlignet med behandling med temsirolimus alene. Samtidig behandling bør derfor unngås. CYP3A-hemmere: Proteasehemmere, antimykotika og nefazodon er sterke CYP3A4-hemmere og kan øke blodkonsentrasjonen av temsirolimus og metabolitten sirolimus. Samtidig behandling med sterke CYP3A4-hemmere bør derfor unngås. Samtidig behandling med moderate CYP3A4-hemmere bør skje med forsiktighet. Moderate CYP3A4-hemmere bør administreres med forsiktighet hos pasienter som får 25 mg, og bør unngås hos pasienter som får temsirolimusdoser >25 mg. Alternativ behandling bør vurderes. Samtidig administrering av temsirolimus 5 mg og ketokonazol har ingen signifikant effekt på temsirolimus Cmax eller AUC, men sirolimus AUC øker 3,1 ganger og AUCsum (temsirolimus + sirolimus) øker 2,3 ganger sammenlignet med temsirolimus alene. Effekten på ubundet sirolimuskonsentrasjon er ikke fastslått, men den ventes å være større enn effekten på fullblodskonsentrasjonen pga. mettbar binding til røde blodceller. Effekten kan også være mer uttalt med temsirolimus 25 mg. CYP2D6-substrater: Spredte prøver viste ingen klinisk signifikant effekt på CYP2D6-substratet desipramin når det gjelder AUC og Cmax. Effekten av en dose med 175 mg eller 75 mg temsirolimus på CYP 3A4/5-substrater er ikke studert. In vitro-studier indikerer at en dose på 175 mg temsirolimus sannsynligvis vil føre til en relevant hemming av CYP3A4/5. Det bør derfor utøves forsiktighet ved samtidig administrering av temsirolimus i en dose på 175 mg sammen med legemidler som hovedsakelig metaboliseres via CYP3A4/5 og som har smal terapeutisk indeks. Fysiologibasert farmakokinetisk modellering har vist at etter 4 ukers behandling med temsirolimus kan AUC av midazolam øke 3-4 ganger, og Cmax kan øke 1,5 ganger ved inntak av midazolam innen få timer etter oppstart av temsirolimusinfusjonen. P-gp: Preliminære studiedata antyder at temsirolimus hemmer P-gp, og gir økt risiko for bivirkninger ved samtidig administrering av P-gp-substrater (f.eks. digoksin, vinkristin, kolkisin, dabigatran, lenalidomid og paklitaksel). Pasienten må overvåkes nøye mht. bivirkninger. Amfifile legemidler: Temsirolimus er forbundet med fosfolipidose hos rotter. Fosfolipidose er ikke sett hos mus eller aper, heller ikke hos pasienter behandlet med temsirolimus. Det er mulig at kombinasjon av temsirolimus og andre amfifile legemidler som amiodaron eller statiner kan gi økt risiko for amfifil lungetoksisitet. Vaksinering: Immunsuppressiver kan påvirke responsen på vaksinering. Ved temsirolimusbehandling kan vaksinering være mindre effektivt. Bruk av levende vaksiner bør unngås under temsirolimusbehandling.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Utilstrekkelige data fra bruk hos gravide. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter. I dyrestudier gir temsirolimus embryo-/fostertoksisitet, vist som mortalitet og redusert fostervekt (med forsinket skjelettforbening) hos rotter og kaniner. Teratogene effekter (navlebrokk) er sett hos kaniner. Skal ikke brukes under graviditet, med mindre risikoen for fosteret oppveies av den forventede fordelen for moren. Pga. ukjent risiko knyttet til mulig eksponering tidlig i graviditeten, skal kvinner i fertil alder frarådes å bli gravide under behandlingen. Menn med kvinnelige partnere i fertil alder bør bruke sikker prevensjon under behandlingen. Innholdet av etanol skal tas i betraktning for gravide. Inneholder propylenglykol, som ikke har vist å føre til reproduksjons- og utviklingstoksisitet hos dyr og mennesker, men som kan nå fosteret. Administrering av ≥50 mg/kg/dag propylenglykol til gravide skal vurderes individuelt. Se Forsiktighetsregler.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Utskillelse i melk hos dyr er ikke undersøkt, men hovedmetabolitten sirolimus utskilles i melk hos lakterende rotter. Pga. bivirkningspotensialet hos barn som ammes, bør amming avbrytes ved behandling. Innholdet av etanol skal tas i betraktning for ammende. Inneholder propylenglykol, som ikke har vist å føre til reproduksjons- og utviklingstoksisitet hos dyr og mennesker, men som er påvist i morsmelk og kan absorberes oralt av barn som ammes. Administrering av ≥50 mg/kg/dag propylenglykol til ammende skal vurderes individuelt. Se Forsiktighetsregler.
Fertilitet: Hos hannrotter er nedsatt fertilitet og delvis reversible reduksjoner av spermtall rapportert. Mulig risiko hos mennesker er ukjent.

 

Bivirkninger

Alvorligste bivirkninger observert i kliniske studier er overfølsomhet/infusjonsreaksjoner (inkl. enkelte livstruende og sjeldne dødelige reaksjoner), anafylaksi, hyperglykemi/glukoseintoleranse, infeksjoner, interstitiell lungesykdom (pneumonitt), hyperlipidemi, intrakranial blødning, nyresvikt, intestinal perforasjon, nedsatt sårtiheling, trombocytopeni, nøytropeni (inkl. febril nøytropeni), nyresvikt med dødelige utfall, lungeemboli. Bivirkninger sett hos minst 20% omfatter anemi, kvalme, utslett (inkl. kløende utslett, makulopapulært utslett, pustuløst utslett), redusert appetitt, ødem, asteni, fatigue, trombocytopeni, diaré, feber, neseblødning, slimhinneinflammasjon, stomatitt, oppkast, hyperglykemi, hyperkolesterolemi, dysgeusi, kløe, hoste, infeksjon, pneumoni, dyspné.

Katarakt er sett hos enkelte som fikk temsirolimus og interferon alfa i kombinasjon.
Eldre pasienter er mer utsatt for visse bivirkninger, inkl. ansiktsødem, pneumoni, pleuraeffusjon, angst, depresjon, insomni, dyspné, leukopeni, lymfopeni, myalgi, artralgi, tap av smakssans, svimmelhet, øvre luftveisinfeksjon, mukositt og rhinitt.
OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi, nøytropeni, trombocytopeni
VanligeLeukopeni, lymfopeni
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt
VanligeAbdominal distensjon, aftøs stomatitt, dysfagi, gastritt, gastrointestinale blødninger (inkl. anal, rektal, hemoroidal, leppe-, munn- og tannkjøttblødninger), gingivitt, orale smerter
Mindre vanligeTarm- og duodenalperforasjon (inkl. dødelig tarmperforasjon)
Generelle
Svært vanligeAsteni (inkl. dødelig utfall), brystsmerte, fatigue, feber, frysninger, mukositt, smerte, ødem (inkl. generalisert ødem, ansiktsødem, perifert ødem, skrotalødem, genitalødem)
Mindre vanligeSvekket sårtilheling
Hjerte
Mindre vanligePerikardeffusjon
Hud
Svært vanligeKløe (inkl. generalisert kløe), tørr hud, utslett (inkl. kløende utslett, makulopapuløst utslett, generalisert utslett, makuløst utslett, papuløst utslett)
VanligeAkne, dermatitt, ekkymose, eksfoliativt utslett, neglesykdom, petekkier
Ukjent frekvensStevens-Johnsons syndrom
Immunsystemet
VanligeLegemiddeloverfølsomhet, overfølsomhetsreaksjon
Ukjent frekvensAngioødem-lignende reaksjoner
Infeksiøse
Svært vanligeBakterie- og virusinfeksjoner (inkl. bindevevsbetennelse, herpes zoster, oral herpes, influensa, herpes simplex, herpes zoster ophtalmicus, herpesvirusinfeksjon, bakteriell infeksjon, bronkitt, abscess, sårinfeksjon, postoperative sårinfeksjoner), pneumoni (inkl. interstitiell pneumoni, inkl. dødelig utfall)
VanligeCandidiasis (inkl. oral og anal candidiasis), faryngitt, follikulitt, rhinitt, sepsis (inkl. septisk sjokk), sinusitt, soppinfeksjoner/soppinfeksjoner på hud, urinveisinfeksjon (inkl. cystitt), øvre luftveisinfeksjon
Mindre vanligeLaryngitt
SjeldnePneumocystis jirovecii-pneumoni
Kar
VanligeHypertensjon, tromboflebitt, venøs tromboembolisme (inkl. dyp venetrombose, venetrombose)
Luftveier
Svært vanligeDyspné (inkl. dødelig utfall), epistakse, hoste
VanligeInterstitiell lungesykdom (omfatter forøvrig pneumonitt, alveolitt, allergisk alveolitt, lungefibrose, eosinofil pneumoni), pleuraeffusjon (inkl. dødelig utfall)
Mindre vanligeLungeemboli (inkl. dødelig lungeemboli)
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi, ryggsmerter
VanligeMyalgi
Ukjent frekvensRabdomyolyse
Nevrologiske
Svært vanligeDysgeusi, hodepine
VanligeAgeusi, parestesi, somnolens, svimmelhet
Mindre vanligeIntrakraniell blødning
Nyre/urinveier
VanligeNyresvikt (inkl. dødelig utfall)
Psykiske
Svært vanligeInsomni
VanligeAngst, depresjon
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeAppetittløshet, hyperglykemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, hypokalemi
VanligeDehydrering, diabetes mellitus, hyperlipidemi, hypofosfatemi, hypokalsemi
Undersøkelser
Svært vanligeØkt kreatinin i blod
VanligeØkt ALAT, økt ASAT
Øye
VanligeKonjunktivitt (inkl. forstyrrelser i tårekanalene)
Mindre vanligeØyeblødning

Pediatrisk populasjon: Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni, mukositt, stomatitt, kvalme, oppkast, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hyperglykemi, økning i plasmanivåer av ASAT og ALAT er sett.

Alvorligste bivirkninger observert i kliniske studier er overfølsomhet/infusjonsreaksjoner (inkl. enkelte livstruende og sjeldne dødelige reaksjoner), anafylaksi, hyperglykemi/glukoseintoleranse, infeksjoner, interstitiell lungesykdom (pneumonitt), hyperlipidemi, intrakranial blødning, nyresvikt, intestinal perforasjon, nedsatt sårtiheling, trombocytopeni, nøytropeni (inkl. febril nøytropeni), nyresvikt med dødelige utfall, lungeemboli. Bivirkninger sett hos minst 20% omfatter anemi, kvalme, utslett (inkl. kløende utslett, makulopapulært utslett, pustuløst utslett), redusert appetitt, ødem, asteni, fatigue, trombocytopeni, diaré, feber, neseblødning, slimhinneinflammasjon, stomatitt, oppkast, hyperglykemi, hyperkolesterolemi, dysgeusi, kløe, hoste, infeksjon, pneumoni, dyspné.

Katarakt er sett hos enkelte som fikk temsirolimus og interferon alfa i kombinasjon.
Eldre pasienter er mer utsatt for visse bivirkninger, inkl. ansiktsødem, pneumoni, pleuraeffusjon, angst, depresjon, insomni, dyspné, leukopeni, lymfopeni, myalgi, artralgi, tap av smakssans, svimmelhet, øvre luftveisinfeksjon, mukositt og rhinitt.
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi, nøytropeni, trombocytopeni
GastrointestinaleAbdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt
GenerelleAsteni (inkl. dødelig utfall), brystsmerte, fatigue, feber, frysninger, mukositt, smerte, ødem (inkl. generalisert ødem, ansiktsødem, perifert ødem, skrotalødem, genitalødem)
HudKløe (inkl. generalisert kløe), tørr hud, utslett (inkl. kløende utslett, makulopapuløst utslett, generalisert utslett, makuløst utslett, papuløst utslett)
InfeksiøseBakterie- og virusinfeksjoner (inkl. bindevevsbetennelse, herpes zoster, oral herpes, influensa, herpes simplex, herpes zoster ophtalmicus, herpesvirusinfeksjon, bakteriell infeksjon, bronkitt, abscess, sårinfeksjon, postoperative sårinfeksjoner), pneumoni (inkl. interstitiell pneumoni, inkl. dødelig utfall)
LuftveierDyspné (inkl. dødelig utfall), epistakse, hoste
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, ryggsmerter
NevrologiskeDysgeusi, hodepine
PsykiskeInsomni
Stoffskifte/ernæringAppetittløshet, hyperglykemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, hypokalemi
UndersøkelserØkt kreatinin i blod
Vanlige
Blod/lymfeLeukopeni, lymfopeni
GastrointestinaleAbdominal distensjon, aftøs stomatitt, dysfagi, gastritt, gastrointestinale blødninger (inkl. anal, rektal, hemoroidal, leppe-, munn- og tannkjøttblødninger), gingivitt, orale smerter
HudAkne, dermatitt, ekkymose, eksfoliativt utslett, neglesykdom, petekkier
ImmunsystemetLegemiddeloverfølsomhet, overfølsomhetsreaksjon
InfeksiøseCandidiasis (inkl. oral og anal candidiasis), faryngitt, follikulitt, rhinitt, sepsis (inkl. septisk sjokk), sinusitt, soppinfeksjoner/soppinfeksjoner på hud, urinveisinfeksjon (inkl. cystitt), øvre luftveisinfeksjon
KarHypertensjon, tromboflebitt, venøs tromboembolisme (inkl. dyp venetrombose, venetrombose)
LuftveierInterstitiell lungesykdom (omfatter forøvrig pneumonitt, alveolitt, allergisk alveolitt, lungefibrose, eosinofil pneumoni), pleuraeffusjon (inkl. dødelig utfall)
Muskel-skjelettsystemetMyalgi
NevrologiskeAgeusi, parestesi, somnolens, svimmelhet
Nyre/urinveierNyresvikt (inkl. dødelig utfall)
PsykiskeAngst, depresjon
Stoffskifte/ernæringDehydrering, diabetes mellitus, hyperlipidemi, hypofosfatemi, hypokalsemi
UndersøkelserØkt ALAT, økt ASAT
ØyeKonjunktivitt (inkl. forstyrrelser i tårekanalene)
Mindre vanlige
GastrointestinaleTarm- og duodenalperforasjon (inkl. dødelig tarmperforasjon)
GenerelleSvekket sårtilheling
HjertePerikardeffusjon
InfeksiøseLaryngitt
LuftveierLungeemboli (inkl. dødelig lungeemboli)
NevrologiskeIntrakraniell blødning
ØyeØyeblødning
Sjeldne
InfeksiøsePneumocystis jirovecii-pneumoni
Ukjent frekvens
HudStevens-Johnsons syndrom
ImmunsystemetAngioødem-lignende reaksjoner
Muskel-skjelettsystemetRabdomyolyse

Pediatrisk populasjon: Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni, mukositt, stomatitt, kvalme, oppkast, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hyperglykemi, økning i plasmanivåer av ASAT og ALAT er sett.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Ingen spesifikk behandling ved overdosering. Temsirolimus er gitt på en sikker måte til pasienter med nyrekreft i gjentatte i.v. doser så høye som 220 mg/m2. To administreringer av 330 mg/uke resulterte i grad 3 rektal blødning og grad 2 diaré hos en pasient med MCL.

Egenskaper

Klassifisering: Proteinkinasehemmer. Selektiv hemmer av mTOR (mammalian target of rapamycin).
Virkningsmekanisme: Bindes til et intracellulært protein (FKBP-12). Protein-temsirolimuskomplekset bindes til og hemmer aktiviteten til mTOR som kontrollerer celledeling. Ved høye konsentrasjoner (10-20 µM) in vitro, kan temsirolimus både binde og hemme mTOR i fraværet av FKBP-12. Bifasisk doserespons med hemming av cellevekst er observert. Høye konsentrasjoner resulterte i fullstendig hemming av cellevekst in vitro, mens hemming mediert av FKBP-12/temsirolimus-komplekset alene førte til ca. 50% reduksjon i celleproliferasjon. Hemming av mTOR-aktivitet gir G1-vekstforsinkelse ved nanomolare konsentrasjoner og veksthemming ved mikromolare konsentrasjoner i behandlede svulstceller som følge av selektivt avbrudd av translasjon av cellesyklusregulerende proteiner, som sykliner av D-typen, c-myc og ornitindekarboksylase. I tillegg til å regulere cellesyklusproteiner, kan mTOR regulere translasjon av de hypoksiinduserbare faktorene, HIF-1 og HIF-2 alfa. Disse transkripsjonsfaktorene regulerer svulsters evne til å tilpasse seg hypoksiske mikromiljøer og til å produsere den angiogene faktoren vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF). Effekten på svulster kan derfor også delvis skyldes evnen til å redusere nivået av HIF og VEGF i svulsten og svulstens mikromiljø, og derved hemme karutvikling.
Absorpsjon: Gjennomsnittlig Cmax i fullblod 585 ng/ml (variasjonskoeffisient, CV = 14%), og gjennomsnittlig AUC i blod 1627 ng/ml/time (CV = 26%). For pasienter som fikk 175 mg ukentlig i 3 uker etterfulgt av 75 mg ukentlig, var estimert Cmax i fullblod ved infusjonsslutt 2457 ng/ml under uke 1 og 2574 ng/ml under uke 3.
Fordeling: Polyeksponensielt fall i fullblodskonsentrasjonen kan tilskrives preferert binding til FKBP-12 i blodceller. Bindingens gjennomsnittlige dissosiasjonskonstant (Kd) er 5,1 (3) ng/ml, som angir konsentrasjonen hvor 50% av bindingssetene i blodceller er besatt. Distribusjon er doseavhengig med en gjennomsnittlig maks. spesifikk binding i blodceller på 1,4 mg (0,47-2,5 mg). Gjennomsnittlig Vdss i fullblod er 172 liter.
Halveringstid: Gjennomsnittlig t1/2 for temsirolimus og sirolimus er hhv. 17,7 timer og 73,3 timer.
Metabolisme: Sirolimus, en ekvipotent metabolitt av temsirolimus, er funnet å være hovedmetabolitten hos mennesker etter i.v. behandling. Ytterligere metabolismeveier er hydroksylering, reduksjon og demetylering. Etter en 25 mg i.v. enkeltdose er sirolimus AUC 2,7 ganger temsirolimus AUC, hovedsakelig grunnet lengre t1/2 for sirolimus.
Utskillelse: Etter 25 mg i.v. enkeltdose er gjennomsnittlig systemisk temsirolimusclearance fra fullblod 11,4 ± 2,4 liter/time. Etter administrering av [14C]-merket temsirolimus er utskillelsen hovedsakelig via feces (78%), og nyreutskillelse av virkestoff og metabolitter tilsvarte 4,6% av administrert dose. Sulfat- eller glukuronidkonjugater ble ikke funnet i humane fecesprøver, og dette tyder på at sulfatering og glukuronidering ikke er hovedmetabolismeveiene involvert i utskillelsen av temsirolimus. Det er derfor ikke forventet at hemmere av disse metabolismeveiene vil påvirke utskillelsen av temsirolimus. Modellberegnede verdier for plasmaclearance etter administrering av en 175 mg dose i 3 uker og deretter 75 mg i 3 uker indikerer bunnkonsentrasjoner av temsirolimus og sirolimus på hhv. ca. 1,2 ng/ml og 10,7 ng/ml.

Oppbevaring og holdbarhet

Holdbarhet etter første fortynning av Torisel 30 mg konsentrat med 1,8 ml oppløsningsvæske: 24 timer ved oppbevaring ved høyst 25°C og beskyttet mot lys. Holdbarhet etter videre fortynning av konsentrat-væskeblandingen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske: 6 timer ved oppbevaring ved høyst 25°C og beskyttet mot lys. Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Oppbevar hetteglassene i ytteresken for å beskytte mot lys.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Torisel, KONSENTRAT OG VÆSKE TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning (sterilt konsentrat):

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
30 mg1 sett (konsentrat 1,2 ml + oppløsningsvæske 1,8 ml)
061715
-
-
9047,30C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 10.11.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

13.10.2020