Isentress

MSD


Antiviralt middel, integrasehemmer.

J05A X08 (Raltegravir)



TABLETTER, filmdrasjerte 400 mg og 600 mg: Hver tablett inneh.: Raltegravirkalium 400 mg, resp. 600 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt, sort og gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


TYGGETABLETTER 25 mg og 100 mg: Hver tyggetablett inneh.: Raltegravirkalium 25 mg, resp. 100 mg, fruktose, fenylalanin, sorbitol, hjelpestoffer. Fargestoff: 25 mg: Gult jernoksid (E 172). 100 mg: Rødt og gult jernoksid (E 172).


Indikasjoner

Tyggetabletter 25 mg og 100 mg og tabletter 400 mg: I kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler til behandling av hiv-1-infeksjon (humant immunsviktvirus). Tabletter 600 mg: I kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler til behandling av hiv‑1‑infeksjon hos voksne og barn ≥40 kg.

Dosering

Behandling bør initieres av lege med erfaring i behandling av hiv-infeksjon. Bør brukes i kombinasjon med annen aktiv antiretroviral behandling (ART).
Tabletter 400 mg: Voksne og barn ≥25 kg: Anbefalt dose 400 mg 2 ganger daglig.
Tabletter 600 mg: Voksne og barn ≥40 kg: Anbefalt dose 1200 mg (2 tabletter à 600 mg) 1 gang daglig hos behandlingsnaive eller virologisk supprimerte pasienter på et initialt regime med 400 mg 2 ganger daglig. Tablett 400 mg bør ikke brukes til å administrere 1200 mg 1 gang daglig.
Tyggetabletter: Barn >11 kg: Vektbasert dosering basert på ca. 6 mg/kg/dose 2 ganger daglig. Maks. dose 300 mg 2 ganger daglig.

Kroppsvekt (kg)

Dose

Antall tyggetabletter

11-<14

80 mg 2 ganger daglig

3 × 25 mg 2 ganger daglig

14-<20

100 mg 2 ganger daglig

1 × 100 mg 2 ganger daglig

20-<28

150 mg 2 ganger daglig

11/2 × 100 mg1 2 ganger daglig

28-<40

200 mg 2 ganger daglig

2 × 100 mg 2 ganger daglig

≥40

300 mg 2 ganger daglig

3 × 100 mg 2 ganger daglig

1100 mg tyggetablett kan deles i 2 like 50 mg doser. Bør likevel unngås om mulig.Formuleringene har ulik farmakokinetisk profil. Tyggetablettene må ikke erstattes med 400 mg eller 600 mg tabletter. Tyggetablettene er ikke undersøkt hos hiv-infiserte ungdom eller voksne. Dosen bør justeres ettersom barnet vokser.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Ved underliggende alvorlige leversykdommer er sikkerhet og effekt ikke fastslått, og forsiktighet utvises ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Barn: Sikkerhet og effekt ikke fastslått hos premature (<37. svangerskapsuke) og nyfødte med lav fødselsvekt (<2000 g). Data mangler. Tablett 600 mg bør ikke brukes til barn <40 kg. Eldre: Begrensede data, bør brukes med forsiktighet.
Administrering: Tabletter: Usikkert hvilken effekt mat har på absorpsjonen. Tas med eller uten mat. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses eller deles. Tyggetabletter: Tas med eller uten mat. Kan deles, men anbefales ikke.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Pasienten informeres om at aktuell ART ikke helbreder hiv, og at det ikke er vist at den hindrer hiv-overføring til andre via blod eller seksuell kontakt. Hensiktsmessige forholdsregler må fortsatt tas. Genetisk resistensbarriere er relativt lav. Skal derfor gis sammen med 2 andre aktive ART hvis mulig, for å minimalisere potensialet for virologisk svikt og resistensutvikling. Hos behandlingsnaive er data begrenset til bruk sammen med 2 nukleosid revers transkriptasehemmere (emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat). Depresjon: Depresjon, inkl. selvmordstanker og -relatert atferd, er sett, og forsiktighet utvises ved depresjon eller psykisk lidelse i anamnesen. Lever: Forsiktighet utvises ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon i anamnesen, inkl. kronisk hepatitt, har økt frekvens av unormal leverfunksjon under antiretroviral kombinasjonsbehandling og bør følges opp iht. standard retningslinjer. Ved tegn på forverring av leversykdommen bør seponering vurderes. Pasienter med kronisk hepatitt B eller C har økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Osteonekrose: Er sett, og pasienten bør tilrådes å kontakte lege ved leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer. Immunt reaktiveringssyndrom: Hos hiv-infiserte med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling, kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener. Alvorlige kliniske tilstander eller symptomforverring sees vanligvis i løpet av de første uker/måneder etter behandlingsstart. Eks. er cytomegalovirusretinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterielle infeksjoner og pneumoni forårsaket av Pneumocystis jiroveci (tidligere P. carinii). Alle inflammasjonssymptomer bør vurderes, og behandling initieres ved behov. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) er sett i forbindelse med immun reaktivering. Tidspunkt for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart. Muskel: Forsiktighet utvises ved tidligere myopati eller rabdomyolyse eller andre predisponerende faktorer, f.eks. samtidig bruk av andre legemidler forbundet med disse tilstandene. Hud/overfølsomhet: Alvorlige, potensielt livstruende og dødelige hudreaksjoner, inkl. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, er sett, i de fleste tilfeller samtidig med andre legemidler som er forbundet med disse reaksjonene. Overfølsomhetsreaksjoner karakterisert av utslett, konstitusjonelle funn og enkelte ganger nedsatt organfunksjon, inkl. leversvikt, er også sett. Dersom symptomer på alvorlige hudreaksjoner eller overfølsomhetsreaksjoner oppstår (inkl. men ikke begrenset til, alvorlig utslett eller utslett med feber, generell sykdomsfølelse, utmattelse, smerter i muskler eller ledd, blemmer, munnsår, konjunktivitt, ansiktsødem, hepatitt, eosinofili, angioødem), skal preparatet og ev. andre mistenkte virkestoffer seponeres. Klinisk status, inkl. lever aminotransferaser, bør monitoreres og egnet behandling igangsettes. Forsinket seponering etter utvikling av alvorlig utslett kan føre til en livstruende situasjon. Utslett oppstår oftere med raltegravir og darunavir enn med enkeltkomponentene alene hos tidligere behandlede pasienter. Hjelpestoffer: Tablettene inneholder laktose, og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Tyggetablettene inneholder fruktose og sorbitol, og bør ikke brukes ved sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse. Bilkjøring og bruk av maskiner: Svimmelhet er sett hos enkelte hvor raltegravir er del av behandlingsregimet, og kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Interaksjonsstudier er kun utført hos voksne. Raltegravir metaboliseres primært via UGT1A1. 400 mg tabletter og tyggetabletter: Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av potente UGT1A1-induktorer (f.eks. rifampicin). Rifampicin reduserer plasmanivå av raltegravir, men virkningen på raltegravireffekten er ukjent. Hvis samtidig bruk av rifampicin ikke kan unngås, kan dobling av raltegravirdosen vurderes hos voksne (data for veiledning til pasienter <18 år mangler). Påvirkning på UGT1A1 av andre potente enzyminduktorer, som fenytoin og fenobarbital, er ukjent. Samtidig bruk av kjente potente UGT1A1-hemmere (f.eks. atazanavir) kan øke plasmanivå av raltegravir. Ingen dosejustering kreves ved samtidig bruk av atazanavir. Samtidig bruk med antacida som inneholder divalente metallkationer, kan redusere raltegravirabsorpsjonen ved chelatdannelse, med redusert plasmanivå av raltegravir. Hvis antacida med aluminium/magnesium tas innen 6 timer etter raltegraviradministrering, reduseres plasmanivået av raltegravir signifikant. Samtidig bruk anbefales derfor ikke. 600 mg tabletter (1200 mg 1 gang daglig): Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av sensitive OAT1- og/eller OAT3-substrater, da raltegravir er en svak hemmer av OAT1 og OAT3. Samtidig bruk av sterke UGT1AI-induktorer (f.eks. rifampicin) anbefales ikke, da bunnivået av raltegravir kan reduseres. Påvirkning på UGT1A1 av andre potente enzyminduktorer (f.eks. fenytoin og fenobarbital) er ukjent, og samtidig bruk av anbefales ikke. Samtidig bruk av atazanavir kan øke plasmanivået av raltegravir, og anbefales ikke. Samtidig bruk av aluminium-/magnesium- og kalsiumkarbonatholdige antacida anbefales ikke, da det sannsynligvis vil gi klinisk signifikant reduksjon i bunnivået av raltegravir i plasma. Samtidig bruk av tipranavir/ritonavir kan gi redusert bunnnivå av raltegravir i plasma og anbefales ikke. Se SPC for detaljer.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Reproduksjonstoksiske effekter er vist hos dyr. Data fra gravide indikerer ikke potensial for misdannelser eller føto-/neonatal toksisitet. 400 mg tabletter og tyggetabletter: Bør kun brukes hvis forventet nytte oppveier potensiell risiko for fosteret. 600 mg tabletter: Bør ikke brukes. Data mangler. For å overvåke det maternelle/føtale utfallet hos pasienter som ved en feiltagelse fikk raltegravir under graviditeten, er det etablert et antiretroviralt graviditetsregister. Leger oppfordres til å registrere pasienter i dette registeret.
Amming: Overgang i morsmelk ukjent. Utskillelse av raltegravir/metabolitter i melk hos dyr er vist. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Pasienter som bruker raltegravir skal ikke amme. Generelt anbefales det at hiv-infiserte ikke ammer, for å hindre hiv-overføring.
Fertilitet: Ingen effekt er sett hos hann- eller hunnrotter ved doser opptil 600 mg/kg/dag, som gir 3 ganger høyere eksponering enn ved anbefalt human dose.

Bivirkninger

Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Oppblåst mage, abdominalsmerter, diaré, dyspepsi, kvalme, oppkast. Hud: Utslett. Nevrologiske: Svimmelhet, hodepine, psykomotorisk hyperaktivitet. Undersøkelser: Økt ALAT, atypiske lymfocytter, økt ASAT, økte triglyserider i blodet, økt lipase, økt nivå av pankreasamylase i blodet. Psykiske: Unormale drømmer, insomnia, mareritt, unormal oppførsel, depresjon. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Øre: Vertigo. Øvrige: Asteni, fatigue, pyreksi. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod: Anemi, jernmangelanemi, smerter i lymfeknuter, lymfadenopati, nøytropeni, trombocytopeni. Gastrointestinale: Gastritt, ubehag i abdomen, smerter i øvre del av abdomen, ømhet i abdomen, anorektalt ubehag, obstipasjon, munntørrhet, ubehag i epigastriet, eroderende duodenitt, sure oppstøt, gastroøsofageal reflukssykdom, gingivitt, glossitt, smerter ved svelging, akutt pankreatitt, peptisk ulcer, rektal blødning. Hjerte/kar: Palpitasjoner, sinusbradykardi, ventrikulære ekstrasystoler, hetetokter, hypertensjon. Hud: Akne, alopesi, aknelignende dermatitt, tørr hud, erytem, avmagring i ansiktet, hyperhidrose, lipoatrofi, ervervet lipodystrofi, lipohypertrofi, svette om natten, prurigo, pruritt, generell pruritt, makulært utslett, makulopapulært utslett, kløende utslett, hudlesjoner, urticaria, xeroderma, Stevens-Johnsons syndrom, legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS). Immunsystemet: Immunrekonstitusjonssyndrom, overfølsomhet for legemidler, overfølsomhet. Infeksiøse: Genital herpes, follikulitt, gastroenteritt, herpes simplex, herpes virus-infeksjon, herpes zoster, influensa, abscesser i lymfeknutene, molluscum contagiosum, nasofaryngitt, øvre luftveisinfeksjoner. Kjønnsorganer/bryst: Erektil dysfunksjon, gynekomasti, menopausale symptomer. Lever/galle: Hepatitt, fettavleiring i leveren, skrumplever, leversvikt. Luftveier: Dysfoni, neseblødning, nesetetthet. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, artritt, ryggsmerter, flankesmerter, muskel-skjelettsmerter, myalgi, smerter i halsen, osteopeni, smerter i ekstremitetene, tendonitt, rabdomyolyse. Nevrologiske: Amnesi, karpalt tunnelsyndrom, kognitive forstyrrelser, konsentrasjonsforstyrrelser, postural svimmelhet, smaksforstyrrelser, hypersomni, hypoestesi, letargi, hukommelsesforstyrrelser, migrene, perifer nevropati, parestesi, somnolens, spenningshodepine, tremor, dårlig søvnkvalitet. Nyre/urinveier: Nyresvikt, nefritt, nyresten, nokturi, nyrecyste, redusert nyrefunksjon, tubulointerstitiell nefritt. Psykiske: Mental sykdom, selvmordsforsøk, angst, forvirringstilstander, nedtrykthet, depresjon, alvorlig depresjon, middels insomnia, humørsvingninger, panikkanfall, søvnforstyrrelser, suicidale tanker, suicidal oppførsel (spesielt hos pasienter med psykisk sykdom i anamnesen). Stoffskifte/ernæring: Kakeksi, diabetes mellitus, dyslipidemi, hyperkolesterolemi, hyperglykemi, hyperlipidemi, hyperfagi, økt appetitt, polydipsi, unormalt kroppsvev. Svulster/cyster: Papillomer i huden. Undersøkelser: Redusert absolutt antall nøytrofile, økt alkalisk fosfatase, redusert albumin i blodet. Økte blodverdier av: Amylase, bilirubin, kolesterol, kreatinin, glukose, urea-nitrogen, kreatinfosfokinase. Økt fastende blodsukker, glukose i urinen, økt HDL, økt INR, økt LDL, redusert antall blodplater, positiv test for blod i urinen, økt livvidde, vektøkning, redusert antall hvite blodlegemer. Øre: Tinnitus. Øye: Svekket syn. Øvrige: Utilsiktet overdose, ubehag i brystet, frysninger, ansiktsødem, økt fettvev, nervøs skjelving, utilpasshet, submandibular oppsamling, perifert ødem, smerte.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Behandling: Ingen spesifikk informasjon om behandling av overdosering. Støttende standardtiltak som f.eks. fjerning av ikke-absorbert legemiddel fra mage-tarmkanalen, klinisk monitorering (inkl. EKG) og ev. støttende behandling bør iverksettes. Det bør tas med i vurderingen at raltegravir foreligger som kaliumsalt. Ukjent i hvilken grad raltegravir kan dialyseres.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hindrer integrase fra å overføre virus-DNA, og er aktiv mot hiv-1. Hemmer katalytisk aktivitet av integrase, et hiv-kodet enzym nødvendig for virusreplikasjon. Integrasehemming hindrer kovalent integrering av hiv-genomet i vertscellens genom. Hiv-genom som ikke integreres, kan ikke styre produksjonen av nye infeksiøse viruspartikler, og hemming av integrasjonen hindrer derfor spredning av virusinfeksjonen. De fleste virusisolatene fra pasienter som ikke responderer på raltegravir, har høy grad av raltegravirresistens pga. ≥2 mutasjoner i integrase. Mutasjoner som medfører raltegravirresistens fører vanligvis til resistens mot integrasehemmeren elvitegravir. Mutasjoner på aminosyre 143 fører til større resistens mot raltegravir enn elvitegravir, og E92Q-mutasjoner fører til større resistens mot elvitegravir enn raltegravir. Virus som skjuler en mutasjon på aminosyre 148 i tillegg til en eller flere andre resistensmutasjoner mot raltegravir, kan også medføre klinisk signifikant resistens mot dolutegravir.
Absorpsjon: Tmax ca. 3 timer etter en enkeltdose hos fastende, friske frivillige. AUC og Cmax øker doseproporsjonalt i doseringsområdet 100-1600 mg. C12t øker doseproporsjonalt i doseringsområdet 100-800 mg og øker noe mindre enn doseproporsjonalt i doseringsområdet 100-1600 mg. Doseproporsjonaliteten er ikke fastlagt hos pasienter. Dosering 2 ganger daglig gir farmakokinetisk steady state ila. de 2 første behandlingsdagene. Betydelig farmakokinetisk variasjon. Mat ser ut til å øke farmakokinetisk variabilitet. Liten til ingen akkumulering i AUC og Cmax, men tegn på svak akkumulering i C12t. Store inter- og intraindividuelle variasjoner i C12t som kan skyldes forskjeller i samtidig administrering av mat og andre legemidler. Absolutt biotilgjengelighet er ikke fastslått. Farmakokinetikken hos barn er ikke fastslått. Alder har ingen klinisk betydning på farmakokinetikk i aldersgruppen 16-71 år.
Proteinbinding: Ca. 83% bundet til humant plasmaprotein i konsentrasjonsområdet 2-10 µM.
Fordeling: Går raskt over i placenta hos rotter, men penetrerer ikke hjernen i merkbar grad.
Halveringstid: Tilsynelatende terminal t1/2 er ca. 9 timer, med en kortere α-fase t1/2 (~1 time) som står for mye av AUC.
Metabolisme: Raltegravir utgjør ca. 70% i plasma, resten er raltegravirglukuronid. UGT1A1-mediert glukuronidering til raltegravirglukuronid er viktigste clearancemekanisme. Ingen dosejustering er antatt nødvendig ved redusert UGT1A1 pga. genetisk polymorfisme.
Utskillelse: Ca. 51% og 32% av dosen gjenfinnes i hhv. feces og urin. I feces er kun raltegravir til stede; det meste er sannsynligvis derivert fra hydrolyse av raltegravirglukuronid utskilt i gallen. Raltegravir og raltegravirglukuronid er påvist i urinen og står for hhv. ca. 9% og 23% av dosen. Det er ukjent i hvilken grad raltegravir kan dialyseres, og dosering før en dialyseøkt bør unngås.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Isentress, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
400 mg60 stk. (boks)
110750
H-resept
-
6768,60C
600 mg60 stk. (boks)
564264
H-resept
-
6861,70C

Isentress, TYGGETABLETTER:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
25 mg60 stk. (boks)
391582
H-resept
-
2245,80C
100 mg60 stk. (boks)
401134
H-resept
-
2245,80C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 01.04.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

21.05.2019