Middel mot pulmonal arteriell hypertensjon.

G04B E03 (Sildenafil)



PULVER TIL MIKSTUR, suspensjon 10 mg/ml: 1 ml inneh.: Sildenafilsitrat tilsv. sildenafil 10 mg, sorbitol 250 mg, vannfri sitronsyre, sukralose, natriumsitrat, xantangummi, kolloidal vannfri silika, natriumbenzoat (E 211), maltodekstrin, druejuicekonsentrat, akasiegummi, ananasjuicekonsentrat, naturlig smakstilsetning. Fargestoff: Titandioksid (E 171). Druesmak.


TABLETTER, filmdrasjerte 20 mg: Hver tablett inneh.: Sildenafilsitrat tilsv. sildenafil 20 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171). Filmdrasjeringen inneholder 0,7 mg laktose og glyseroltriacetat.


Indikasjoner

Behandling av voksne pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon, klassifisert som WHO funksjonsklasse II og III, for å forbedre arbeidskapasiteten. Effekt er vist ved primær pulmonal hypertensjon og pulmonal hypertensjon assosiert med bindevevssykdommer. Behandling av pediatriske pasienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriell hypertensjon. Effekt i form av forbedring av fysisk arbeidskapasitet eller pulmonal hemodynamikk er vist ved primær pulmonal hypertensjon og pulmonal hypertensjon forbundet med kongenital hjertesykdom.

Dosering

Voksne: Anbefalt dose er 20 mg 3 ganger daglig.
Barn 1-17 år ≤20 kg: Anbefalt dose er 10 mg (1 ml mikstur) 3 ganger daglig. Tabletter 20 mg skal ikke brukes.
Barn 1-17 år >20 kg: Anbefalt dose er 20 mg (2 ml mikstur eller 1 tablett) 3 ganger daglig.
Seponering: For å unngå en mulig uventet klinisk forverring ved seponering, bør gradvis dosereduksjon vurderes. Økt kontroll er anbefalt i løpet av seponeringsperioden.
Glemt dose: Pasienter som glemmer å ta Revatio, bør rådes til å ta en dose så snart som mulig og deretter fortsette med den normale dosen. Dobbel dose skal ikke tas for å erstatte en glemt dose.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt): Initiale dosejusteringer er ikke nødvendig, men nedjustering av dosen til 20 mg 2 ganger daglig bør vurderes etter nøye nytte-/risikoevaluering og kun dersom behandlingen ikke tolereres godt. Kontraindisert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Barn <1 år og nyfødte: Skal ikke brukes utenfor godkjente indikasjoner hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertensjon pga. større risiko enn nytte. Sikkerhet og effekt ved andre tilstander hos barn <1 år er ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data. Eldre ≥65 år: Dosejustering ikke nødvendig. Pasienter som bruker andre legemidler: Grundig nytte-/risikovurdering bør foretas før ev. dosejustering. En dosereduksjon til 20 mg 2 ganger daglig bør vurderes ved samtidig administrering til pasienter som allerede får medium potente CYP3A4-hemmere som erytromycin eller sakinavir. En dosereduksjon til 20 mg 1 gang daglig anbefales ved samtidig administrering med mer potente CYP3A4-hemmere som klaritromycin, telitromycin og nefazodon. Dosejustering av sildenafil kan være nødvendig ved samtidig administrering av CYP3A4-induktorer.
Tilberedning/Håndtering: Pulver til mikstur: Tilberedes umiddelbart før utlevering/bruk. Bank på flasken for å løsne pulveret. Fjern korken. Mål opp 30 ml renset vann ved å fylle medfølgende målebeger opp til markert linje og tilsett dette til flasken. Mål opp 30 ml en gang til og tilsett. Sett korken tilbake på flasken og rist kraftig i minimum 1/2 minutt. Fjern korken og tilsett ytterligere 30 ml vann. Totalvolumet av tilsatt vann skal alltid være 90 ml (3 × 30 ml). Sett korken tilbake og rist kraftig i minimum 1/2 minutt. Fjern korken og press flaskeadapteren inn i flaskehalsen. Sett korken tilbake. Etter tilberedning inneholder flasken 112 ml mikstur, hvorav 90 ml er ment for dosering og administrering. Se for øvrig pakningsvedlegget og instruksjonsfilmen.
Administrering: Dosene bør tas med ca. 6-8 timers mellomrom (3 ganger daglig). Kan tas med eller uten mat, men grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås. Pulver til mikstur: Flasken ristes kraftig i minst 10 sekunder før nødvendig dose tas ut, og gis med vedlagte doseringssprøyte, se bruksanvisning i pakningsvedlegg. Tabletter: Kan om nødvendig deles (kun for å lette svelging, ikke for å dele den i like doser) eller knuses.

Kontraindikasjoner

Samtidig inntak av NO-donorer (som amylnitritt), eller noen form for nitrat, pga. hypotensiv effekt av nitrater. Samtidig administrering med guanylatsyklasestimulatorer, som riociguat, fordi det potensielt kan føre til symptomatisk hypotensjon. Kombinasjon med potente CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir). Hos pasienter som har mistet synet på ett øye pga. non-arterittisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION), uavhengig av om denne hendelsen var forbundet med tidligere bruk av en PDE5-hemmer. Sikkerhet av sildenafil er ikke undersøkt hos følgende subgrupper av pasienter, og dets bruk er derfor kontraindisert hos: Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, nylig gjennomgått slag eller hjerteinfarkt, eller alvorlig hypotensjon (blodtrykk <90/50 mm Hg) ved behandlingsstart. Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Effekt er ikke fastslått hos pasienter med alvorlig pulmonal arteriell hypertensjon (funksjonsklasse IV). Hvis den kliniske situasjonen forverres, skal behandling som er anbefalt ved alvorlig stadium av sykdommen (f.eks. epoprostenol) vurderes. Nytte-/risikobalansen for sildenafil er ikke blitt fastslått hos pasienter vurdert til WHO funksjonsklasse I pulmonal arteriell hypertensjon. Studier med sildenafil er utført på former av pulmonal hypertensjon relatert til primær (idiopatisk) bindevevssykdom eller pulmonal arteriell hypertensjon assosiert med kongenital hjertesykdom. Bruk av sildenafil ved andre former av pulmonal arteriell hypertensjon anbefales ikke. Høyere doser enn anbefalt skal ikke brukes hos pediatriske pasienter med PAH. Retinitis pigmentosa: Sikkerheten av sildenafil er ikke studert hos pasienter med kjent medfødt degenerativ retinasykdom som retinitis pigmentosa, og bruk hos disse pasientene anbefales ikke. Vasodilaterende virkning: Det bør vurderes nøye hvorvidt pasienter med spesielle underliggende tilstander kan få bivirkninger av sildenafils milde til moderate vasodilaterende effekt, f.eks. pasienter med hypotensjon, dehydrerte pasienter, pasienter med alvorlig obstruksjon av utløp i venstre ventrikkel eller med autonom dysfunksjon. Kardiovaskulære risikofaktorer: Ved bruk av sildenafil til menn med erektil dysfunksjon er det sett alvorlige kardiovaskulære hendelser. Flesteparten av disse pasientene, men ikke alle, hadde preeksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Mange av hendelsene har oppstått i løpet av eller kort tid etter seksuell aktivitet. Noen få hendelser har oppstått rett etter bruk av preparatet uten seksuell aktivitet. Priapisme: Skal brukes med forsiktighet til pasienter med anatomisk deformitet av penis (som skjevstilling, kavernøs fibrose eller Peyronies sykdom), samt pasienter med tilstander som kan predisponere for priapisme (som sigdcelleanemi, multiple myelomer eller leukemi). Langvarige ereksjoner og priapisme er rapportert. Dersom en ereksjon varer >4 timer, bør lege oppsøkes umiddelbart. Priapisme som ikke behandles umiddelbart, kan føre til skade i penisvev og permanent tap av potens. Vasookklusive kriser hos pasienter med sigdcelleanemi: Sildenafil skal ikke brukes ved pulmonal hypertensjon sekundært til sigdcelleanemi. Hendelser som påvirker synet: Tilfeller av synsforstyrrelser og den sjeldne tilstanden non-arterittisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION) er sett. Ved plutselig synsforstyrrelse bør behandlingen stoppes umiddelbart og alternativ behandling vurderes. Alfablokkere: Skal brukes med forsiktighet hos personer som bruker alfablokkere, da samtidig administrering kan føre til symptomatisk hypotensjon hos mottakelige personer. For å minimalisere risiko for postural hypotensjon, skal pasienter være stabile på alfablokkerbehandling før start av sildenafilbehandling. Pasienter skal gis råd om hva de skal gjøre ved symptomer på postural hypotensjon. Blødningsforstyrrelser: Studier med humane blodplater indikerer at sildenafil potenserer den antiaggregerende effekt av natriumnitroprussid in vitro. Sildenafil skal derfor gis til pasienter med blødningssykdommer eller aktivt magesår kun etter nøye vurdering av fordel/risiko. Vitamin K-antagonister: Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon kan det foreligge økt blødningsrisiko når man starter behandling med Revatio hos pasienter som allerede bruker en vitamin K-antagonist, spesielt hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon sekundært til bindevevssykdommer. Venookklusive sykdommer: Ingen data tilgjengelige for bruk hos pasienter med pulmonal hypertensjon assosiert med pulmonale venookklusive sykdommer. Tilfeller med livstruende pulmonalt ødem er sett ved bruk av vasodilatatorer (hovedsakelig prostacyklin) hos disse pasientene. Ved symptomer på pulmonalt ødem som følge av samtidig administrering av sildenafil til pasienter med pulmonal hypertensjon, bør muligheten for assosiert pulmonal venookklusiv sykdom tas i betraktning. Samtidig bruk med andre PDE5-hemmere: Kombinasjon med PDE5-hemmere, inkl. andre sildenafil-preparater, er ikke undersøkt hos PAH-pasienter mht. sikkerhet og effekt og anbefales derfor ikke. Hjelpestoffer: Tabletter: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. tablett, og er så godt som natriumfritt. Mikstur: Inneholder sorbitol og bør ikke brukes ved medfødt fruktoseintoleranse. Rekonstituert mikstur inneholder 1 mg natriumbenzoat pr. ml. Interaksjon mellom benzoater og albumin gjør at bilirubin ikke bindes til albumin, som gir økte blodverdier av ubundet bilirubin, noe som kan gi økt hyppighet av gulsott hos nyfødte. Hyperbilirubinemi hos nyfødte kan føre til kjerneikterus (ubundet bilirubin hoper seg opp i hjernevevet) og encefalopati. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. ml rekonstituert mikstur, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Svimmelhet og synsforstyrrelser kan forekomme, og pasientene bør gjøre seg kjent med hvordan de reagerer på sildenafil før bilkjøring eller bruk av maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Sildenafil metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4, og noe via CYP2C9. Hemmere av disse isoenzymene kan derfor redusere sildenafilclearance, og induktorer kan øke sildenafilclearance. Samtidig administrering av oral sildenafil og i.v. epoprostenol er undersøkt (se Bivirkninger). Sikkerhet og effekt av sildenafil ved samtidig administrering av annen alternativ behandling for pulmonal arteriell hypertensjon (f.eks. ambrisentan, iloprost) er ikke undersøkt, og forsiktighet må derfor utvises. Sikkerhet og effekt ved samtidig administrering med andre PDE5-hemmere er ikke undersøkt ved pulmonal arteriell hypertensjon (se Forsiktighetsregler). Samtidig administrering av bosentan (CYP3A4-induktor) 125 mg 2 ganger daglig og sildenafil 80 mg 3 ganger daglig i 6 dager viser 63% reduksjon i sildenafileksponeringen. Samtidig administrering av bosentan 62,5-125 mg 2 ganger daglig og sildenafil 20 mg 3 ganger daglig viser i uke 12 en annulering av den kliniske effekten av sildenafil hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon assosiert med bindevevssykdom, men effekten av sildenafil hos pasienter som allerede står på bosentan er ikke endelig vist. Kliniske data tyder på reduksjon av sildenafilclearance og/eller økning av biotilgjengelighet ved samtidig administrering med CYP3A4-substrater og kombinasjonen av CYP3A4-substrater og betablokkere. Effekten av sildenafil bør kontrolleres nøye hos pasienter som samtidig bruker potente CYP3A4-induktorer som karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesurt og rifampicin. Ritonavir er vist å gi sterk økning i konsentrasjonen av sildenafil. Sakinavir gir en økning i konsentrasjonen av sildenafil. Sterkere CYP3A4-hemmere som ketokonazol og itrakonazol forventes å ha lignende effekter som ritonavir. Intermediært potente CYP3A4-hemmere (f.eks. klaritromycin, telitromycin og nefazodon) er forventet å ha en effekt som ligger mellom den for ritonavir og medium potente CYP3A4-hemmere (f.eks. sakinavir/erytromycin). Dosejustering er derfor anbefalt ved bruk av intermediært potente CYP3A4-hemmere. Samtidig administrering av betablokkere i kombinasjon med CYP3A4-substrater kan resultere i en ytterligere økning av sildenafileksponering sammenlignet med administrering av CYP3A4-substrater alene. Grapefruktjuice kan gi en moderat økning av konsentrasjonen av sildenafil i plasma, samtidig bruk anbefales ikke. Nikorandil har potensiale til å gi alvorlige interaksjoner med sildenafil pga. nitratkomponenten. Samtidig behandling med alfablokkere kan gi symptomatisk hypotensjon hos noen pasienter. Interaksjonsstudier er kun utført hos voksne.

Graviditet, amming og fertilitet

Anbefales ikke til kvinner i fertil alder med mindre sikker prevensjon benyttes.
Graviditet: Manglende data på bruk hos gravide. Skal ikke brukes av gravide dersom det ikke er strengt nødvendig.
Amming: Ingen adekvate/godt kontrollerte studier. Data indikerer at sildenafil og aktiv metabolitt utskilles i morsmelk i svært lave nivåer. Ingen data om bivirkninger hos spedbarn som ammes. Mengdene som inntas forventes ikke å gi bivirkninger. Morens behov for sildenafil må vurderes nøye mot ev. bivirkninger hos barnet som ammes.
Fertilitet: Studier viste ingen spesiell fare for mennesker.

 

Bivirkninger

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Enkeltdoser på 200 mg gir økt insidens av bivirkninger. Ved overdose gis standard støttende behandling. Dialyse antas ikke å øke clearance ettersom sildenafil i høy grad er proteinbundet og ikke utskilles i urin.

Egenskaper

Klassifisering: Potent og selektiv hemmer av cGMP-spesifikk fosfodiesterase type 5 (PDE5) som finnes i corpus cavernosum og i pulmonale kar. Sildenafil øker derfor nivået av cGMP i glatt muskulatur i pulmonalkar, som igjen fører til relaksasjon. Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon kan dette føre til vasodilatasjon av pulmonalkar og i mindre grad vasodilatasjon i systemisk sirkulasjon. Gir milde og forbigående blodtrykksfall, i de fleste tilfeller uten klinisk effekt. Ingen effekt på synsskarphet eller kontrastsensitivitet. Gir signifikant reduksjon i gjennomsnittlig lungearterietrykk (mPAP) og økning i gangdistanse.
Absorpsjon: Raskt. Ved faste oppnås Cmax etter 30-120 minutter. Absolutt biotilgjengelighet ca. 41%.
Proteinbinding: Sildenafil og dets hovedmetabolitt bindes begge ca. 96% til plasmaproteiner uavhengig av total legemiddelkonsentrasjon.
Fordeling: Vdss er 105 liter.
Halveringstid: 3-5 timer.
Metabolisme: Hovedsakelig via CYP3A4 og noe via CYP2C9. Den viktigste sirkulerende metabolitten har tilsvarende selektivitet overfor fosfodiesterase som sildenafil, og in vitro-aktivitet overfor PDE5 på ca. 50% av modersubstansen.
Utskillelse: Ca. 80% i feces, ca. 13% i urin. Clearance av sildenafil og hovedmetabolitten er redusert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, lett til moderat nedsatt leverfunksjon og hos eldre (>65 år).

Oppbevaring og holdbarhet

Mikstur: Etter rekonstituering: Holdbar 30 dager og oppbevares ved høyst 30°C eller i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Revatio, PULVER TIL MIKSTUR, suspensjon:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
10 mg/ml 112 ml (flaske m/30 ml målebeger og 3 ml doseringssprøyte)
504169
H-resept
-
2951,20 C

Revatio, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
20 mg 90 stk. (blister)
023968
H-resept
Byttegruppe
4871,90 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 22.12.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

12.11.2020